條文本
PDF
摘要
客觀的近幾十年來，醫療放射治療的使用顯著增加。其結果是否包括心血管疾病風險的增加仍有待確定。本研究旨在研究日本原子彈爆炸幸存者中輻射暴露與中風發病率之間的關係。
設計一項前瞻性隨訪研究。
設置和參與者從1980年開始，對9515名受試者(34.8%為男性)進行了24年的隨訪，評估了原子彈轟炸的輻射暴露。隨訪開始時受試者無流行中風。
結果測量回顧卒中事件和潛在的死亡原因以確認首次卒中。根據典型/非典型卒中症狀的定義，根據既定標準對亞型(缺血和出血性事件)進行分類。
結果總體平均輻射劑量(±SD)以Gy為單位為0.38±0.58(範圍:0-3.5)。在研究期間，確定了235例出血和607例缺血事件。對於男性，在調整了年齡和伴隨的危險因素後，當劑量從<0.05增加到≥2 Gy時，出血性中風的風險從每10 000人年11.6上升到29.1 (p=0.009)。在劑量<1 Gy範圍內(p=0.004)，沒有劑量閾值，發病率也有所上升。在婦女中，出血性中風的風險隨著輻射暴露的增加而增加，但直到劑量達到1.3戈瑞的閾值(95%可信區間0.5至2.3)才會增加。在女性中，劑量<1.3 Gy時，中風風險的差異不大(13.5 / 10000人年)，而劑量介於1.3至<2.2 Gy時，中風風險增加到20.3 / 10000人年，劑量較高時，中風風險增加到48.6 / 10000人年(p=0.002)。在兩性中，劑量與缺血性中風無關。
結論雖然出血性中風的風險隨著男女輻照量的增加而增加，但在劑量超過1.3戈瑞的閾值之前，對婦女的影響不太明顯。
這是一篇根據創作共用署名非商業性許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上使用、發布和複製，前提是原創作品被正確引用，使用是非商業性的，並且在其他方麵符合許可。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/而且http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/legalcode．
來自Altmetric.com的統計
文章總結
文章重點
近幾十年來，醫療放射治療的使用有所增加。
其結果是否包括心血管疾病風險的增加尚不清楚。
我們的目的是研究日本原子彈爆炸幸存者中輻射暴露與中風發病率之間的關係。
關鍵信息
盡管在劑量超過1.3戈瑞閾值之前，對婦女的影響不太明顯，但出血性中風的風險隨著輻照量的增加而增加。
輻射暴露與缺血性中風無關。
本研究的優勢和局限性
本報告根據結構化的研究方案，使用來自臨床檢查和死亡率記錄的數據提供有關中風發生率的信息。
輻射照射的測量遵循精確的量化係統。
雖然對中風結果進行了最好的分類，但診斷的不確定性仍然存在。
簡介
近幾十年來，世界範圍內在醫學上使用放射術的情況顯著增加。1 - 3盡管人們認為放療對健康的好處大於副作用的風險，但增加放療的使用，特別是在年齡<65歲的人群中，2引起人們對促進各種不良健康結果的關注，最顯著的是癌症。盡管尚不明確，但來自患者樣本和職業研究的數據表明，循環係統疾病和無症狀動脈粥樣硬化的發病率也可能出現相應的上升。4 -根據日本原子彈幸存者壽命研究(LSS)的郵件調查和生命統計記錄，證據表明，輻射>0.5格雷(Gy)增加了全中風死亡的風險(1950-2003年)。12然而，包括性別影響和中風亞型的關聯尚未明確。我們的目的是在輻射效應研究基金會(RERF) 20多年(1980-2003年)的成人健康研究(AHS)中檢驗核輻射與原子彈爆炸幸存者中風發病率之間的關係。卒中結局包括出血和缺血事件的發病率和死亡率，在調整了幾個伴隨的危險因素後。
方法
研究人群
1950年，原子彈傷亡委員會(現在的RERF)為日本廣島和長崎原子彈爆炸的120321名幸存者建立了LSS。13隨訪僅限於定期郵件調查和生命統計數據中的死亡率結果。1958年，我們進行了一係列全麵的身體檢查，建立了由19 961名學生組成的AHS隊列。在AHS中，檢查每兩年進行一次，並得到了RERF倫理委員會的知情同意和批準。AHS兩年一次的健康檢查提供臨床信息，補充死亡和腫瘤登記數據。AHS包括受到廣泛劑量照射的個人，以加強對輻射對各種疾病結局影響的檢測。整個考試周期的參與率由70%至90%不等。本報告從1980年舉行的考試開始進行後續調查。從那時起，在24年的時間裏(直到2003年底)跟蹤研究對象的突發中風。在符合條件的11231名參與者中，208例流行中風(35例為出血性，117例為缺血性，56例來源不明)，1508例無劑量信息被排除在外。最終樣本包括9515名AHS參與者。
輻射劑量學
每個人受輻射劑量的估計是根據更新的劑量測定係統(DS02)進行的，該係統考慮到轟炸時計算劑量、物理位置和器官屏蔽的誤差所產生的偏差。14在所有分析中，加權結腸劑量以格雷(Gy)為單位，其中個人劑量對應於γ射線總照射量+ 10×較小的中子劑量。14結腸劑量的選擇是先驗的，因為廣泛(全身)心血管過程往往與中風有關。這包括高血壓、吸煙、總膽固醇、糖尿病和體重等全係統的主要前體。結腸劑量也用於早期研究循環疾病的RERF。12
行程確定
根據RERF數據庫中的國際疾病分類(ICD)對可能的中風事件和潛在死亡原因進行編碼。卒中相關疾病的ICD編碼為330-332、334、352和435 (ICD-7);333, 430-434, 436和438 (ICD-8);430、431和433-438 (ICD-9)和G45、I60、I61、I63-66和I69(不包括I698) (ICD-10)。幾乎所有的死亡都是根據日本全國範圍內的全麵死亡登記情況推定的。在隨訪結束時(2003年)仍活著的受試者中，漏診的非致命中風病例數量未知，盡管重複AHS檢查的參與率很高，但被認為是很少的。沒有跡象表明輻射照射引起中風的索引有偏倚。回顧了所有數據(健康檢查、死亡證明和屍檢報告，如果有的話)，以確認第一次中風。卒中被定義為急性發作的局灶性血管神經功能缺損，持續至少24小時。卒中亞型(缺血和出血性事件)的分類基於既定標準，包括臨床特征、神經影像學和非侵入性血管研究，以及根據世衛組織心血管疾病監測趨勢和決定因素項目中典型/非典型卒中症狀的定義的其他實驗室標準。15如果在無出血的情況下存在局灶性神經缺損，則根據神經影像學診斷為缺血性卒中，而神經影像學顯示與臨床缺損相關的缺血性梗死或屍檢記錄的缺血性梗死。並非所有的中風診斷都是基於神經影像學研究。在所有中風中，49.0%僅憑死亡證明(50.2%為出血性中風，49.3%為缺血性中風)。
基線檢查及問卷調查
基線伴隨數據包括隨訪開始時的年齡、收縮壓(SBP)、總膽固醇(T-CHO)、體重指數(BMI)、糖尿病、吸煙和飲酒攝入量。這些風險因素的先驗選擇是基於對傳統中風風險因素的認知需要，包括調整16日至18日這些都是在之前的研究報告中提出的12並考慮由於已有記錄的輻射暴露和收縮壓之間的關係而可能產生的混淆19和T-CHO。20.除吸煙和酒精攝入外，伴隨的數據是在1980年的臨床檢查中收集的。如果考試周期與1980年不一致，則使用最近一次考試的信息(5年)。非空腹T-CHO的測定在別處有描述。20.測量左臂坐位收縮壓。BMI的定義是體重(kg)除以身高的平方(m)。糖尿病的診斷是基於醫生的診斷或糖尿病藥物的使用。
吸煙和酒精攝入量的數據來自於1978年至1980年進行的郵件調查。在缺乏此類數據的情況下，信息來自1965年的直接采訪。吸煙狀況定義為從不吸煙、過去吸煙和現在吸煙。酒精攝入量根據日本典型的乙醇消費階層定義為不飲酒者、輕度飲酒者(<34克/天)和重度飲酒者(≥34克/天)。21對於1965年的訪談數據和1978-1980年的郵件調查樣本，87%的研究參與者的吸煙狀況沒有變化。相比之下，酒精攝入的模式更加多變。重複酒精測量之間的相關性為0.24，但具有高度顯著性(p<0.001)。
統計方法
基於協方差方法的標準分析，在隨訪的人年中，估計在共同輻射劑量範圍內的出血性和缺血性卒中的粗略發生率和年齡調整發生率。22在其他地方進一步描述了計算人年所用的程序，以及它與考克斯比例風險回歸模型的密切關係。23類似的方法也可用於提供各輻射層混雜危險因素的年齡調整百分比和平均水平。19
測試輻射對每一中風亞型風險的獨立影響的主要方法是基於Cox比例危害回歸模型，其中輻射劑量被建模為一個連續的預測變量。雖然中風的數量通常很少(特別是出血性事件)，但我們沒有發現明顯偏離比例性假設的證據。在危險度模型的非參數部分，將達到的年齡作為時間尺度，對年齡進行調整，從而進一步放寬了這一假設，而在參數部分，將輻射劑量和伴隨的危險因素建模為協變量。24伴隨的危險因素包括收縮壓和其他危險因素。還考慮了輻射劑量與中風風險之間的非線性關係，包括閾值分析。對於後者，劑量模型為(D−δ) × Iδ(D)，其中D為輻射劑量，δ為閾值，Iδ(D)當D≥δ時= 1，否則為0。最小- 2 ×對數似然的劑量為δ提供了一個點估計值。δ的95% CI由上閾值和下閾值組成，其中−2 ×對數似然與最小值相差3.84 (χ21自由度分布)。如果下限閾值為>0 Gy，則假設存在一個劑量閾值，置信度為95%。雖然顯著性的初步檢驗是基於將輻射劑量建模為一個連續的危險因素，但也通過使用指標變量來描述關聯模式，以便估計≥0.05 Gy的輻射劑量層與被認為是小劑量(<0.05 Gy)之間的中風相對危險(和95% ci)。所有報告的p值均基於雙麵顯著性檢驗。統計建模和檢驗基於SAS軟件的使用(V.9.2;SAS研究所Inc .)。
結果
輻射暴露及研究特點
表1提供可供隨訪的男性和女性樣本的輻射照射分布、平均基線年齡和年齡調整平均值以及百分比特征。男性平均輻射劑量(±SD)為0.41±0.62，女性為0.36±0.55 (p<0.001)。對男性而言，15.3%的人暴露於輻射劑量≥1 Gy, 46.5%的人暴露於輻射劑量<0.05 Gy。女性的相應比例分別為11.6%和44.6%。
在調整了輻射照射範圍內基線年齡的差異後，隨著男性輻射照射的增加，BMI(雖然略有下降)下降(p=0.016)，但女性沒有。對於女性，較高的輻射劑量更可能與收縮壓升高相關(p=0.013)。在男性中沒有類似的模式。雖然不顯著，但暴露劑量最大的女性T-CHO水平最高。剩下的數據與輻射沒有關聯。
輻射照射引起的年齡調整卒中發生率
在隨訪過程中，有235例出血性中風和607例缺血性中風(分別為14.0例和36.1例/ 10,000人年)。出血性患者中風發生時的平均年齡為73.2歲(範圍:43-98歲)，缺血性患者中風發生時的平均年齡為77.0歲(範圍:48-100歲)。在中風發生前，出血熱事件的平均隨訪時間為11.1年(3個月- 23年)，缺血事件的平均隨訪時間為11.5年(4天- 23年)。另有84例卒中亞型未知。
表2提供了根據轟炸時的輻射暴露確定的中風發生率的進一步細節。對男性而言，在調整年齡後，隨著輻射照射從<0.05增加到≥2 Gy，出血性中風的發生率從12.2 / 10 000人年上升到25.2 / 10 000人年(p=0.006)。隨著劑量<1 Gy的增加，出血性中風的風險持續上升(p=0.006)。對於婦女來說，劑量<2 Gy時，出血事件風險差異不大，但當劑量升高時，出血事件風險差異超過三倍(p=0.002)。輻射與兩性缺血事件風險之間沒有顯著關係(表2)．與總卒中的關係主要通過與出血事件的聯係來確定。輻射和不明原因的中風發病率之間沒有關係。
出血性中風與輻射暴露之間的風險因素調整關係
在調整了年齡、收縮壓、BMI、糖尿病、T-CHO、吸煙、飲酒和城市(城市)等因素後，進一步研究了輻射和出血事件之間的關係。表3)．對男性而言，這種關聯有所減弱，但仍然顯著(p=0.009)。對於那些暴露於最高劑量輻射(≥2 Gy)的人來說，與<0.05 Gy的劑量相比，中風風險高出2.5倍(29.1 vs 11.6 / 10000人年)。出血性中風的風險也隨著劑量<1 Gy的增加而增加(p=0.004)，這表明男性的劑量-反應關係並不完全歸因於在最高輻射範圍內觀察到的過多出血性事件。
對婦女來說，雖然整個輻射範圍內的劑量-反應關係和出血事件的風險是不存在的，證據在表2說明可能存在閾值效應。進一步的分析確定了1.3 Gy(95%可信區間0.5 ~ 2.3 Gy)的顯著劑量閾值，此時輻射與出血性中風風險之間的相關性發生了變化。在閾值以下，風險與輻射無關，而在閾值以上，風險隨著劑量的增加而增加。這一點可以更好地看出表3劑量層<0.05、0.05 ~ <1.3、1.3 ~ <2.2和≥2.2 Gy。劑量<1.3 Gy時，出血風險差異不大(每10 000人年14.2和13.0)，而劑量介於1.3至<2.2 Gy時，出血風險增加到每10 000人年20.3，劑量較高時，出血風險增加到每10 000人年48.6。對於男性，沒有劑量閾值。在兩性中，調查結果似乎不受早期發生的事件(<55歲)的影響。
討論
研究結果表明，原子彈爆炸幸存者暴露在超過1.3戈瑞閾值的不斷增加的輻射劑量與婦女未來出血性中風風險的增加有關。雖然1.3戈瑞隻是一個點估計值，但較低的95%置信極限(0.5 - 2.3戈瑞)進一步表明，真正的閾值為0.5戈瑞或更高有95%以上的可信度。對於男性來說，出血性中風的發生率隨著暴露水平的增加而持續上升，但沒有證據表明有一個閾值。即使在<1戈瑞的劑量範圍內，在男子中觀察到的劑量反應仍然存在。從廣島和長崎原子彈爆炸到1980年開始對中風進行隨訪的35年期間可能特別有意義，因為更年輕的人越來越多地使用放射治療，晚年發生中風的機會也越來越多。2
在1980年基線之前的一段時間裏，這種聯係的模式持續存在，在這段時間裏，美國高等教育協會繼續進行注冊。對於當前報告中使用的1980年基線，97%的AHS參與者已經登記。1980年基線還提供了自廣島和長崎爆炸以來的固定滯後時間的統一起點。更完整的數據來自臨床檢查和最近進行的郵件調查。盡管許多中風的診斷僅僅基於死亡證明(約50%)，但由於20世紀70年代末神經成像技術的出現而導致的中風診斷的變化所造成的混淆也被認為是最小的。對於任何大規模研究中普遍存在的診斷不確定性，在研究調查人員有機會進行判斷的情況下，對致命和非致命中風進行了最好的嚐試。然而，在缺乏神經影像學的情況下，診斷局限性是難以避免的。盡管來自日本樣本的證據表明中風分類的錯誤可能很小，2526當神經顯像可用時，原發性腦出血和缺血事件之間的細微區別仍然可以存在。
還有證據表明，低劑量和中劑量(<5戈瑞)的日本原子彈幸存者在低劑量和中劑量下患循環係統疾病的風險過高121950年開始跟進。盡管在LSS中沒有進行臨床檢查，但由於所有中風加起來每單位Gy的死亡風險高9% (p=0.02)。腦出血患者5%的RR (95%CI−6 ~ 17)與腦梗死患者4%的RR(−10 ~ 20)沒有明顯區別。12其他地方也有類似的證據，510雖然關於輻射和中風之間關係的不確定性的報道很常見，1127最可能的原因是，在研究中量化輻射暴露極其困難，往往依賴有限的記錄保存和曆史回憶。
鑒於輻射和中風風險之間的聯係是合理的，對這種聯係的解釋還遠未明確。在高劑量(>10 Gy)下，放射治療患者提供了循環係統直接損傷的確鑿證據，主要是細胞過度殺傷的後果和細胞損傷的相關反應。相反，流行病學研究表明，與低劑量和中劑量電離輻射(<5 Gy)有關的機製是不同的。16日至18日更直接的機製紊亂可能解釋與出血性中風的關聯，包括小動脈和小動脈的纖維蛋白樣壞死，這是小鼠大腦高血壓引起的腦出血的常見潛在原因28或者人類的動靜脈畸形。29血管中的纖維樣壞死之前也有促炎細胞因子，在放療劑量<0.05 Gy的晚期腦放射性壞死中觀察到。30.高血壓,19高血壓31和炎症(C反應蛋白和白細胞介素-6)3233可能進一步促進纖維蛋白壞死與出血性中風的聯係。高血壓對出血性腦卒中發生率的影響大於腦梗死。34在對已報道的結果缺乏明確解釋的情況下，進一步研究亞臨床動脈硬化或AHS中的生物學證據可能會對輻射在促進中風及其亞型中的作用提供更多的見解。
在本報告中，有幾個明顯的限製需要加以解決。研究結果是否適用於其他種族還不得而知。遺傳易感性可能是不同的。出血性事件的數量也有限，而且還不夠仔細評估輻射對各危險因素層間卒中風險的影響。盡管存在局限性，但美國農業學會的研究結果值得考慮和進一步研究。具有吸引力的特點包括檢查周期之間的高參與率和免費獲得標準化醫療保健和評估。輻射照射的測量也遵循嚴格的量化係統。14在大型隊列研究中，AHS的劑量測定異常精確。總之，無論男女，出血性中風的風險隨著輻射暴露的增加而增加。在男性中，似乎在所有輻射照射範圍內都發生，而在女性中，當劑量超過約1.3戈瑞的閾值時，風險就變得明顯。鑒於在當前研究中觀察到的輻射暴露和出血性中風之間的潛伏期，這是在年輕個體中擴大使用放療的結果2可能會增加在以後生活中產生不良後果的機會。
參考文獻
補充材料
-
補充數據
這個網絡僅文件已由BMJ出版集團從作者提供的電子文件生產(s)，並沒有編輯的內容。
本數據補編中的文件:
- 數據補充-文稿文件格式為pdf
腳注
引用:高橋I，雅培RD，大下T，等．1980-2003年廣島和長崎原子彈爆炸幸存者中輻射暴露與致死性和非致死性中風關係的前瞻性隨訪研究beplay体育官方手机版2012;2: e000654。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000654
貢獻者IT參與了研究設計，解釋了數據，並主導了論文的撰寫。RDA進行了統計分析，解釋了數據，並為起草論文的方法和結果部分做出了重大貢獻。TO和TT在數據采集方麵發揮了主導作用。他們也為研究設計和論文的撰寫做出了貢獻。KO、MA和SF在數據解釋、論文撰寫和審核方麵發揮了重要作用，並對研究設計進行了必要的監督和監督。KK和MM協助撰寫和監督論文的最終稿。他們對驗證研究結果的最終產品的監督是必不可少的。所有作者的榮譽是基於(1)對概念和設計(IT, RDA, to, TT, KO, MA, SF)，數據的獲取(to, TT)或數據的分析和解釋(IT, RDA, to, TT, KO, MA, SF, KK, MM)的實質性貢獻;(2)起草文章或對文章重要的知識內容進行批判性修改(所有作者);(3)最終批準將要發表的版本(所有作者)。每個作者都充分參與了工作，並對他們所擅長的內容的適當部分承擔公共責任。 All authors critically revised the manuscript for important intellectual content.
資金位於日本廣島和長崎的輻射效應研究基金會(RERF)是一個由日本厚生勞動省和美國能源部(DOE)資助的私營非營利性基金會，美國能源部部分通過能源部授予美國國家科學院的DE-HS0000031獎提供資金。該出版物得到了RERF研究協議RP # 2-75的支持。作者的觀點不一定反映兩國政府的觀點。
相互競爭的利益一個也沒有。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有其他數據。