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摘要
客觀的以前的研究發現糖尿病(DM)患者患結核病(TB)的風險增加，這些研究是在人群中進行的，沒有對重要的潛在混雜因素進行調整。我們試圖在有混雜因素數據的全國人群中確定存在糖尿病時結核的RR，以便為糖尿病患者篩查潛伏結核感染(LTBI)的決策過程提供信息。
設計全人口曆史隊列研究。
設置平均結核病發病率為5.8/10萬的所有澳大利亞州和領地。
參與者利用國家糖尿病服務計劃數據庫和2001-2006年結核病通報數據庫，通過記錄鏈接確定了糖尿病患者中的結核病病例。
主要和次要結局測量主要結果為結核病通報病例。次要結果為經培養證實的結核病例通報。根據年齡、性別、出生國的結核病發病率和土著地位進行了估計。
結果2001年至2006年期間，居住在澳大利亞的19 855 283人中有6276例活動性結核病。糖尿病隊列802 087名患者中有271例(188例培養陽性)結核病，使用胰島素的2737023名患者中有130例結核病。在所有糖尿病患者中，結核的粗RR為1.78 (95% CI為1.17 - 2.73)，在使用胰島素的糖尿病患者中，粗RR為2.16 (95% CI為1.19 - 3.93)。調整後的rr分別為1.48 (95% CI 1.04 ~ 2.10)和2.27 (95% CI 1.41 ~ 3.66)。
結論僅DM的存在並不能證明篩查LTBI是正確的。然而，當與結核病的其他危險因素結合時，DM的存在可能足以證明篩查和治療LTBI是合理的。
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來自Altmetric.com的統計
文章總結
文章重點
以一般人群為基礎的國家曆史隊列研究，以評估糖尿病(DM)患者中結核病(TB)的風險。
調整重要的潛在混淆風險因素，包括年齡、性別、土著地位和出生國的結核病發病率。
關鍵信息
總的來說，糖尿病患者患結核病的風險增加了1.5倍。
使用胰島素治療糖尿病的人群患結核病的風險更高。
在結核病發病率較低的情況下，糖尿病隻占結核病病例的一小部分。
本研究的優勢與局限性
本研究的優勢在於隊列設計、大的人口規模、研究隊列的一般人口基數以及對重要的潛在混雜因素(尤其是出生國的結核病發病率)的調整。
該研究的局限性在於沒有實驗室結果來表明糖尿病患者的血糖水平是控製良好還是控製不良，並且在該數據來源中無法可靠地區分1型和2型糖尿病。
簡介
結核病仍然是一個主要的全球衛生問題。據估計，世界上有三分之一的人口感染了結核病，每年有940萬新發結核病病例。1細胞介導免疫的重大損害，例如發生在艾滋病毒感染中，導致發展為結核病的風險急劇增加。2免疫功能受損程度較輕，如風濕病患者接受中至高劑量類固醇治療，也被發現與結核病風險增加有關。3.糖尿病(DM)是一種常見的與免疫功能受損相關的慢性疾病。隊列和病例對照研究表明糖尿病和結核病之間存在關聯。4 - 9日隨著糖尿病在結核病流行國家的發病率上升，人們重新關注糖尿病是否會增加活動性結核病的風險，從而顯著增加世界範圍內的疾病負擔。
2008年開展的隊列研究薈萃分析顯示，糖尿病與結核病風險增加相關(RR 3.11, 95% CI 2.27 - 4.26)。10然而，這一發現僅基於三項隊列研究，其中兩項是在腎移植受者中進行的，他們有另一個強大的免疫抑製原因。1112它確實包括一項在韓國公務員中進行的普通人群隊列研究，該研究確定了糖尿病患者患結核病的風險增加。5病例對照研究的結果不一致，ORs範圍為1.16 - 7.83。10大多數病例對照研究沒有對潛在的主要混雜因素進行充分的測量或控製。10因此，這些病例對照研究的結果可能不能有效地反映結核病與糖尿病相關的真實風險。另一項同樣來自東亞但未納入薈萃分析的隊列研究發現，糖尿病與活動性、培養證實性和肺結核的風險適度增加相關，調整後的HRs分別為1.8、1.9和1.9。42010年發表的一項英語研究發現，因糖尿病入院的患者患結核病的風險增加了兩到三倍。9
隨著肥胖和糖尿病在全球範圍內的日益流行，以及低收入國家結核病的持續高流行，1314我們開展了一項全國性的普通人群曆史隊列研究，以評估糖尿病人群中結核病的風險，並對重要的潛在混雜風險因素進行調整。
方法
設置和隊列
我們在澳大利亞所有1990萬居民中進行了一項全國一般人口曆史隊列研究，其中802087人(4.0%)在國家糖尿病服務計劃(NDSS)中登記。澳大利亞的結核病發病率較低(每10萬人中有5.8例)，86%的結核病病例發生在海外出生的人身上。15所有結核病治療均免費提供。
數據源和數據鏈接的描述
全國糖尿病服務計劃
糖尿病患者使用NDSS數據庫進行識別。NDSS是由澳大利亞糖尿病協會為澳大利亞政府運營的一項補貼計劃。在NDSS注冊的人可以以優惠價格獲得一係列產品，包括血液和尿液檢測條、注射器、針頭和胰島素泵消耗品。為了在國家糖尿病監測係統注冊，個人必須從醫生或有資格的糖尿病教育工作者那裏獲得糖尿病診斷證明，並在相關的情況下獲得胰島素治療的必要性證明。16全民健康保險製度的存在，使所有人都能免費或低價獲得初級保健和其他保健服務，從而提高了獲得診斷服務的機會。所有類型的糖尿病患者(1型、2型、妊娠期糖尿病)都有資格在NDSS注冊。糖尿病類型由患者在登記時自行報告，並由保健專業人員確認。我們將2001年1月至2006年12月期間在NDSS登記的所有受試者納入分析，除妊娠期糖尿病患者外。提取的數據包括姓名、性別、通常居住地的州或地區、出生日期、出生國家、土著身份和胰島素使用情況，並發送給執行數據鏈接的數據庫管理員(見下文)。
州和地區結核病通知數據庫
在澳大利亞，結核病通報是強製性的，因為這一通報會啟動公共衛生調查和行動。所有結核病病例都是在州和地區一級收集的。我們使用州和地區結核病通報數據庫來識別結核病患者。在2001年1月至2006年12月期間，所有被州或地區結核病通報數據庫之一報告為活動性結核病的受試者都包括在我們的分析中。提取姓名、通報日期、出生日期、性別、出生國家、土著地位和結核培養結果等數據用於分析。
數據鏈接
2001年1月至2006年12月期間，使用NDSS數據庫和州和地區結核病通報數據庫，通過記錄鏈接確定了有活動性結核病發作的DM患者。這一聯係是在澳大利亞衛生和福利研究所進行的。從這兩個數據集中，創建了包含惟一記錄標識符、數據鏈接項(姓氏、給定姓名和出生日期)和數據鏈接檢查項(性別、出生國家、居住州/地區)的匹配文件。從每個原始數據集中，創建了包含惟一記錄標識符和分析所需的所有數據字段的分析文件。然後將每個分析文件鏈接到匹配文件，並從這些分析文件中刪除記錄標識符。數據鏈接還允許排除同一患者的重複數據。美國衛生研究院的數據聯動協議已經在網上發布。17
總人口的普查數據
澳大利亞統計局根據2006年人口普查數據估算了年齡組、出生國、性別和土著地位在一般人口中的分布情況。
樣本量和研究力
澳大利亞結核病的年發病率為10萬分之5.8。因此，在6年內，預期累積發病率為35/10萬。研究人口是澳大利亞的全部人口，也就是2000萬人。我們估計有100萬人患有糖尿病。該研究有80%的能力檢測到RR為1.16或更高。
統計分析
隻有在診斷出糖尿病後才通知的結核病病例被納入研究。隨訪期由2001年1月1日或診斷為糖尿病當日(以較遲者為準)開始，直至2006年12月31日或診斷為結核病當日(以較早者為準)為止。在無症狀95% ci的隨訪中，結核病發病率為每10萬人-年。18
使用對數二項模型估計糖尿病患者結核的RR，並對過度離散進行校正，以防止由於數據的異質性而低估SEs。該模型根據出生國、性別、年齡和土著地位的結核病發病率進行了調整。DM組和TB組可獲得這些潛在混雜因素的個體水平數據。對於一般人群，這些協變量的總體人口數據以列聯表的形式從澳大利亞統計局獲得，列聯表中包含由上述協變量的所有可能層次組合交叉分類的總體數字。根據世衛組織公布的數據，年齡分為5歲年齡組，出生國家彙總為結核病發病率相似的國家組(<10、10 - 24、25-49、50-99、100-299和≥300/10萬)。19
人群歸因比例采用公式:(Pe × (RR−1))/(Pe × (RR−1)+ 1)進行估計，其中RR為上述估計的RR, Pe為暴露於該危險因素的人群所占比例，即人群中糖尿病的患病率。20.
我們根據胰島素治療狀況和結核培養狀況進行有計劃的亞組分析。此外，還測試了糖尿病狀況與出生國的年齡、性別、土著地位和結核病發病率之間的相互作用。
所有統計分析均使用SAS statistical Software (V.9.2) (SAS Institute)進行。
倫理批準
該研究方案得到了悉尼西南地區衛生服務人類研究倫理委員會西部地區、新南威爾士人口和衛生服務研究倫理委員會、衛生研究院倫理委員會、昆士蘭衛生研究倫理和管理股、人類服務維多利亞研究管理部、澳大利亞首都地區衛生人類研究倫理委員會、衛生部西澳大利亞人類研究倫理委員會、塔斯馬尼亞衛生和醫學人體研究倫理委員會、南澳大利亞衛生部人體研究倫理委員會和北領地人體研究倫理委員會。由於使用了現有的數據來源，上述所有倫理委員會都放棄了本數據聯動研究需要患者書麵或口頭同意的要求。
結果
研究人群包括19 855 283名澳大利亞居民，其中802 087人(4%)在NDSS登記，其中2737023人(1.4%)患有糖尿病，使用胰島素。糖尿病人群、一般人群、結核病人群和糖尿病合並結核病人群的特征見表1．澳大利亞出生的人在糖尿病人群中的比例略高於一般人群(74% vs 71%)，更多的人來自結核病發病率低於25/10萬的地區(92% vs 84%)。平均隨訪時間4.6年。
在研究期間，澳洲共接獲6276宗結核病呈報個案(每年5.7/10萬宗，95%可信區間5.5至5.8)(表2)．802087名DM隊列成員中有271例結核病(7.4/10萬/年，95% CI 6.5 - 8.3)。其中，188例(69%)培養陽性，這與所有結核病通報中70%的培養陽性病例相似。在使用胰島素的273023人中有130例結核病報告(9.1/10萬/年，95% CI 7.6 - 10.9)。
在所有糖尿病患者中，結核的粗RR為1.78 (95% CI為1.17 - 2.73)，在使用胰島素的糖尿病患者中，粗RR為2.16 (95% CI為1.19 - 3.93)。在調整了年齡、出生國的結核病發病率、當地身份和性別的多因素分析中，所有糖尿病患者的結核病RR為1.48 (95% CI 1.04 - 2.10)，使用胰島素(95% CI 1.41 - 3.66)的患者的結核病RR為2.27 (95% CI 1.41 - 3.66)。表3)．當分析僅限於培養證實的結核病例時，RR的估計值略高(表3)．
RRs未因年齡組別、本土地位、性別或出生國發病率而顯著改變(所有交互作用p值>0.25)。
糖尿病患病率為3.6%，糖尿病對結核病的人群歸因比例為1.7%。21
討論
在這項以1990萬澳大利亞居民為基礎的大型人群隊列研究中，我們發現，總的說來，糖尿病患者患結核病的風險增加了1.5倍。那些正在使用胰島素治療糖尿病的人風險更大。我們還發現糖尿病對結核病的人群歸因比例非常小。
我們的研究結果擴展了以往研究的結果，即糖尿病患者罹患結核病的風險增加。在香港進行的一項隊列研究中，年齡在65歲以上的人群發現，糖尿病患者中活動性結核病的調整後HR (aHR)為1.77 (95% CI 1.41至2.24)，而經培養確認的結核病的aHR為1.91 (95% CI 1.45至2.52)。4然而，這項研究發現，確診的糖尿病患者和入學時糖化血紅蛋白<7%的患者患結核病的風險並不增加(aHR 0.68, 95% CI 0.33 - 1.36)。一項在韓國79萬名公務員中進行的隊列研究發現，糖尿病患者中肺結核的RR為3.47 (95% CI 2.98 - 4.03)，培養確診病例的RR為5.15 (95% CI 3.82 - 6.94)。5在韓國的研究中，糖尿病的診斷完全基於血糖水平。因此，它不包括在篩查時血糖正常的糖尿病受試者。在對13項關於結核病患者患糖尿病風險的觀察性研究的係統綜述中，Jeon和Murray10發現以實驗室檢測作為DM診斷基礎的研究比以自我報告或醫療記錄作為診斷基礎的研究的結核病RR更高(分別為3.89、2.26和1.61)。如果血糖水平被用於DM的定義，血糖水平控製良好的糖尿病患者不太可能被納入。這些發現意味著高血糖，而不是糖尿病診斷本身，增加了發展為活動性結核病的風險。這得到了Leung的觀察的支持等4血紅蛋白HbA1c≥7%證明近期血糖控製不良的患者患結核病的風險顯著增加(調整後HR (aHR) 2.56, 95% CI 1.95 - 3.35)，而血紅蛋白HbA1c <7%的患者患結核病的風險則沒有增加(aHR 0.81, 95% CI 0.44 - 1.48)。在我們的研究中，糖尿病的診斷是基於由健康專業人員確認的自我報告，而實驗室結果是不可用的。由於胰島素的使用通常是持續時間較長和/或控製不良(2型)糖尿病的標誌，我們發現胰島素使用者比整個糖尿病隊列有更高的結核病風險，這支持了高血糖增加發生活動性結核病風險的假設。然而，由於我們沒有任何關於糖尿病持續時間或糖化血紅蛋白水平的數據，而I型糖尿病患者也被納入胰島素治療組，所以目前還不清楚胰島素使用是結核病的獨立危險因素還是更長時間或更嚴重的糖尿病的替代因素。
在我們的研究中，年齡並沒有改變糖尿病對結核病風險的影響。兩項已發表的研究表明，與老年人相比，40歲以下人群中糖尿病與結核病的相關性更強。58在這些研究中，糖尿病的定義是基於實驗室結果。另一項根據醫療記錄診斷糖尿病的研究沒有顯示出同樣的年齡趨勢。22
有趣的是，有一些證據表明，糖尿病和結核病的相關性隨著研究人群中背景結核病發病率的增加而增加。710這一趨勢是在13項觀察性研究中關於糖尿病患者結核病風險的係統綜述中發現的10在德克薩斯州的一項研究中發現，這種關聯在德克薩斯州邊境地區的人口中更強，與非邊境縣相比，那裏的結核病發病率更高。7出現這種現象的原因尚不完全清楚，但它很可能與結核病高發環境中糖尿病患者的血糖控製水平有關。
我們研究的優勢在於隊列設計、大的人口規模和研究隊列的一般人口基數。我們相信，糖尿病隊列代表了一個幾乎完整的隊列患者診斷糖尿病在澳大利亞。澳大利亞糖尿病、肥胖和生活方式研究(1999-2000)包括以前通過血糖估計確定的未診斷病例，估計有95萬25歲及以上的人患有糖尿病。232004-2005年全國健康調查發現，70萬澳大利亞人(3.6%)認為自己患有糖尿病。21在同一時期，733 000(3.6%)確診患有糖尿病的澳大利亞人在NDSS登記。21根據這些數據和其他數據，澳大利亞糖尿病協會估計，NDSS覆蓋了80%-90%確診的糖尿病患者。21衛生福利研究院根據患糖尿病人口的覆蓋率、數據來源的貨幣和更新數據來源的頻率，將國家患糖尿病監測係統確定為監測澳大利亞確診患糖尿病流行情況的最佳可用資源之一。21然而，我們承認這項研究的發現可能不適用於未確診的糖尿病患者，他們可能比真正沒有糖尿病的人患結核病的風險更高。
結核病病例的確定很可能是完全的。在澳大利亞，結核病是一種必須通報的疾病，醫院、醫生、結核病診所和病理實驗室的通報會導致公共衛生行動。據認為，澳大利亞未確診結核病的比率非常低，因為與結核病有關的所有調查和治療都免費向每個人提供，不受保險和移民身份的影響，從而降低了獲得治療的門檻。
這項研究的另一個優勢是對重要的潛在混雜因素進行了調整，特別是對出生國的結核病發病率進行了調整。出生國的結核病發病率是發展為結核病風險的最強有力的預測因素之一，但此前發表的任何研究都沒有針對這一重要的混雜因素調整RR。10這種調整對於結核病發病率較低的環境尤其重要，在這些環境中，大多數結核病病例通常發生在外國出生的人身上。24對出生國結核病發病率的調整也使研究結果可推廣到結核病發病率不同的人群。
我們的研究有一定的局限性。如上所述，實驗室結果無法表明糖尿病患者的血糖水平控製良好還是糟糕。然而，該研究人群的糖尿病診斷是可靠的，因為所有在NDSS注冊的個人都必須獲得由醫生或有資格的糖尿病教育家頒發的糖尿病診斷證書。現有的數據不能讓我們可靠地區分1型和2型糖尿病，但可以讓我們可靠地區分接受胰島素治療的患者和未接受胰島素治療的患者。
盡管如上所述，由於澳大利亞結核病的主要風險因素，我們確實調整了潛在的混雜因素，但我們沒有關於社會經濟地位的信息，這可能是在這種環境下的混雜因素。本研究與該領域先前發表的論文共有的一個局限性是，我們沒有任何關於NDSS隊列中潛伏結核感染(LTBI)治療的信息。然而，目前澳大利亞不建議對糖尿病患者進行LTBI的常規評估和治療，因此可以認為大多數糖尿病患者沒有進行LTBI評估和治療。
結論
糖尿病可適度增加罹患結核病的風險。在那些接受胰島素治療的糖尿病患者中，這種風險更大。基於這種適度的RR，僅存在DM並不能證明篩查和治療LTBI是合理的。然而，當與結核病的其他危險因素結合時，DM的存在可能足以證明篩查和治療LTBI是合理的。至少在澳大利亞，較低的人口歸因風險表明，對糖尿病患者結核的控製不太可能對人口中的結核負擔作出重大貢獻。
致謝
我們感謝來自澳大利亞衛生與福利研究所的馬克·肖特博士、理學士(榮譽)和大衛·米爾博士，他們執行了數據庫鏈接。我們也感謝眾多為收集結核病通知和維護澳大利亞所有州和地區的結核病通知數據庫做出貢獻的人，以及為我們提供訪問其數據庫權限的國家糖尿病服務計劃。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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本資料補充文件:
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腳注
引用:Dobler CC, Flack JR, Marks GB。糖尿病患者中結核病的風險:一項澳大利亞全國隊列研究。beplay体育官方手机版2012;2: e000666。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000666
貢獻者所有作者參與研究概念和設計，獲取資料，對重要內容進行修改，最終審定稿件。CCD起草了手稿。GBM進行統計分析。
資金這項研究得到了悉尼西南研究基金會的資助。資助者在研究設計、數據收集和分析、決定發表或準備稿件中沒有任何作用。
相互競爭的利益一個也沒有。
病人的同意由於使用了現有的數據來源，上述所有倫理委員會都放棄了對該數據鏈接研究的書麵或口頭患者同意的要求。
倫理批準該研究方案得到了悉尼西南地區衛生服務人類研究倫理委員會-西部地區、新南威爾士人口和衛生服務研究倫理委員會、澳大利亞衛生和福利研究所倫理委員會、昆士蘭衛生研究倫理和治理股、人類服務部維多利亞研究治理部、澳大利亞首都地區衛生人類研究倫理委員會、西澳大利亞衛生部人類研究倫理委員會、塔斯馬尼亞衛生和醫學人類研究倫理委員會、南澳大利亞衛生部人類研究倫理委員會和北領地人類研究倫理委員會。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有可供共享的數據。