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文摘
目標估計有6% - -10%的美國成年人了催眠藥物在2010年睡眠不好。本研究擴展了先前的報道將安眠藥與超額死亡率。
設置在美國大型綜合性的衛生係統。
設計縱向電子醫療記錄提取一組匹配隊列生存分析。
主題主題(平均年齡54歲)10 529名患者接受催眠處方和23 676匹配控製沒有催眠處方,平均隨訪2.5年2002年1月和2007年1月之間。
主要結果測量數據調整年齡、性別、吸煙、體重指數、種族、婚姻狀況、酒精使用和之前的癌症。的死亡風險比率(小時)從Cox比例風險模型計算控製了風險因素和使用多達116層,完全匹配的情況下和控製的12類的疾病。
結果正如預測的那樣,患者死亡的危險增加規定任何催眠都充分規定相比沒有安眠藥。組織規定0.4 -18年,18 - 132 > 132支/年,小時CIs(95%) 3.60(2.92 - 4.44), 4.43(3.67 - 5.36)和5.32(4.50 - 6.30),分別展示一個劑量反應關係。小時是高架分別分析了幾個常見的安眠藥,包括唑吡坦、羥基安定,eszopiclone, zaleplon,其他苯二氮卓類,巴比妥酸鹽和鎮靜抗組胺藥。催眠的使用上第三與事件的一個重要高程有關癌症;HR = 1.35 (95% CI 1.18 - 1.55)。結果強勁群體內部每個疾病痛苦,表明與催眠藥物相關的死亡和癌症的危險並不歸因於預先存在的疾病。
結論接受催眠處方與死亡危險的增加大於3倍即使規定< 18片/年。本協會在單獨分析了幾個常用的安眠藥和更新shorter-acting藥物。控製的選擇性處方安眠藥對病人身體不好沒有解釋觀察到的超額死亡率。
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來自Altmetric.com的統計
文章總結
文章重點
估計與特定相關的死亡率風險目前流行的安眠藥匹配隊列設計,使用比例風險回歸模型。
目前估計癌症風險與特定的受歡迎的安眠藥。
探索風險安眠藥可以歸因於混雜因素和並發症。
關鍵信息
患者處方唑吡坦、羥基安定和其他催眠藥因死亡率匹配hypnotic-free控製病人的四倍。
即使病人規定每年少於18催眠劑量有經驗的死亡率增加,以更大的死亡率與大劑量相關規定。
患者處方安眠藥,癌症發病率增加了幾個特定類型的癌症,癌症與整體增長35%其中規定的高劑量。
本研究的優點和局限性
設計的優點包括匹配病人和控製人群的年齡,性別和吸煙。通過分層統計分析,患者使用安眠藥是診斷與控製的完全相同的組合12個類別的發病率在116層。
殘餘混雜的主要限製是不能被完全排除在外,由於可能的偏見影響患者處方安眠藥,由於監測可能的失衡。
隊列研究表明協會並不一定意味著因果關係,但比隨機對照試驗評估方法催眠可能是不切實際的由於道德風險和資金的限製。
介紹
催眠藥物中最廣泛使用的治療成人藥。我們估計,大約6%在2010年-10%的美國成年人使用這些藥物,和歐洲部分地區的比例可能會更高。12到1979年,美國癌症協會的癌症預防研究中我發現,吸煙和催眠消費都與過度死亡有關,34但催眠發現折扣因為癌症預防研究我不是設計主要研究這些藥物。
至少24發表研究已經檢驗了死亡率與催眠消費(補充表1)。24日稱,18日報道顯著(p < 0.05)與死亡率的增加使用催眠協會。缺乏一致性的測量元素使它不可能大多數這些研究合並到一個薈萃分析。然而,22日報告的風險或風險比(人力資源)hypnotic-associated死亡可以估計,21日觀測到的風險超過1.0 (p < 0.001)。一項研究觀察了RR 1.0將總死亡率與安眠藥但發現催眠用癌症死亡率顯著相關。5其他三個研究報告協會癌症死亡的安眠藥。6 - 8這些研究通常沒有報告的具體參與者的催眠藥物使用,經常困惑的安眠藥和鎮靜劑不是銷售治療失眠,通常省略監測參與者提供的大量的催眠藥物在後續時間間隔。此外,以往的研究數據不足短效苯二氮受體激動劑如唑吡坦、zaleplon, eszopiclone現在占據了美國市場,因為他們的短時間的行動被認為提供改進的安全。
使用數據從縱向電子醫療記錄由一個大型綜合我們衛生係統,作者計劃匹配隊列研究對比死亡率和癌症協會的唑吡坦和其他新短效安眠藥與控製和年長的安眠藥。
方法
這項研究是在人口進行的Geisinger衛生係統(gh),在美國最大的農村綜合健康體係。賓夕法尼亞gh有41個縣地區大約有250萬人。低社會經濟地位的人口主要是,不到高中教育和不到三分之一是被保險人在Geisinger健康計劃。在研究期間,Geisinger提供初級保健診所,每年約有250 000獨特的門診病人,護理係統的平均持續時間超過10年。Geisinger實現電子健康記錄(EHR) 1996年;自2001年以來,它一直是獨家運營動態記錄。捕獲所有門診遇到和相關處方EHR,這些元素和Geisinger的實現需要都與一個ICD-9診斷代碼。死亡率確定更新每月使用社會保障死亡指數被認為是準確的,但可靠的死因數據不可用。
使用查詢到電子健康檔案,我們選擇了224 757名初級護理患者門診率≥18歲2002年1月1日至2006年9月30日。進一步查詢這個子集確定12 465獨特的患者至少有一個和一個催眠藥物和,術後隨訪≥3個月之後幸存下來。對於每一個催眠的用戶,我們試圖確定兩個控件沒有記錄的催眠處方EHR隨時從212 292剩下的吸毒者。非用戶控件是匹配的用戶群:性別、±5歲,吸煙狀況,開始一段觀察通過日曆±1年(優先)或觀察的長度。一個控製同樣不可能在EHR < 3個月的觀察。我們發現24 793控製,有少於200催眠用戶來說,隻有一個控製可以匹配。我們提取的人口數據,身高和體重測量,診斷記錄在門診訪問記錄,問題列表和癌症登記處,和訂單的所有藥物,包括相關的跡象。隻有安眠藥經常規定的EHR,由美國食品和藥物管理局FDA-indicated失眠都包含在這些分析然後睡覺隻有看來劑量的目的是(見補充文件)。大約三四個(76.3%)的處方安眠藥有明確睡眠相關指示自診斷醫師經常使用另一個他們認為失眠是次要的其他條件。9藥物訂單由醫生進行進一步審查(國際會計)排除最初確定的患者沒有完全滿足用戶和非標準的安眠藥。由於這些原因的百分之二的患者被排除在外。病人診斷為主要癌症(除了非黑素瘤皮膚癌)觀察或在第一期之前的0.05年的隨訪中也被排除在外,減少數字10 531用戶和23 674匹配非用戶控件。
作為前瞻性計劃,我們研究了催眠的關聯與死亡處方,在SPSS V.12.0.0使用Cox比例風險模型(SPSS, Inc .)。向後逐步模型計算,似然比的標準保留變量p < 0.10和p < 0.05重新輸入。控製潛在的混雜因素,模型協變量包括年齡、性別、種族、婚姻狀況、身體質量指數(BMI)和自我報告的飲酒和吸煙狀況。最小化混雜的跡象(如醫生可能會開了催眠治療non-sleep條件與幹擾睡眠),共病診斷是進入地層的主要模型在以下段落,描述和其他模型構造有限用戶和控製與特定類別的疾病。解決的可能性,安眠藥是規定為一個新興的條件還沒有記錄為診斷、共病條件控製是否第一次診斷之前或期間的觀察。
為不同類型的疾病控製,每個病人的總體並發症的負擔,將分層構建了主比例風險模型進行116合並症的組合。116年的地層相比幾乎所有催眠的用戶和非用戶擁有完全相同的組合12類的疾病。兩套額外的模型構造確認效果。一個地層構造使用並發症比較危險的數字催眠與同等數量的用戶和非用戶主要的並存狀況。另一組模型限製人口在每個模型和控製用戶擁有一個特定的類主要慢性疾病。額外的在線補充文件中描述的方法。
本研究遵循的指南2008年赫爾辛基宣言和批準,由Geisinger機構審查委員會(IRB)。二級批準獲得了來自斯克裏普斯診所的irb和加州大學聖地亞哥。獲得的數據在數據使用協議主要作者(RDL及國際會計)和gh。沒有個人識別數據包含在數據分發給作者使用的irb未經患者同意批準。
結果
唑吡坦是最經常使用催眠藥物在研究區間從2002年到2006年,和羥基安定是下一個最常見的。表1描述研究樣本的特征,包括類別細節的催眠。催眠的用戶和控製軍團勢均力敵的年齡,性別,時間的觀察和BMI,,不重要的是不同的種族,婚姻狀況或吸煙狀態。
表2禮物的並發症,包括事件的診斷。這些數據表明更大的疾病在催眠用戶為每個類的診斷,除了癡呆。對於大多數診斷,有更大的疾病在催眠用戶之前的觀察,和更大的新疾病發病率觀察期間(補充表4 - 6)。
使用催眠和死亡之間有關聯
催眠處方和死亡之間的聯係從Cox比例風險模型分層介紹疾病類表3。患者死亡的危險增加規定任何催眠都充分相比具有同等疾病服用安眠藥。重要的是,即使在死亡風險明顯tertile最低的使用。相比,病人處方隊任何催眠藥每年有一個人力資源的死亡為3.60 (95% CI 2.92 - 4.44)。小時估計在第二個和第三個tertiles進一步增加藥消耗為4.43 (95% CI 3.67 - 5.36)和5.32 (95% CI 4.50 - 6.30)。使用唑吡坦,人力資源在最低tertile(5 - 130毫克/年)是類似的,3.93(95%可信區間2.98到5.17),而不是人力資源的顯著不同的最低tertile羥基安定,3.71(95%可信區間2.55到5.38),暴露在10 - 240毫克/年。對於任何催眠,或者唑吡坦或羥基安定具體來說,死亡的危險在中間tertiles使用高出4到5倍的用戶和非用戶相比,最高的危害tertiles 5 -或6倍大於那些吸毒者,表明唑吡坦和羥基安定和劑量反應關係任何催眠。
死少人力資源與處方常用催眠藥物同樣升高,為彼此和死亡的置信區間危害催眠重疊,唑吡坦eszopiclone除外,這是與高死亡率(見補充文件)。
圖1表明,催眠藥的危害被認為在每一個年齡組。而增加的危險的絕對星等與安眠藥隨著年齡的增加,一樣的生存風險hypnotic-free控製,死亡的危險比催眠用戶而非用戶更大的用戶比老18-55歲組(補充文件)。
生存曲線對病人處方沒有催眠與生存曲線對病人處方安眠藥,分為四個年齡組(年齡在開始時期的觀察)。這些曲線是來自一個特殊服用Cox比例風險模型和不服用催眠藥四個年齡組被編碼為八個類別的一個獨立預測變量。曲線代表病人幸存的分數越來越多年的觀察,直到審查(死亡、失訪或觀察)。這些審查< 0.23年的觀察被排除在外。紅色曲線代表一個更高比例的催眠用戶死在觀察時間和更少的活了下來。每個曲線協變量調整除了年齡(共享過度與年齡的同線性分類),並根據疾病地層進行調整。
模型解決潛在的混雜死亡率協會的健康狀況
進一步解決的可能性hypnotic-associated危害是由於使用催眠藥物的患者的疾病負擔更大,所以死亡風險升高可能歸因於並發症而非催眠藥物,我們進行了催眠非用戶和用戶定義的子組內分析在特定疾病診斷類(補充表7),允許不同的樣本大小、危害子組通常僅限於特定疾病患者與總體結果一致。我們也觀察到在沒有可靠的統計學差異死亡人力資源子組構造評估疾病總負擔的通過分層的總數為每個病人並發症診斷,和沒有可靠的差異在死亡人力資源比較組診斷出患有不同疾病類的數量。而原始的用戶群體的死亡率的4.86倍非用戶控件(表1協變量),調整(如年齡、性別、體重指數、吸煙)與分層並存病隻減少了整體人力資源4.56 (95% CI 3.95 - 5.26)。
使用催眠和事件主要的癌症之間有關聯
因為之前的研究表明一個安眠藥和死亡率之間的聯係主要癌症,我們構造的Cox模型主要的癌症發病率(即不含non-melanoma皮膚癌發病率)和排除所有患者主要癌症診斷之前的觀察。所示表3適度,有統計上顯著的增加癌症的小時規定任何催眠相比,中間和最高tertiles患上癌症的小時1.20 (95% CI 1.03 - 1.40)和1.35 (95% CI 1.18 - 1.55),分別。協會與唑吡坦顯著tertile最高。羥基安定的小時是重要的中產tertile和tertile最高。癌症的人力資源為1.99 (95% CI 1.75 - 2.52)的最高tertile羥基安定顯著大於相應的小時唑吡坦或所有安眠藥的總和。
討論
患者處方安眠藥已經死亡的大約4.6倍的風險在平均2.5年的觀察期相比非用戶。這些發現調整多個潛在混雜因素是健壯的和一致的使用多種策略解決混雜的健康狀況。被視為劑量反應的影響。在最高的年劑量tertiles用戶中,死亡的小時是5.3,5.7和6.6,分別對所有安眠藥,唑吡坦和羥基安定。這前三名的用戶規定的92.8%的處方劑量的安眠藥(補充圖2),前三名也35%更容易開發一個新的主要癌症。
或許最引人注目的發現是,增加的死亡風險是目前即使在催眠的最低tertile使用,這樣催眠藥物的死亡風險增加3.6倍對病人使用<每年18催眠藥。幾個策略發現偏差,可以解釋這一風險,即使在低水平的使用,發現沒有。盡管如此,一些殘餘混雜在我們的結果是不可避免的因素評估不足的結果。然而,考慮到主要的混雜因素的影響最小,我們控製小時,我們認為它不太可能混淆解釋我們發現與安眠藥的高死亡率。
多個因果通路的安眠藥可能導致死亡率已經證明。盡管苯二氮受體激動劑的急性殺傷力似乎低於巴比妥酸鹽,它已被證實在動物給予高劑量的苯二氮受體激動劑,特別是結合酒精。此外,苯二氮卓類和受體激動劑通常出現在mixed-drug過量。1011編譯的隨機對照試驗表明,安眠藥增加事件蕭條。12幾個non-randomised研究報告增加自殺與催眠藥使用,813 - 15通過其他機製和抑鬱可能增加死亡率除了自殺。1617
對照試驗表明,安眠藥損害運動和認知能力,比如開車。18安眠藥已經增加汽車崩潰和增加下降,由於宿醉鎮靜。19日至22日在一些病人,安眠藥增加睡眠呼吸暫停,延長呼吸暫停或抑製呼吸驅動,雖然在其他患者,可能有輕微改善。第23 - 25睡眠呼吸暫停,反過來,可能導致機動車事故、高血壓、心力衰竭、心律失常、心血管疾病和死亡。26催眠藥可能引起夢遊的夜晚進食綜合症導致營養不良和肥胖27以及其他automaton-like行為,可以是危險的。2829日事實上,在對照試驗中,參與者隨機安眠藥經曆更多醫療不良事件總體比隨機安慰劑。2130.
唑吡坦被證明能增加胃食管返流。31日在我們的樣例,催眠處方與增加食管返流和消化性潰瘍疾病的診斷(補充文件)。增加返流可能導致食管損傷和癌症。在隨機對照試驗中,患者接受催眠藥報道更多的感染。32緊張的等32推斷,增加上呼吸道刺激和感染也可能導致增加胃食管返流引起的安眠藥。反過來,感染和癌症死亡率的主要原因。33
稀疏數據來自隨機對照試驗的安眠藥建議癌症的比率上升,34這些結果支持研究證明致癌的安眠藥在實驗室齧齒動物和催眠藥可以引起染色體損傷的證據。34我們發現淋巴瘤、肺癌、結腸癌和前列腺癌、催眠的人力資源使用甚至大於目前的吸煙的人力資源(補充表11)主張特定的生物機製。可能比吸毒者接受催眠藥的病人經曆更多的醫療服務,提供更大的監測和潛在癌症檢測對比,盡管Cox模型匹配用戶和非用戶由數量的並發症。然而,很難想象更大的催眠監視用戶可以解釋高兩到三倍的人力資源為其他一些癌症沒有超額死亡率的癌症(見表11)補充,而特定生物效應的安眠藥更可信的解釋癌症之間人力資源的差異。
除了殘餘混雜上麵所討論的,本研究的數據進一步限製,應該注意。重要的是,提供的EHR信息而不是分發藥物訂單。因此,我們無法驗證藥物命令被製藥、分發,分發,病人是否攝取規定的催眠。此外,控製不接受催眠處方規定可能服用了安眠藥或他人的非處方抗組織胺藥物睡眠相當於規定抗組胺藥。此類錯誤催眠消費用戶的高估或低估的控製會導致低估真正的催眠的危害。
我們無法控製抑鬱、焦慮和其他情感因素因為賓夕法尼亞法律保護這些診斷的機密性。然而,一些以往的研究報道催眠風險已經控製了這些混雜因素。735馬龍等發現,當抑鬱,催眠的使用和其他風險因素都進入到一個多元模型全因死亡率,催眠使用男性最大的風險因素(比吸煙)。分析,抑鬱的死亡並不是一個獨立的危險因素在男性或女性。7此外,有人可能認為一個情感導致失眠、“領先,反過來,使用安眠藥,但一些大型研究報道,失眠不是一個重要的死亡風險因素,特別是當催眠控製使用。735-37然而,在某種程度上,社會和心理問題導致病人接受催眠藥,和在某種程度上,這些問題通過通路獨立於安眠藥導致死亡,我們的發現可能會反映出一些混雜的條件。
結論
粗糙的數量級估計最後補充的文件顯示,在2010年,安眠藥可能是320年與000年到507年僅在美國就超過000人非正常死亡。從這個non-randomised研究中,我們無法確定哪一部分的死亡率與安眠藥可能歸因於這些藥物,但我們估計的一致性在健康和疾病的光譜表明,安眠藥的死亡率的影響是顯著的。甚至000年安眠藥會造成太多的超額死亡。
足夠的時間和規模的隨機臨床試驗可以提供明確的證據支持或反對令人不安的死亡率風險提出了我們的研究。一些美國NIH評論者認為,一個隨機試驗的催眠殺傷力是不道德的。沒有這樣的審判,或許原因相似的香煙和缺乏隨機試驗沒有降落傘跳傘。38沒有隨機試驗的足夠的尺寸,我們必須遵循安眠藥的觀測數據,我們一直遵循類似的數據為香煙。
超額死亡率與催眠使用。許多種類的催眠用戶有更多普遍的疾病比安眠藥被命令前吸毒者。然而,一致的結果在不同程度的疾病和持續升高的危害在地層的用戶和非用戶匹配共病診斷表明,無論是個人健康水平還是特定類別的伴隨疾病的存在解釋了大部分使用催眠藥物相關的風險。
安眠藥的微薄收益,因為極度的審查,組織沒有經濟利益,2130.39不會證明實質性風險。達成共識是發展,認知行為治療的慢性失眠可能比安眠藥更成功。4041對微薄的利益,應謹慎地權衡死亡率風險的證據從當前研究和24先前的報道,為了考慮是否甚至短期使用安眠藥,作為合格批準國家臨床卓越研究所指導,39是足夠安全的。
確認
作者要感謝下列人員的幫助Geisinger健康研究中心:珍妮弗縫匠肌幫助組裝研究數據集和瑪麗安Blosky協調管理問題。詹姆斯Koziol博士,斯克裏普斯研究所的教授提供支付統計谘詢。醫學博士伊麗莎白·巴雷·康納,Professor of Family and Preventive Medicine at the University of California, San Diego, kindly reviewed and offered suggestions for the manuscript. Geisinger Center for Health Research costs were reimbersed by support from Scripps Clinic Academic Funds.
引用
腳注
國際會計和RDL貢獻了同樣的研究。
作者的責任:所有的作者都能訪問所有數據,可以負責數據的完整性和數據分析的準確性。
引用:克裏普克DF,蘭格RD,克萊恩。催眠藥協會與死亡率或癌症:匹配的隊列研究。beplay体育官方手机版2012;2:e000850。doi:10.1136 / bmjopen - 2012 - 000850
貢獻者國際會計的貢獻研究概念和設計,進行統計分析,起草和修訂後的手稿。RDL導致研究概念和設計,監督電子記錄的查詢,改變了數據文件,進行統計分析和修訂後的手稿。列克獲得資金和行政支持,造成公共衛生視角和修訂後的手稿。所有作者同意最後的手稿。國際會計是擔保人的手稿。
相互競爭的利益所有作者已經完成了統一的形式相互競爭的利益。國際會計報告催眠藥物的長期批評在他的非盈利網站。國際會計報告家庭利益在一個投資公司,有一小部分資產在股票的賽諾菲-安萬特和強生(Johnson & Johnson)。RDL和求偶場報告沒有利益衝突。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據。