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摘要
目標確定帕金森病(PD)的患病率和與顯微攝影相關的臨床特征。
設置這項研究是在一家退伍軍人管理醫院的運動障礙診所進行的。
參與者PD受試者隻有在滿足英國帕金森病協會的診斷標準時才被納入研究。有嚴重震顫、肌張力障礙、運動障礙、中風、周圍神經病變和癡呆病史的受試者被排除在外。
設計這是一項病例對照研究，前瞻性地招募PD受試者，記錄他們的人口統計學、Hoehn & Yahr分期、統一帕金森病評定量表和迷你精神狀態檢查(MMSE)評分。所有的研究對象都被特別要求提供曆史的顯微記錄，並對其筆跡進行定量記錄。運動遲緩由病史確定，並通過手指輕拍、普渡釘板和定時行走試驗進行量化。同樣，低音症是由曆史決定的，並用分貝計來量化說話的音量。對照組登記為筆跡測試分數和分貝計記錄的驗證。
主要結果測量PD隊列中顯微描記症的患病率及與顯微描記症相關的臨床因素。
結果納入68例PD患者(男性68例;平均年齡72.3歲)。在語言史隊列中，有63.2%的隊列被發現有顯微記錄，而在使用手寫測試進行確定時，有50%的隊列被發現有顯微記錄。病史上確定的顯微成像與疾病嚴重程度(Hoehn & Yahr期)、運動障礙(統一帕金森病分級量表)、認知障礙(MMSE)以及由病史和定量測試確定的運動遲緩和聽力障礙顯著相關。筆跡測試的縮微與年齡(p=0.02)、MMSE測試(p=0.04)、病史的低音障礙(p=0.01)和定量測試的運動遲緩相關(p=0.04)。
結論在近一半的PD隊列中發現了顯微攝影。疾病嚴重程度與認知障礙是重要的臨床相關因素。顯微描記症與運動遲緩和語音障礙有顯著關係，提示其病理生理可能有重疊。
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文章總結
文章重點
在本研究中，通過標準化和定量的評估工具，確定了帕金森病(PD)中縮影症的患病率，並確定了縮影症與運動遲緩和語音障礙的關係。
關鍵信息
近50%-60%的PD隊列中存在顯微攝影，疾病嚴重程度和認知功能受損是重要的相關因素。
它與運動遲緩、聽力障礙有顯著關係。
本研究的優勢和局限性
大樣本量，係統的評估方法。
本研究為單次來訪的橫斷麵研究，未確定多巴胺能藥物的作用，也未闡明治療措施。
該研究發現基於MMSE測試的認知與顯微記錄顯著相關，但沒有使用詳細的認知評估電池。
簡介
顯微攝影是帕金森病(PD)常見的臨床特征。然而，文獻顯示，關於這種潛在致殘疾病表現的流行率和臨床特征的數據很少。在一項研究中，觀察到總體患病率為30%(在病程中的任何時間，5%的人報告縮微為前驅症狀。1在基於問卷的橫斷麵研究中，患病率低至9%2高達75%。3.此外，顯微攝影有較高的陽性似然比4，5與帕金森病的準確診斷相關聯的可能性縮微現象不僅局限於帕金森病，亨廷頓舞蹈症也有報道，6肌萎縮性側索硬化症7和紅斑狼瘡8條件;然而，這些研究缺乏足夠的患者數量，無法就症狀的特異性得出任何結論。
顯微描記症被定義為精細運動技能的損害，主要表現為在書寫任務期間振幅的漸進式降低。顯微攝影可以在兩個維度上表現出來。當一個人在單行上寫字時，書寫的幅度可能會下降，或者在一個段落中增加每一行時，書寫的幅度會明顯增加。9 - 11
在帕金森病中，顯微描記症被觀察到伴隨運動遲緩和聽力障礙，2，9，12有人認為，在縮寫症和低音症的病理生理學上有重疊。13在目前的這項研究中，我們試圖利用係統的臨床評估來研究帕金森病患者，以實現以下三個目標:(1)在一個具有良好特征的帕金森病患者隊列中確定縮影症的患病率，(2)記錄縮影症的臨床特征，(3)確定縮影症、運動遲緩或低音症之間是否存在相關性。
方法
該研究是由當地機構審查委員會批準的單次訪問研究，所有受試者都書麵知情同意參與。患有帕金森病的受試者從位於退伍軍人管理醫療中心的運動障礙診所登記。PD受試者使用英國帕金森病協會標準14被包括在內。所有到診所進行定期隨訪的PD患者在2年的時間內連續進行隨訪，並將同意參與的患者納入研究。
患有中風和周圍神經病變等可能損害筆跡評估的神經係統疾病的受試者被排除在外。有可能出現非典型帕金森病、中風、手部神經病變、有明顯震顫、肌張力障礙和左旋多巴誘發的運動障礙以及無法提供知情同意的受試者(MMSE <18)均被排除在外。年齡和性別匹配的對照組受試者來自普通神經病學診所，包括頭痛、癲癇、腰痛和其他非基底神經節神經疾病。我們特別尋找了一個有神經係統疾病的非基底神經節對照組，以建立一個合理的比較組。采用帕金森病患者的人口統計學資料(年齡、用手習慣、語言偏好)、病程、左旋多巴劑量和疾病特異性評估，如改良Hoehn & Yahr分期和統一帕金森病分級量表(UPDRS)。所有受試者都被問及他們在PD過程中是否經曆了任何心理功能的變化，並在體檢中使用迷你心理狀態檢查(MMSE)評分。研究對象在“開”藥物狀態下進行研究，該狀態被定義為服用常規的帕金森病藥物，並在檢查時主觀上報告他們典型的“開”反應。“顯微記錄”的存在在曆史上被確定。研究對象被問及，在寫作任務中，他們是否特別注意到自己書寫的字母尺寸減小了。然後，PD組和對照組進行床邊臨床筆跡測試，記錄筆跡。 The handwriting test was designed by us specially for assessment of micrographia and was validated among the control group. In this test, subjects were asked to write the letters ‘p’ and ‘d’ using lower case in print style and using a standard diameter ball point pen on a lined paper. They were instructed to do this 20 times in two separate rows (圖1)．每個字母的20個試煉都是寫在積木上的，每個積木上有4個，每個積木上有5個試煉。時間並不是限製因素，但隻允許受試者在每組結束時舉起筆。在測試開始時給出了一個可視化模型，並且不允許進行寫作練習。考官的聽覺提示是允許的。為了進行分析，使用字母“d”的第一個和最後一個塊的試驗，並計算兩個塊的麵積(高×寬)。對於每個塊，高度計算為達到的最大垂直筆畫，寬度計算為筆水平移動的總距離。確定最後一個塊和第一個塊的麵積，並計算這些麵積的比值;顯微攝影定義為麵積下降≥30%;>50%的下降代表嚴重的縮影症(圖1)．研究人員(AWS和SWM)進行了這項評估，並沒有對兩組進行盲法，並且在神經控製中驗證了測試方法。
(A)受試者1與PD的筆跡樣本。字母“p”和“d”用小寫字體寫在一張橫格紙上，分兩行寫了20次。每個字母的20個試煉都寫在塊裏，有4個這樣的塊，每個塊有5個試煉。H2和H1分別表示最後一個和第一個街區的最大垂直行程，W2和W1分別表示兩個街區水平行駛的總距離;這些測量是針對第二行的字母。計算了最後(H2×W2)和第一個(H1×W1)塊的麵積，麵積下降≥30%(0.7)為縮微症，下降>50%為嚴重縮微症。H2×W2/H1×W1 <0.7與顯微照片一致。H2×W2/H1×W1 <0.5符合嚴重顯微描記症。(B)受試者2與PD的筆跡樣本。第二行字母比第一行字母更擁擠，在最後幾次試驗中尤其明顯。
在采訪中，受試者被問及他們是否經曆過講話音量明顯減少的情況，根據曆史根據具體問題確定了hypoophonia。說話困難如口吃或口齒不清被排除為低音症。用分貝計客觀地記錄說話的音量或響度。音節“A”在安靜的房間裏盡可能自然地說了10次，每隔3秒。將分貝計放置在距離口腔50厘米處，記錄說話的響度。在第一次和第10次試驗之間，響度下降≥10 dB被定義為客觀低音(該方法也在對照組中得到驗證)。
通過特別詢問運動緩慢問題和UPDRS II問題，在病史上確定運動遲緩。運動遲緩的定量評估是通過手指敲擊任務、普渡釘板測試和標準化的定時運動行走來實現的。13，15在手指敲擊任務中，受試者被要求用右手和左手的食指在一個堅硬的表麵上重複敲擊，每邊都做，持續30秒;記錄在這段時間內進行的敲擊次數。釘板任務包括在30秒內放置盡可能多的釘，並分別用右手和左手或雙手同時執行。在步行測試中，受試者以最快的速度來回行走7米，並記錄包括轉彎在內的步行所需時間。15
統計分析
所有統計分析均采用SAS V.9.2 (SAS Institute Inc.)進行。數據通過繪製所有變量的中位數/平均值來描述，包括年齡、疾病持續時間、Hoehn & Yahr (H&Y)分期和UPDRS量表總體及運動分段的疾病嚴重程度、左旋多巴(L-DOPA)劑量、病史測定的縮微和筆跡測試分析、病史測定的低音和分貝計記錄、MMSE測試得分、手指敲擊任務得分、普度Pegboard和計時行走測試得分。χ2測試用於比較PD組和對照組的筆跡測試和分貝表讀數。基於Fisher's z-變換進行Spearman與各自近似95% ci的相關性，以比較所有上述變量與顯微攝影(圖2)．使用Cohen’s Kappa統計量來評估縮微記錄和二分變量之間的一致性水平，例如筆跡分數(≤0.7或>0.7;下降30%)和低音評分(<10或≥10 dB)。所有結果均采用雙側檢驗，p值<0.05認為有統計學意義。
森林圖用於證明由曆史確定的顯微描記症及其與人口統計學、運動遲緩和低音症測量的相關性。* * * p < 0.05, p≤0.01。
結果
人口統計資料
入組PD受試者68例(均為男性，平均年齡72.3歲;平均病程=7.8年)(見表1)．另外20名受試者進行了接觸;但是，他們不同意參加。
7例疾病持續時間<3年，6例疾病持續時間>為15年。除兩名受試者外，其餘均為右撇子;其中一個是雙靈巧的。在語言偏好方麵，除了兩人之外，所有人都隻說一種語言，那就是英語。他們的左旋多巴等價物，UPDRS和MMSE評估見表1．評估時沒有受試者出現震顫和肌張力障礙，這很可能是由於受試者在服藥期間進行了研究。然而，在評估時觀察到兩名受試者有輕度運動障礙。此外，一般神經學檢查未發現存在神經病變或中風樣缺陷。
所有登記的對照組都是年齡匹配的，都是男性，都是右撇子。
顯微攝影的流行
當受試者被問及他們的筆跡是否特別變小時，63.2%的PD隊列(43名受試者)存在顯微記錄。近50%的PD隊列(35名受試者)在床邊字跡測試時出現了縮微現象。對照組中沒有報告有病史的顯微記錄。在χ2測試中，對照組手寫分數(一分為二≤0.7或>0.7;p=0.0001)與PD有顯著差異(p=0.0001)。筆跡測試的敏感性為=0.74 (95% CI: 0.59 ~ 0.86)，特異性為0.88 (95% CI: 0.68 ~ 0.97)。Cohen’s κ建立了病史顯微記錄評估與筆跡測試之間的中度一致性(0.5,95% CI = 0.38 ~ 0.77);15例PD患者為單側疾病(由Hoehn和Yahr分期量表定義)，其中6例評分為1,9例評分為1.5。這9名受試者中有8人表現出顯微攝影，所有患者的患病側均為主要右側。
聽力減退和運動遲緩的評估
38名PD受試者(共68名)在被特別問及病史時報告存在低音障礙。當使用分貝計評分進行測定時，36名受試者表現出≥10 dB的下降。Cohen κ分析表明，病史和客觀評估之間存在顯著相關性(0.85,95% CI = 0.72 ~ 0.98)。在χ2在測試中，PD隊列的分貝計評分與對照組之間存在顯著差異(p=0.0001)。54名受試者在被特別詢問病史時報告運動遲緩。他們的定量評估結果見表1．
影響顯微照相的因素
在PD隊列中，發現43名受試者有基於病史的顯微攝影。該組與總體疾病嚴重程度、運動障礙(H&Y、UPDRS總數和UPDRS III)以及由病史和MMSE測試確定的認知障礙均有顯著相關性(p=0.02和p=0.002;圖2)．它與運動遲緩(由病史和定量測試確定)和低音症(由病史和分貝計測試確定)相關。圖2顯示p值。
通過筆跡分析確定的縮微症(35名受試者)與年齡(p=0.02)、MMSE測試(p=0.04)、曆史記錄的低音障礙(p=0.01)以及右手(p=0.04)和雙手(p=0.04)通過普渡測試確定的運動遲緩有顯著相關性。
根據方法部分中描述的標準(麵積減少>30%為筆跡缺損，麵積減少>50%定義為嚴重筆跡缺損)，將字跡測試中出現筆跡缺損的這組進一步分為輕度和重度損傷的亞組。23名受試者有輕微的縮寫症，12名有嚴重的縮寫症，這12人中有2人在完成筆跡測試時有極大的困難。重度縮微症亞組與H&Y分期、UPDRS總評分(p=0.003)、UPDRS III運動評分(p=0.01)、病史確定的運動遲緩(p=0.0001)、低音症(p=0.0001)均有顯著相關性。嚴重縮微症也與病史、MMSE測試和UPDRS I評估的認知障礙相關(p=0.01)。
討論
本研究提供了大隊列PD和對照患者的數據。當受試者被專門詢問病史時，63.2%的PD隊列中發現了顯微記錄，而當使用床邊筆跡測試進行定量評估時，近50%的隊列中發現了顯微記錄。疾病嚴重程度和認知能力被認為是影響縮微症的重要因素，此外，縮微症與低音症和運動遲緩症有很強的相關性，提示在病理生理學上可能存在重疊。
以前的研究和估計受到方法問題的阻礙，包括樣本量小和缺乏客觀測量。這是一項單次來訪研究，通過病史確定顯微記錄，並通過定量床邊筆跡測試建立。有書寫問題的PD患者可能會將他們的書寫風格從草書轉換為印刷體，以保持易讀性。因此，為簡單起見，我們在評估中隻使用了印刷體;研究人員沒有為受試者提供包括草書寫作、單詞、短語、句子和段落在內的一係列任務。研究對象被要求以一種特定的、標準化的方式寫信。通過高度和距離的乘積來確定指定任務所覆蓋的寫作區域。據觀察，隨著一段文字的繼續，筆跡似乎沿著後麵的線條下降。因此，在本研究中，我們選擇比較第二行的筆跡樣本，而不是第一行。在之前的研究中，16顯微記錄是根據身高的下降與寫作長度的增加成正比來確定的。我們發現字母的高度也出現了類似的下降;此外，隨著書寫任務的繼續，我們發現字母總體上更小，更擁擠，這是臨床醫生經常報告的觀察結果。當第二線的最後一個和第一個塊進行比較時，顯微照相明顯增加。
我們發現12名PD受試者有嚴重的縮寫症，其中2人幾乎無法完成筆跡測試。這兩名受試者的書寫能力明顯下降，甚至在簽署同意書和書寫MMSE測試的句子時也幾乎難以辨認。這兩名受試者在他們的多巴胺能藥物開始失效時進行了評估。此外，不能排除潛在的寫作失用症的可能性，但我們沒有專門測試肢體運動失用症或思想運動失用症。
筆跡評估可能因肌張力障礙、震顫、運動障礙、中風史和影響手部的周圍神經病變而受到潛在損害。雖然我們沒有排除肢體失用症、手部損傷、頸部和手部關節關節炎，但對於PD受試者，這些因素被特別排除。這些因素在未來的研究中也應該被考慮和排除。
參與這項研究的受試者都是男性和退伍軍人。他們是從一家三級護理中心招募的，他們的筆跡由無盲的評分者判定。這些因素可能在方法中引入了選擇和評估偏差。
有人認為左旋多巴可能部分改善顯微照相，但這一觀點仍有待驗證。L-DOPA似乎比大小更能提高寫作速度17影響帕金森病異常的運動前腦電圖電位(Bereitschaft電位)的振幅。18多巴胺能藥物還能增加尾狀核和前額葉皮層之間的紋狀體-額葉連通性。19這些結果表明左旋多巴對書寫的影響可能發生在運動編程水平。在本研究中，對受試者進行了藥物研究，顯微攝影與L-DOPA當量劑量沒有相關性。為了提供更深入的了解，肯定需要對藥物的使用和停用進行研究。
在文獻中，據報道，縮寫症在母語中比在第二語言中更常見，這是由於在執行更多使用的任務時受損。20.在我們的人群中，大多數受試者隻說一種語言(英語)。我們隻有兩名老兵精通不止一種語言(他們懂英語和越南語);因此，在本研究中，我們懷疑由於多語言受試者的樣本量較小，因此無法識別語言對顯微記錄的真正影響。
顯微成像的臨床表現也可能與利手性有關，這在左半球病變患者中更為常見。21在我們的樣本中，除兩名受試者外，所有受試者都是右撇子(其中一人是雙撇子)。由於隊列中的同質性，用手習慣的影響無法確定。雖然僅使用慣用手進行筆跡評估，但縮微描記症的存在與兩側運動遲緩評分(普渡釘板評分和手指輕拍評分)呈正相關。因此，確定書寫表現是否受到雙側影響是很有趣的，這是本研究中沒有關注的問題。
雖然與H&Y分期確定的疾病嚴重程度相關，但顯微攝影的存在與總體疾病持續時間無統計學相關性22和UPDRS運動評估。同樣重要的是要注意，大多數受試者無法回憶起書寫障礙的確切開始時間。因此，需要對這些患者進行縱向隨訪，以確定疾病進展的影響。
外部線索對PD書寫任務的影響在文獻中還不清楚。一項研究表明，在視覺和聽覺線索同時存在的情況下，顯微描記術會變得更好23；相反，Ondo和Satija16當受試者閉著眼睛書寫時，他們的字跡會變大。我們決定保持任務簡單，並允許在床邊筆跡測試中提供視覺和聽覺線索。手寫測試是在橫格紙上進行的，在任務開始時展示了一個可視化模型。對任務開始和任務結束進行聽覺通知;盡管與之前的研究不同，23沒有特別提醒要保持字體大。
觀察到精神負荷對顯微照相有顯著影響24寫作任務中處理需求的增加有助於減小寫作大小。25在這項研究中，盡管手寫測試期間的精神負荷保持在最低水平，並且沒有測試任務的層次，但我們發現那些在MMSE測試中得分較低的人在曆史上有認知障礙報告，顯示出與縮微描記症相關。我們發現該隊列的MMSE分數低於記錄的H&Y分數。這非常有趣，我們認為可能有多種因素在起作用。這項研究是在老年人群中進行的，我們沒有記錄參與者的教育背景，他們的用藥記錄沒有被審查，也沒有進行詳細的認知評估。不幸的是，MMSE測試在PD中僅作為一種篩查工具，並不能捕捉認知功能的所有方麵。
在這個隊列中，顯微攝影顯示運動遲緩和低音障礙都有顯著的相關性。動態肌肉力對運動參數的不適當縮放已被提出是運動遲緩的潛在機製之一26書寫問題已經被發現在書寫筆劃期間需要持續的斜坡力時更加明顯。27類似地，由運動前運動皮層發出的低測量輸出導致的言語過程中喉部肌肉的不適當縮放是帕金森病低聲音症的潛在基礎。PET研究發現運動前皮層的異常激活模式可能受到Lee Silverman語音療法的影響，激活模式轉移到基底神經節和島葉。28基於證據的分量，人們可以假設，類似於運動遲緩和聽力障礙的縮微症可能是由於由運動前運動皮層驅動的測量輸出過低，導致手寫指令執行缺陷(不適當的縮放)，這可能解釋了運動遲緩和聽力障礙的聯係。
未來的pd相關顯微攝影研究應針對大腦皮層及其基底神經節連接的功能成像和電生理學評估，以及多巴胺能藥物的開/關效應。這項研究在縮微成像領域是同類研究中規模最大的，它將幫助從業者了解大約一半的PD患者存在這個問題，疾病嚴重程度、認知障礙、運動遲緩和聽力障礙似乎都是相關的，這表明在病理生理學上存在重疊。
致謝
我們要感謝Larae Bearden女士和Kirsten Harper女士在項目執行過程中的幫助。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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本數據補充文件:
- 數據補充1-在線表1
腳注
引用:韋格·舒克拉A，翁普萊瑟斯S，奧肯MS，等．帕金森病的顯微攝影和相關缺陷:一項橫斷麵研究。beplay体育官方手机版2012;2: e000628。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000628
貢獻者AWS參與了概念和設計、數據的獲取、數據的解釋、文章的起草和版本的最終批準;SO參與了數據的解讀、文章的起草和版本的最終批準;MSO、VG和JS參與了對文章重要知識內容的批判性修改，並最終批準了即將出版的版本。SWM參與了概念和設計，數據的獲取，文章的起草和版本的最終批準。
資金這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得特定的資助。
相互競爭的利益MSO擔任國家帕金森基金會的顧問，並獲得了來自NIH, NPF, Michael J. Fox基金會，帕金森聯盟，Smallwood基金會和UF基金會的研究資助。MSO在過去的>24個月裏沒有得到包括旅遊業在內的行業的支持。MSO獲得了Demos、Manson和Cambridge出版的版稅(運動障礙書籍)。MSO參加了由USF CME辦公室、Peer View和範德比爾特大學讚助的運動障礙CME活動。該機構(而不是MSO)從美敦力和ANS/St。裘德，PI在這些撥款中沒有任何經濟利益。多年來，MSO作為現場PI和/或聯合研究者參與了NIH、基金會和行業讚助的一些試驗，但沒有獲得酬金。VG:就業-阿肯色州中央退伍軍人保健係統；JS:就業-阿肯色州中央退伍軍人保健係統；SWM:就業-阿肯色州中央退伍軍人保健係統．
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