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客觀的係統地審查證據關於長期預防攻擊的預防或減少遺傳angio-oedema(已經)。
設計係統回顧和薈萃分析。
數據源2011年4月電子數據庫搜索到。兩個評論家選擇和提取的研究數據,研究病人特點和感興趣的結果。
合格標準選擇研究有預防的對照試驗。
結果包括7項研究,共有73名患者和587年襲擊。由於缺乏研究的薈萃分析是不可能的。由於兩項研究沒有報道的數量有攻擊,五個研究(52例)終於包含在總結分析。四類藥物至少有一個對照試驗提出了預防措施。所有的藥物,除了肝素,被發現比安慰劑更有效。沒有直接的比較,這些藥物的藥效相對測定計算RR的攻擊(藥物與安慰劑)。結果表明:達那唑(RR = 0.023, 95%可信區間0.003到0.162),methyltestosterone (RR = 0.054, 95%可信區間0.013到0.163),ɛ-aminocaproic酸(RR = 0.095, 95%可信區間0.025到0.356),氨甲環酸(RR = 0.308, 95%可信區間0.195到0.479)和C1-INH 0.491 (95% CI 0.395 - 0.607)。
結論很少有試驗評估的好處有預防,藥物但是肝素在此設置似乎有效。因為沒有直接比較有藥物,不可能得出明確的結論,最有效的一個。因此,積累有預防的證據,還需要進一步的研究,考慮dose-efficacy關係,包括藥物之間進行比較,活性基團,而不是安慰劑控製。
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文章總結
文章重點
找到證據關於長期預防措施預防或減少在已經發動襲擊。
關鍵信息
提出了四個類的藥物有預防:雄激素衍生品、纖溶,C1-inhibitor和肝素。
除了肝素,已被證明比安慰劑更有效。
積累證據有預防,進一步研究,包括直接對比藥物,需要與活性基團,而不是安慰劑控製。
本研究的優點和局限性
這是第一個係統性回顧這個話題。
隻有7個研究中,共有73名患者和587年有攻擊;沒有藥物之間的直接比較。
是不可能得出明確的結論,在最有效的藥物。
介紹
遺傳angio-oedema(已經)是一種罕見的遺傳性疾病導致遺傳缺陷或功能障礙的C1抑製劑(C1-INH)。它的特點是反複發作的angio-oedema,沒有蕁麻疹和瘙癢,皮膚或粘膜組織的主要影響呼吸道和胃腸道。已經是常染色體顯性遺傳,但隻有少數為純合子的個人缺陷的影響。1疾病的患病率在普通人群中估計每000個人,報道範圍從1:10 000 1:15 0 000,沒有種族差異。2 - 5兩種最常見的形式有(類型I和II)結果C1-INH缺乏或功能障礙。在前者,抗原和功能性C1-INH水平低於正常的50%,而在後者(即在II型)、抗原水平升高是正常的,但功能較低。6,7近90%的患者同時患有皮膚和腹部攻擊,而50%也經曆喉咽部水腫。8 - 10一次攻擊通常涉及一個站點,但同時參與多個站點並不常見。10通常症狀嚴重程度增加的24小時,然後消失在接下來的24 - 72 h。複發的頻率極高intrasubject和主體間變異,從少於一年一次每3 - 4天。11喉複發不太常見,占所有的6% angio-oedema集。12有很重要的社會經濟後果,患者頻繁襲擊可能錯過每年100 - 150天的工作。10
盡管HAE-induced腫脹是自限性的,喉參與可能導致窒息。事實上,病人的死亡率診斷或治療不當據說高達30%。除了死亡的風險,相關疾病的負擔是symptom-derived殘疾,這反過來,是一個函數的頻率和嚴重程度的攻擊。
兩種治療策略可以改善這個負擔:(1)預防性治療,旨在減少攻擊的數量,和(2)治療的攻擊減少嚴重程度和持續時間。他們共同的終點是一個時間的減少angio-oedema-related殘疾和喉水腫引起的窒息的風險。
控製的研究已經開展到目前為止是為了評估單一藥物的有效性和安全性;沒有一個比較不同的藥物或不同的治療方法(例如,預防與治療的攻擊)。我們所知,沒有這些研究的薈萃分析。因此,現有的共識文件支持治療建議主要基於專家意見,而不是在係統回顧的證據。4因此,本研究的目的是係統地審查證據方麵有長期預防的功效。
方法
數據源
相關的主要研究發現通過搜索MEDLINE和EMBASE數據庫,Cochrane圖書館和http://Clinicaltrials.gov數據庫(確定正在進行的試驗尚未在文獻中報道),直到2011年4月。參考列表包括在臨床指南和相關會議的程序也被考慮。搜索策略是基於目標疾病(遺傳性血管性水腫、C1抑製劑和同義詞)和類型的研究(對照試驗和同義詞根據Cochrane協作指南)。沒有語言的限製。
合格的研究長期預防性治療有對照試驗評估。
所有的評估研究包括如果他們服用安慰劑或對照組。交叉、平行組設計也包括在內。
觀察性研究,隨訪時間與曆史研究和研究控製被排除在外。
兩個評論家(GCo和IB)獨立篩選標題和摘要識別相關的出版物。全文檢索和評價了相同的兩個評論家(GCo和IB),並最終決定關於論文的包含或排除。差異是通過討論來解決;在分歧的情況下,最後的決定是由臨床專家(MC)。
數據提取
兩個評論家(IB和GCo)提取數據,記錄在一個電子表格。提取的數據包括研究的特征(第一作者,期刊和出版物,藥品名稱,包括登記的患者數量/主要終點的統計學意義,研究持續時間),一些病人的特征(平均年齡,男性的比例)和利益的結果。
主要研究的質量評價
納入研究的質量評估基於five-item Jadad評分,考慮幾個臨床研究的方法論特征,如盲、隨機和輟學。13研究得分< 3被認為是低質量的。
感興趣的結果
興趣是有攻擊的數量的結果在預防治療。在這項研究中,兩個不同的端點被認為:每個課程的攻擊數量每月的治療和攻擊的數量。研究沒有至少其中一個端點也沒有包含在分析。
數據分析
對於每一個包括研究的數據報告的課程,沒有攻擊,攻擊速度計算有攻擊的數量除以總數療程的治療。研究的數據報告的攻擊數量和幾個月的治療,攻擊率被定義為有攻擊的數量之間的比例和總數量的幾個月的治療。攻擊速度是分開計算藥物和對照組。獲得測量使用效果的分析,總結了RR和95%置信區間計算的比值攻擊率在藥物和對照組。14
彙集RRs與CIs 95%相同類型的藥物進行了計算,在適當的時候,使用一個隨機模型(RRs DerSimonian和Laird方法)。15研究結果的圖示CIs策劃RR估計與他們獲得的95%在森林陰謀。
沒有直接的比較,藥物之間的間接比較(用於描述性的)做了簡單地通過比較這些藥物的估計(CIs) 95%。16所有占據的分析軟件,釋放V.11.0。
結果
描述性分析
從412年11引用被搜索策略,11 344標題/抽象審查後被排除在外。剩餘的68參考,61被排除在外後全文評估:43篇研究報道,沒有試驗,四個研究重複的出版物,三項研究沒有終點,一篇文章與回顧性試驗控製和10個研究的重點是治療,而不是預防。因此,七個研究資格獲得描述性分析(圖1)。七個研究病人的總數是73(範圍4-22)。療效評價是基於攻擊複發,複發587注冊的研究。兩個研究17,18沒有報告攻擊的數量;因此五個研究所(52例)被認為是分析。19號
搜索曆史。
所有的研究旨在評估一個特定藥物的劑量的療效。包括研究的主要特征概括表1。第一項研究發表在1972年和2010年的最後一個。都是交叉設計和安慰劑對照組。但一項研究,17統計上顯著的結果得以實現的主要終點。三種不同類型的藥物進行評估:纖溶(一個研究ɛ-aminocaproic酸和氨甲環酸),雄性激素衍生品(一個研究與達那唑和一個methyltestosterone), plasma-derived C1-INH(一個研究vapour-heated準備和一個與巴氏殺菌,nanofiltered準備)和肝素(一個研究)。治療的時間範圍從最低的1個月最多16個月。沒有重大的副作用的研究報道。
主要療效終點,反對安慰劑,數量的課程(課程隻要攻擊發生或終止後1個月),沒有攻擊(兩個研究),攻擊的數量(兩個研究),每月平均耀斑強度(一個研究),每日的疾病活動的數量(一個研究)和攻擊正常化的天數(一個研究)。
根據Jadad評分,七個試驗的高質量研究(Jadad評分範圍:1 - 5)。
總結的結果
由於缺乏研究檢索和它們之間的異質性(研究設計,定義端點),不適當的執行任何薈萃分析。
在分析研究認為,登記患者的數量、端點和攻擊的頻率在治療和控製組織總結表2和圖2。
RR的藥物與安慰劑比較分析。
纖溶。兩個纖溶分析在兩個不同的研究(121年17個病人,有攻擊),與這兩種藥物優於安慰劑。研究之間的RR大大不同的估計(圖2)。
雄激素。兩項研究雄激素衍生品與安慰劑相比在13個病人注冊5和63年襲擊,分別。在兩項研究中,藥物比安慰劑更有效的RR值兩項研究相似(圖2)。
C1-inhibitor。數據隻有一項研究報道,在22個病人C1-INH和安慰劑平均period-specific正常化攻擊率為6.26和12.73,分別。估計RR為0.491 (95% CI 0.395 - 0.607)。
肝素。唯一的數據提供了一個研究耀斑強度,積極控製組沒有顯著差異。雖然沒有數據發表的數量的攻擊,作者做的狀態,這些數字之間沒有顯著不同的藥物和安慰劑組。
間接比較。沒有直接的比較,由於數量非常有限的研究,藥物之間的差異估計在非正式的描述性比較。
基於的研究數量的攻擊和療程的藥物或安慰劑治療的數量是主要終點,達那唑(RR = 0.023, 95%可信區間0.003到0.162)似乎與ɛ-aminocaproic酸(RR = 0.095, 95%可信區間0.025到0.356)。在研究報告的數量每月攻擊,methyltestosterone (RR = 0.054, 95%可信區間0.013到0.163)似乎比氨甲環酸(RR = 0.308, 95%可信區間0.195到0.479)。最後,間接對比所有相同的治療包括藥物藥理類而不是分開終點比C1-INH表明雄激素衍生品更有效,而纖溶的功效是雄激素和C1-INH之間的中途。
非均質性。在森林裏清楚地看到陰謀(圖2),每項研究都非常不精確的點估計,與廣泛的可變性之間的主要研究。
圖3允許一個快速的視覺比較,對於每一個研究中,每個病人的攻擊次數在療程的藥物治療與安慰劑或活躍。減少攻擊的頻率實現在積極治療4例:一個在氨甲環酸和三個在C1-INH。
(A)單一安慰劑和氨甲環酸研究的病人數據(攻擊/月);(B)單一安慰劑與氨基己酸研究的病人數據(周期治療的攻擊和周期總數);(C)單一的安慰劑的病人數據與methyltestosterone研究(每個月攻擊);(D)單一的安慰劑的病人數據與達那唑研究(周期治療的攻擊和周期總數);(E)單一病人安慰劑與C1抑製劑研究的數據(每個月的攻擊)。解釋,請參閱文本。*用於圖形,一些病人的價值觀已經略有修改。__數據檢索圖2最初的紙。
討論
這個係統綜述確定四類藥物用於有預防:雄激素衍生品、纖溶、肝素和C1-INH。藥物在至少一個對照試驗和測試,除肝素,都被證明是比安慰劑在減少攻擊的頻率。少數病人在每次試驗中,解釋了低精度估計的RR(見圖2),這反過來被至少部分負責觀察之間的RRs可變性的研究。見圖2RR點估計有很大的不同,但幾乎所有的95% CIs重疊,表明高interstudy和intrastudy可變性。觀測到的異質性可能是由於幾個因素,其中最重要的可能是,五個不同的主要終點被認為的七大主要研究。此外,今年出版的從1972年到2010年不等。在這個時間間隔內,有許多的診斷和管理有變化。研究研究的入選標準也不同,但即使他們相似,至於平均攻擊頻率,相應的安慰劑組仍然表現不同。安慰劑組的平均數的攻擊是更高的C1-INH研究23比其他(四vs每月兩次襲擊,分別)。這表明,疾病嚴重程度不同的患者招募的調查研究。最後,大的變化在後續時間(從1個月到16個月)是另一個相關的重要區別,毫無疑問,促成了觀測到的異質性。
所有試驗考慮分析發表在核心醫學期刊,反映出高臨床研究的興趣。然而,應該指出的是,研究雄激素和纖溶在1970年代進行的。而沒有嚴重的副作用報告包括試驗、隨機臨床試驗不是最好的研究設計調查的副作用,尤其是對長期治療。事實上,豐富的臨床經驗積累與減毒雄激素和纖溶,從觀察性研究和副作用是眾所周知的。3C1-INH,用於30年治療的攻擊,隻是最近承認作為預防表示。近距離觀察早期試驗從當前臨床經驗的視角揭示了重要的副作用雄激素使用劑量600毫克/天,一樣在這些臨床試驗。隨著時間的推移,臨床實踐表明,低劑量維持臨床療效和更少的副作用,允許繼續長期的治療。24,25然而,在這些低劑量水平的功效從未量化對照研究。此外,在長期預防治療的療效證實,臨床經驗表明,任何劑量會導致大量的病人有顯著的好處。因此,現在,隻有少數的患者繼續使用這些藥物。事實上,據最近公布的文檔有治療共識,纖溶不視為相關代理。26雖然我們沒有大的記錄與C1-INH臨床經驗,可用的數據顯示的重要性分別滴定有效劑量為了建立“最小有效量”;這是當前實踐與達那唑。27,28有效劑量的問題從未在臨床試驗中解決。這是一個主要的限製特別預防性治療的風險收益平衡是至關重要的和相關的藥物可能是終身的。增加的意識已經可以將關注這個問題,但其分辨率需要長遠的臨床經驗。
我們係統綜述的目的之一是治療相比,這隻能間接地完成。然而,我們無法單獨出一個優越的治療由於患者參與的研究和廣泛的獨聯體點估計。事實上,一種間接的對比研究中考慮到相同的終點,雖然methyltestosterone似乎比氨甲環酸更有效,達那唑並不不同於ɛ-aminocaproic酸。19日至22日一個更具體的比較不同的試驗,每個病人的反應在每一個試驗,在安慰劑組和活性基團,是分析(圖3)。結果表明,所有患者13雄激素的數量明顯減少攻擊,提出一個統一的療效的藥物患者中。相比之下,不是通過減少17的一個病人在治療組和三的22名患者C1-INH組。第一次明顯的解釋這些差異是非常小的患者數量包括在一些研究中,這樣的變化有人口不能充分確定。已經強調了,另一個可能性是,在缺乏令人信服的研究研究,相應的藥物可能是過量或劑量不足。
限製
係統綜述的主要限製是很小數量的病人參加最初的研究和之間的異質性研究考慮。此外,沒有共識的定義主要終點,在一些研究的課程,沒有攻擊,和其他人,這是攻擊的數量或平均每月耀斑強度。
發表在《文學研究的缺乏,獲得有用的證據我們選擇比較從不同的研究結果,無論設計的異質性差異的主要研究藥物(即主要終點的定義,認為)。
另一個限製是相關的統計分析。在每個原始研究中,我們考慮了幾個月(或課程)和攻擊的數量安慰劑和活性基團好像他們是獨立的。因為所有的交叉試驗,通過這種分析,相關性在病人被忽略。
總之,我們的係統回顧支持使用某些藥物在預防有患者的攻擊,但我們無法確定是否一個預防性治療是比另一個。顯然,有一個引人注目的需要更多的試驗,與直接比較,提供令人信服的證據的一個特定的利益和安全,可能終身預防方案。
引用
補充材料
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補充數據
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在這個數據補充文件:
- 數據補充1-在線補充1
腳注
引用:Costantino G, G Casazza, Bossi我,等。長期預防遺傳性angio-oedema:係統回顧。beplay体育官方手机版2012;2:e000524。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000524
貢獻者GCo, GCa, PD和MC設計研究。GCa和PD寫統計分析計劃和分析數據。GCo和IB篩選標題和摘要識別相關的出版物和提取數據。所有作者參與起草的紙和後續修訂。
資金這項研究受到了從節目(沒有資助。GGP08223)。
相互競爭的利益MC谘詢協議和/或邀請演講者以下公司生產治療遺傳性angio-oedema: CSL貝林,夏爾,Dyax, Viro製藥,嫁接。其他作者聲明沒有利益衝突。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據是可用的。