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摘要
目標傳統的微生物鑒定需要48-72小時。這種滯後迫使臨床醫生依賴廣譜的經驗覆蓋。為了解決這一差距，製造商正在開發快速分子診斷(RMD)。我們假設RMD的準確性更多地依賴於攜帶致病病原體的人群風險，而不是其敏感性和特異性。
設計數學模型。
環境和參與者我們使用了耐甲氧西林的風險範圍(5-50%)金黃色葡萄球菌(MRSA)在患有複雜皮膚和皮膚結構感染(cSSSI)、肺炎或敗血症的住院患者中感染。
主要指標我們模擬了改變檢測特征對其陽性(PPV)和陰性(NPV)預測值的影響，以及在生物體種群流行程度的層次內過度治療或治療不足的風險。MRSA診斷為檢測的敏感性和特異性(95-99%)提供了假設。研究了低敏感性和特異性(90%)的情況，以及標準化為年度感興趣人群的最佳情況和最壞情況的情況。
結果低患病率(5%)和高檢測特異性，PPV為84%。相反，50%的患病率和95%的試驗特異性，PPV上升到≥95%。即使檢測的特異性和敏感性均為90%，在高危人群中，PPV和NPV均為~ 90%。在最壞的情況下，每年有15萬患有cssi、肺炎和敗血症的患者麵臨不適當治療的風險，其中91%的患者麵臨過度治療的風險。在最佳情況下，1.8萬名因不適當的覆蓋而麵臨風險的患者中，81%的人受到過度治療的影響。
結論盡管RMDs有希望限製過度抗菌藥物覆蓋的暴露，但單獨使用RMDs並不能解決不適當，特別是過度治療的問題。增加預測概率作為減少抗生素濫用的策略，比開發具有近乎完美特征的測試更能準確地對患者進行分類。醫療保健界必須建立強有力的證據和信息技術基礎設施，以指導正確使用此類檢測。
- 流行病學
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文章總結
文章重點
傳統的微生物學鑒定需要48-72小時才能完成，這迫使臨床醫生依賴於廣譜的經驗覆蓋。
為了解決這一差距，製造商正在開發快速分子診斷(RMD)。
目前尚不清楚RMDs在不同人群中對過度診斷和過度治療的影響。
關鍵信息
盡管RMDs有希望限製過度抗菌藥物覆蓋的暴露，但僅憑RMDs並不能解決不適當特別是過度治療的問題。
增加預測概率作為減少抗生素濫用的策略，比開發具有近乎完美敏感性和特異性的測試更能準確地對患者進行分類。
本研究的優勢和局限性
作為一個數學模型，我們的研究依賴於文獻中估計的準確性，這使得我們的計算具有更大的不確定性。
模型是透明的。
我們的發現涵蓋了廣泛的可信流行病學。
這些數據強調了了解當地病原體模式的必要性，對這種模式的認識應該推動有關這些強大的分子診斷工具效用的決策。
簡介
盡管抗生素代表了醫學上相對較新的進步，但耐抗生素細菌現在在醫院和社區中都很常見。抗生素誤用和濫用是抗生素耐藥性日益普遍的一個關鍵驅動因素。1，2抗微生物藥物耐藥性的蔓延同樣也造成了惡性循環，臨床醫生為了解決當前的耐藥性模式而反複尋求擴展的藥物，同時可能會使其在未來惡化。在這種實踐方法的基礎上，普遍沒有可靠、快速的診斷方法來幫助確定感染的病因。事實上，傳統的表型微生物學方法需要48-72小時來識別存在的生物體並確定抗生素敏感性概況。如果沒有及時的方法來包括或排除潛在的耐藥病原體，臨床醫生往往別無選擇，隻能依靠廣譜的經驗性治療。鑒於大量數據表明延遲和不適當的抗生素治療會增加死亡風險並延長住院時間，目前這種方法是有必要的。3 - 9然而，快速和準確的診斷應該減少不確定性，並有助於鎖定罪魁禍首，而不會陷入覆蓋範圍過窄或過廣的極端。
為了填補這一診斷空白，一些製造商正在開發基於生物基因分型的分子技術的最新進展的快速診斷方法。事實上，其中一些技術能夠在短短2小時內達到微生物診斷，這是定製治療的關鍵時期。10這種縮短診斷時間的改進是無價的，特別是考慮到這些測試表麵上的準確性。
與此同時，人們必須謹慎，因為這些測試並不是100%準確。當製造商努力提高他們的測試的靈敏度和特異性時，一個更富有成效的研究領域可能是學習識別特定人群的特征，這些測試可能被證明是最有幫助的靶向和定製治療。換句話說，臨床的核心問題可能不是圍繞著檢測固有的敏感性和特異性問題，而是圍繞著與這些新工具相關的陽性(PPV)和陰性(NPV)預測值在有關生物體的不同風險水平的人群中。這種方法適用於貝葉斯決策，即事件的先驗概率通知診斷數據的解釋。不考慮敏感性和特異性，如果PPV和NPV不夠高，那麼這些新的測試可能無法幫助臨床醫生保留不必要的廣泛覆蓋或在結果返回後不久對其進行調整。
我們假設，即使在這種快速診斷測試具有近乎完美的敏感性和特異性的條件下，具有特定生物體的人群特異性風險也將是推動診斷準確性的關鍵考慮因素。也就是說，如果不考慮在篩選的人群中出現這些生物體的試驗前概率，就會破壞快速診斷檢測的潛在價值。為了解決這個問題，我們開發了一個模型模擬來評估這些分析的應用，並依賴於公開可用的數據來填充我們的分析。
方法
我們開發了一個數學模型，模擬在特定生物體的幾個種群風險層中改變測試特性對其準確性的影響。所有輸入都是從公開數據中提取的。感興趣的主要結果是特定病原體過度診斷的潛在程度，或在不同假設下假陽性測試的比例。我們對假陽性率特別感興趣，因為這些病例是最有可能在沒有指示的情況下接受過度廣泛治療的病例。這種過於廣泛的治療代表了一個關鍵的臨床終點，因為它將患者和醫療保健係統暴露於個人和群體的不良後果。作為次要終點，我們檢查了各種情況下測試的總體不準確性，定義為假陽性和假陰性結果的總和占總人口的比例。
該模型基於甲氧西林耐藥的近似風險金黃色葡萄球菌(1)複雜皮膚和皮膚結構感染(cSSSI)11 - 132 .肺炎，11，14(3)敗血症。11我們尋求對以下三個因素中至少兩個因素的最普遍估計，必要時使用現有數據計算第三個因素:(1)每種相關疾病的住院總人數，(2)MRSA占總人數的比例，以及(3)每種疾病類別的MRSA感染總人數。11，14 - 16
為了一致性，相應測試特征的假設模仿了MRSA診斷的假設。17為了獲得PPV和NPV的合理測試特征範圍的估計值，我們開發了四種假設測試情況:(1)測試a，敏感性和特異性為95%;(2)測試B，敏感性和特異性為99%;(3)測試C，敏感性和特異性為95%;(4)測試D，敏感性和特異性為99%。為了探索平均敏感性和特異性指標的偏差如何影響識別的準確性，我們進行了敏感性分析，假設敏感性和特異性為90%。根據相關人群(即cssssi、肺炎和敗血症)MRSA風險估計值的範圍，我們將流行率估計值從5%更改為50%，並計算每個中間值的PPV和NPV。
此外，我們還對每個相關人群進行了最佳情況和最壞情況模擬。因此，對於最壞的情況，即所有變量都對這種新型快速診斷檢測方法有偏見，我們使用最高的疾病量和最低的疾病流行率，以及最低的檢測靈敏度和特異性值作為輸入。以這種方式傾斜輸入，當所有假設都被轉移時，就可以對錯誤分類的程度和影響進行潛在估計，從而限製相關快速診斷檢測的潛在價值。相反，在最好的情況下，我們輸入最低的疾病量和最高的疾病流行率，以及最高的測試靈敏度和測試特異性。對於這兩項分析，都使用了美國特定疾病住院的年度總數。我們利用這些值來估計每個人群中可能被過度治療(即在沒有MRSA時接受MRSA治療)、治療不足(即在MRSA存在時未接受MRSA治療)和治療不當(即過度治療或治療不足)的潛在病例總數。
敏感性、特異性和疾病風險的值都被四舍五入，以簡化計算表示。感興趣的疾病州MRSA的數量和流行率從公共領域的幾項大型調查中提取(表1)．因此，對於MRSA cSSSI的數量，我們依賴於Klein的一項研究，該研究量化了2005年的住院人數。11MRSA為侵犯性病原體的cssssi比例來自美國最近兩項關於cssssi住院的流行病學研究。12，13肺炎住院人數從美國肺科協會(American Lung Association) 2010年的數據中提取，MRSA代表的比例從Kollef分析的大型代表性數據庫中提取等．14，15最後，我們依賴於醫療保健研究和質量機構最近的統計簡報，量化了膿毒症住院治療的負擔，而Klein的研究提供了可能由MRSA引起的比例。11，16
結果
輸入假設及其來源載於表1．MRSA的估計患病率從敗血症中的約5%到cssssi中的近50%不等，而肺炎中的MRSA患病率介於這兩個極端之間。在最低流行率(5%)和平均檢測特異性為95%的情況下，PPV僅達到50% (圖1)．在不改變疾病流行率的情況下，將特異性提高近5-99%，可將PPV適度改善至約84%。另外，當疾病患病率從5%增加到10-20%範圍時，即使特異性保持在95%，PPV也會發生類似量級的變化(圖1)．隨著患病率接近50%，PPV進一步提高。值得注意的是，在疾病流行率和測試特異性的極端情況下，與調節測試特異性並保持流行率常數(測試C和D的PPV和NPV分別為83.3%和83.9%，患病率為5%)相比，在保持特異性不變的情況下，患病率增加時，測試準確性的相對改善在數值上更大(測試A和B的PPV為95%，NPV為95.2%，患病率為50%)。換句話說，PPV的淨變化是基於疾病流行率的適度變化，而不是測試敏感性的變化。至於淨現值，靈敏度從95%上升到99%並不會產生值的實質性變化。從本質上講，無論人群中的耐藥性流行程度如何，NPV已經相當高了。相反，在疾病流行率最高的人群中，與疾病流行率最低的人群相比，NPV僅受到輕微影響(圖1)．
具有給定敏感性和特異性的檢測的陽性和陰性預測值，按人群疾病流行率分層。**沿x軸的百分比表示疾病流行層次。NPV，負預測值;PPV，陽性預測值。試驗A:敏感性=95%，特異性=95%;試驗B:敏感性=99%，特異性=95%;試驗C:敏感性=95%，特異性=99%;試驗D:敏感性=99%，特異性=99%。
在敏感性分析中，我們假設測試的敏感性和特異性均為90%，如下所示圖2．在疾病流行率最低的情況下，這種特異性使PPV低得不可接受(32.1%)，而淨現值仍然很高，超過99%。隨著疾病在目標人群中的患病率上升，而該測試的特異性和敏感性保持在90%，PPV和NPV收斂於90%，表明PPV的重大改善而不顯著損害NPV。
敏感性分析條件下的試驗敏感性和特異度均為90%。NPV，負預測值;PPV，陽性預測值。
對cssssi、肺炎和敗血症中MRSA感染風險的年度總患者群的最佳情況和最壞情況估計表明，過度治療的可能性遠遠超過治療不足的可能性(表2)．以敗血症為例，對於最壞情況的計算，我們假設每年有1141000例敗血症住院，5%的MRSA患病率，以及95%敏感性和95%特異性的檢測特征。這些參數導致了57050例潛在的不適當治療，反映了被分類為假陽性或陰性的受試者總數。在這些錯誤分類的受試者中，54198人(95%)有過度治療的風險。相反，在膿毒症中MRSA患病率較高(10%)(n=727 000)以及具有接近完美敏感性和特異性(均為99%)的測試的最佳情況假設下，隻有7270人有不適當治療的風險，6543人(90%)有過度治療的風險(表2)．
總的來說，在所有這三種情況的最壞情況假設下，每年有超過15萬患有這三種情況的患者可能得到不適當的治療，其中過度治療占13.6萬(91%)。在最好的情況下，在可能不適當治療的18000多名患者中，近15000名(81%)可能受到過度治療(表2)．
討論
我們已經明確證明，即使快速分子診斷測試的敏感性和特異性接近完美，生物體流行率也是其準確性的重要驅動因素。此外，我們已經證明，盡管提高理論檢測的特異性會導致更高的準確性，但通過將檢測應用限製在相關病原體感染風險增加的人群中，可以進一步提高準確性。換句話說，作為一種減少抗生素濫用的策略，增加預測概率比開發一種具有近乎完美特異性的略微優越的快速診斷測試更能準確地對患者進行分類。事實上，考慮到已經很高的NPV，新的分子診斷有可能在很大程度上限製經驗廣譜覆蓋的使用。然而，盡管分子診斷有望限製過度抗菌藥物覆蓋的暴露，但仍可能導致大量不適當的治療。這種不適當的覆蓋絕大多數(超過90%)是由於在不考慮耐藥病原體流行的情況下應用檢測的過度治療。
我們的數據有幾個重要的含義。首先，當製造商、監管機構和臨床醫生考慮哪些測試可能具有優越的特征時，所有利益相關者都必須參與定義使用這些新技術進行測試的適當人群。我們的數據清楚地表明，與其為每個實驗室花費資源來將其敏感性和特異性提高到接近100%，更富有成效的努力可能是開發算法來識別那些對所測疾病具有高風險的患者群體。考慮到敏感性和特異性的邊際增強往往是以大量財務投資為代價的，這一點尤其正確。其次，考慮到已經很高的淨現值(NPV)，將這些技術的敏感性提高到超出當前水平的程度可能是在追求收益遞減。也就是說，即使敏感度不高於90%，在中度疾病預測概率的設定下，陰性預測值達到很高的水平(95%以上)。
第三，可能也是最重要的，通過使用基因分型而不是傳統微生物實驗室方法中使用的表型分型，分子診斷有望產生遠遠超過傳統技術的靈敏度值。這種敏感性優化的另一麵是特異性的鈍化，因此可能不清楚所識別的生物體是否確實是臨床疾病的原因。我們的數據表明，診斷測試的真正需要不在於進一步優化靈敏度，而在於提高結果的特異性。
由於一個方麵的改進必然導致另一個方麵的損害，分子診斷的未來方向需要深思熟慮的規劃。我們已經清楚地表明，為了實現改善抗生素治療靶向性的承諾，這種規劃必須包括對分子診斷技術適用的人群的仔細考慮。事實上，從我們的模擬中得到的最重要的教訓是，我們需要開發算法來幫助識別屬於特定病原體高風險人群的患者。如果一種預測算法能夠將待測人群的患病率提高到30%到40%之間，那麼即使檢測的敏感性和特異性都遠低於100%，PPV和NPV也將進入有用的範圍。隨著健康信息學的出現和計算能力的大幅增長，將大量患者數據轉化為預測方程顯然是一個必要的功能。已經有一些計算係統正在解決這一需求，並且隨著所有利益相關者的投入，這一趨勢將繼續下去。18，19
我們的研究有許多局限性。最重要的限製是，它僅僅是一個數學模型，因此，必然依賴於文獻中估計的準確性。事實上，我們用來推導假設的一些論文本身就是建模練習，11使我們的計算具有更大的不確定性。然而，這並不能否定我們的發現，跨越了廣泛的可信流行病學。此外，我們的模型強調了了解局部病原體模式的必要性，對其的認識應該推動有關這些強大的分子診斷工具效用的決策。
總之，分子診斷學有望簡化許多傳染病的識別和治療。雖然這些強大技術的出現是一個積極的發展，但我們需要注意開發算法，以幫助選擇合適的患者使用它們。對所有出現感染跡象的患者不加區分地應用分子診斷，而不考慮疾病的檢測前概率，很可能導致大量的抗菌素過度治療。這隻會加速目前不斷升級的耐藥性。在開發這些重要技術的同時，醫療保健界有責任建立強有力的證據和信息技術基礎設施，以指導正確使用此類檢測。
參考文獻
腳注
貢獻者MDZ參與了研究的構思和設計，數據分析和解釋，以及重要智力內容的手稿起草和修改。AFS對研究思路、設計和解釋進行了細化，並對重要的智力內容進行了修改。
資金這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得特定的資助。
相互競爭的利益一個也沒有。
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