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目標探討萬古黴素的療效和安全性眼科軟膏1% (Toa製藥有限公司、富山、日本)外眼感染患者耐甲氧西林所致金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林葡萄球菌epidermidis(MRSE)。
設計係列。
設置本研究是一個多中心、非盲、不受控製的研究在日本批準孤兒藥的地位。
參與者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或MRSE外部眼部感染患者對治療氟喹諾酮類眼藥水。
幹預措施萬古黴素眼藥膏1%是日常管理的四倍。
主要和次要結果的措施主觀和客觀的臨床分數和細菌培養收集天0(基線),3、7和14。主要結果是臨床反應評估(療效率)決定完整的反應,部分響應,沒有響應和不斷惡化的。二次結果的消滅細菌。安全評估不良事件包括案件中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和MRSE被檢測到。
結果25例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(20)或MRSE(5)感染了。這些25例,4停止治療由於-細菌培養的結果在篩選或者基線。結膜炎的21例(14),瞼緣炎(3),堿板腺炎(1),淚囊炎(2)或角膜炎(1),14(66.7%)例被評為優秀(完整的反應,2例)或(部分響應,12例)治療。根除率68.4%,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌在MRSE 19例(13)和100%(2 2例)。十個不良事件發生在7(28.0%)的25例在當地的政府網站。
結論萬古黴素眼藥膏1%被認為是有用的治療棘手的眼部耐甲氧西林金黃色葡萄球菌/ MRSE感染。
- 感染
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文章總結
文章重點
眼科的解決方案由內部處方從散裝粉鹽是不穩定和酸性。
自萬古黴素對其行動的時間依賴性,眼藥膏組織高保持力是適合臨床使用。
本研究的目的是檢查的影響萬古黴素眼藥膏治療外部眼部耐甲氧西林的1%金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林葡萄球菌epidermidis(MRSE)感染。
關鍵信息
萬古黴素眼藥膏1%是有用的治療外部眼部耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或MRSE感染。
本研究的優點和局限性
雖然隨機控製試驗是理想的,這是一個開放的,不受控製的研究。
由於嚴格的入選標準,招收的患者數量很小。大多數例慢性輕度感染老年患者和/或延長。
介紹
耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在1960年首先報道,同年,甲氧西林是發達,1它仍然是一個細菌,經常發現在醫院。2在眼科領域、眼部感染如淚囊炎、結膜炎和角膜炎通常報道,3 - 7和傳染性角膜炎和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的眼內炎是在世界各地越來越多的問題。8 - 10近年來,耐多藥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株的數量顯示耐氨基糖甙類等抗生素,minocyclin和氟喹諾酮類原料藥一直在上升。11 - 15號葡萄球菌epidermidis開發了相同的細菌耐藥性年代球菌和現在被稱為耐甲氧西林年代epidermidis(MRSE)。此外,之前的報告表明,MRSE會導致眼部感染和失明。4,16
糖肽抗生素萬古黴素,是有效治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染。注射配方以來首次批準傳染病由於革蘭氏陽性細菌的跡象在1958年在美國,批準抗生素萬古黴素已成為在世界範圍內,高度重視尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療。9,15在治療眼部感染,局部應用萬古黴素的解決方案由內部經常使用處方。16,17然而,萬古黴素不穩定在水溶液中。此外,萬古黴素的解決方案由內部處方使用鹽水是酸性的,和解決組織的刺激會導致病人的依從性問題。17
我們首先準備萬古黴素眼藥膏治療破壞性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌角膜炎postlamellar角膜移植術,發現傳染性角膜炎大幅愈合。4,18考慮到萬古黴素是一種藥物,對其行動的時間依賴性,19一個眼藥膏組織高保持力,適合臨床使用。事實上,萬古黴素眼藥膏後保持至少3 h政府在一個5歲的男孩,嚴重的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌角膜炎。有人建議,萬古黴素眼藥膏保持長眼表麵與萬古黴素的解決方案。18然而,這些藥膏已被證明是困難的準備,和一個商業產品,長期穩定,可以在有效濃度分布的感染已經在需求。
萬古黴素眼藥膏1% (Toa製藥有限公司、富山、日本)開發治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌/ MRSE眼部感染。20.在2001年,它被指定為一個孤兒藥物治療眼部感染,如瞼緣炎、結膜炎和角膜炎引起的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和MRSE(批準號13 - 152,日期為2001年4月23日)。此後,一個階段我研究證實的安全性和耐受性萬古黴素眼藥膏在健康成人誌願者。在這項研究中,我們調查的有效性和安全性萬古黴素眼藥膏1%患者的外部眼部由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的感染或MRSE。
材料和方法
研究設計
本研究是一個多中心、非盲、不受控製的研究批準孤兒藥的地位。這項協議旨在評估萬古黴素的療效和安全性眼科軟膏1%患者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或MRSE外部眼部感染。這項研究包括3天(或更多)篩選期和氟喹諾酮類眼藥水治療,和14天治療期間患者接受萬古黴素眼藥膏1%(每天四次;圖1)。這是在每一個研究機構審查委員會批準的網站。研究依法進行了原則規定在遵守赫爾辛基宣言》和“好臨床實踐(GCP)衛生部規定,日本的勞動力和福利。書麵知情同意在各自的機構從每個病人獲得啟動前的研究協議。
研究設計。外眼感染耐甲氧西林所致金黃色葡萄球菌或耐甲氧西林葡萄球菌epidermidis氟喹諾酮類滴眼液的情況顯示,沒有注冊臨床效果。
篩查和資格
受試者參與本研究的患者與外部目鏡由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的感染或MRSE被診斷出患有結膜炎、瞼緣炎、瞼腺炎,堿板腺炎、淚囊炎、角膜炎演講後1 20醫療機構在日本2006年2月到2007年2月。病人納入和排除標準所示箱1。隻有滿足了所有的病人的入選標準是參加本研究。
包含/排除標準。
入選標準*
年齡:20年或以上和90年或更年輕(知情同意時)
眼部感染由於耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或MRSE包括以下目標疾病:結膜炎、瞼緣炎、瞼腺炎,meibomianitis、淚囊炎、角膜炎、角膜潰瘍
局部治療後病人的症狀沒有改善與氟喹諾酮類抗菌劑的眼睛3天或更多
排除標準*
前一集的鹽酸萬古黴素敏感
前一集的過敏症teicoplanin,肽抗生素或氨基糖苷類抗生素
患者在鹽酸萬古黴素或同一個類的藥物和同樣的效果(arbekacin硫酸鹽和teicoplanin)
患者臨床上顯著的自身免疫性疾病,心血管疾病,血液病學的,緊張、內分泌、肝、腎或消化係統
懷孕婦女,婦女的生育潛力和哺乳期婦女
耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌;MRSE,耐甲氧西林葡萄球菌epidermidis。
*屬於研究的眼睛,除非另有聲明。
研究藥物的給藥方案
萬古黴素眼藥膏1%(包含10毫克每克(力量)的鹽酸萬古黴素)是在劑量約1厘米(大約50毫克)四次(早上、中午、晚上和睡前)。研究的治療方法是在早上開始。最大的治療期是14天,治療14天之前終止的情況下,減少主觀和客觀發現眼部感染。
評價方法
功效
細菌的結果評價和臨床症狀評估在3天,7和14個研究治療開始後,在研究治療完成或中止,進行評估和判斷相比,那些在研究治療起始(第0天;基線)。與雙邊感染的情況下,嚴重影響眼睛或右眼被評估。
評估在臨床症狀,症狀和結果得分根據評估標準,和臨床症狀在篩選的過程中,在天0(基線)和在3天,7和14個研究治療後啟動,研究治療完成或中止。眼睛放電、眼睛疼痛、異物感、畏光、流淚症狀和發紅充血和水腫(腫脹),眼瞼腫脹,淚囊液回流和角膜炎客觀結果分為四個級別和記錄如下:尤其是嚴重(+ + +),3分;標記為(+ +),2分;明顯的(+),1分;也沒有(−),0分。
在細菌學上的評價,收集樣本細菌培養和鑒定與無菌拭子從病人的眼睛檢查,在天0(基線)和在3天,7和14個研究治療後啟動,在研究治療完成或中止。這些樣本被接種到有氧媒體,分離菌株的抗生素敏感性測試中心實驗室的微生物測試(大阪大學的微生物疾病的研究基金會)。對負麵影響轉換在3天,7和14計算和評估。
效果確定完整的反應(發現根除細菌(估計誘發細菌,以下簡稱“細菌”)和主要症狀的消失4天內一周內),部分響應(1)根除細菌的一周內,兩周內主要症狀的消失,(2)消滅細菌和症狀評分4天內更改為≥1星期內≤1/2或1/4(3)沒有根除細菌但症狀分數改為≤1/3一周內),沒有響應(功效不對應於局部響應或更好)不斷惡化的(惡化的主要症狀或症狀評分較基線)。
安全性評價
所有藥品不良反應(adr)都被記錄下來,然後頻率和藥物不良反應的發生率。
分析方法
功效
主要功效分析人口被定義為一個“全分析集(FAS)”不包括患者主要GCP違規。分析在每組協議(PPS),人口會議協議標準,也執行。細菌學的評價結果和臨床症狀的評估分為五個層次(完全緩解、部分反應,沒有反應,惡化和不確定的)和一個頻率表然後準備。此外,患者完全緩解和部分的百分比響應計算作為一個“療效率”,是由一個抽樣評估準確測試(雙邊顯著性水平為0.05:零假設,療效率:10%)基於二項分布。功效的CIs 95%利率計算。在細菌學上的評估,消除患者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的百分比或MRSE治療完成或中止計算根除率。
安全
人口(SP)的安全,病人至少一個劑量研究的藥物,不包括那些主要侵犯GCP、頻率(藥物不良反應的患者,藥物不良反應發生率)被一個係統器官列表。在每個ADR因果關係,嚴重程度和結果被主治醫生的判斷。
結果
性格的病人
在分析人口方麵,25例,不包括GCP違反,患者主要采用SP。25例的SP, 4治療停藥患者由於-細菌培養的結果在篩選或基線被排除在外,和21例中FAS。采用的21例患者中FAS, 3協議偏差被排斥和18例患者中PPS (表1)。患者的人口學特征,平均年齡為72.1±14.0年(以下簡稱:平均數±標準差)。
功效
在臨床反應評估(功效)定義為主要目標,效果在FAS和PPS率為66.7%。這是明顯高於兩種群與零假設中指定的療效率為10% (p < 0.001)。療效率的95% CIs 43 - 85.4%在PPS FAS和41 - 86.7%。在評價菌株,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的療效率在PPS FAS的63.2%和62.5%。的療效率MRSE FAS和PPS 100%。在評估疾病,結膜炎是最常見,FAS的療效率分別為71.4%和72.7%在PPS (表2)。在細菌學上的評價,根除率68.4%為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌19例(13)和100%(2 2例)MRSE FAS (圖2)。
細菌學的評價3、7和14天開始後的治療。
安全
十adr發生在七個病人(28%),和所有的藥物不良反應發生在當地的政府網站。藥物不良反應主要是眼瞼水腫在三個(12%)病人和在三個(12%)病人結膜充血。眼瞼水腫,增加眼睛放電和腫脹的臉是溫和的,和其他活動如結膜充血、感覺異常的眼睛,瘙癢在應用程序網站是輕微的。治療中斷隻有一位開發的特應性皮炎患者腫脹的臉,雙邊的眼瞼腫脹。所有的adr被證實這項研究完成後解決。
討論
最近報道的藥敏檢測細菌在眼科領域,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的電阻率眼科抗生素,如左氧氟沙星cefmenoxime和紅黴素的人數卻增加了。相比之下,據報道耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對萬古黴素的敏感性率仍為100%。2,11,13 - 15醫生在臨床使用眼科的解決方案由內部從散裝粉注射處方,及其功效為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或MRSE眼部感染之前已經報道過了。4,16,17盡管如此,萬古黴素為當地眼科使用尚未在公開市場上可用。
自從萬古黴素對其行動的時間依賴性,19一個眼藥膏組織高保持力是適合臨床使用。萬古黴素眼藥膏1%的產品穩定性好通過創建一個眼藥膏,萬古黴素分散在油基地。20.,21本係列案件表明,萬古黴素眼藥膏1%是有用的治療外部眼部耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或MRSE感染。
在這項研究中,研究對象被定義為患者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或MRSE中檢測出細菌測試,而且,他的症狀沒有改善後局部用氟喹諾酮類滴眼液治療。由於這種嚴格的入選標準,招收的患者數量很小。很難獲得參與他們敏銳地發生嚴重感染。在大多數醫院參與本研究,萬古黴素的解決方案由內部處方已經被用於影響視覺嚴重感染等嚴重的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌角膜炎。大多數的情況下在本研究慢性輕度感染老年患者和/或延長。
總數的25例,10 adr發生在7例(28%)患者,和所有的藥物不良反應發生在當地的政府網站。藥物不良反應主要是眼瞼水腫在三個(12%)病人和在三個(12%)病人結膜充血。所有的adr被證實這項研究完成後解決。的係統性管理後的分布萬古黴素眼藥膏,政府後血漿濃度低於檢出限在所有受試者在第一階段的研究。萬古黴素眼藥膏可能是一個產品,很可能會導致係統性adr基於其藥物動力學。
據報道在結膜耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌群的比例高特應性皮炎患者在老年人和或新生兒。22 - 24術後眼內炎、角膜炎可以發生在這些耐甲氧西林金黃色葡萄球菌運營商和應用萬古黴素的結膜MRSA運營商可能有效預防耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染。
有擔心日益增長的阻力年代球菌萬古黴素。25特別要注意不能促進生長的細菌耐萬古黴素。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分離出眼部感染通常是容易氯黴素,第四代氟喹諾酮類原料藥和其他抗生素。15,26因此,最好使用萬古黴素眼藥膏隻有很短的時間內,隻有1%的患者特別需要這種新藥。
確認
我們要感謝Toa製藥有限公司,富山,日本,和以下所有醫生和機構參與這項研究:博士Atsushi守在韓瓦第二醫院,Senboku Kinsyu醫療公司,Hiroshi Shioda博士德島大學醫院,Yoshitsugu Inoue博士各級大學醫院,行長Uno特別大學醫院博士博士Goto Takanoko醫院,其博士Shoichi Sawaguchi大學醫院,琉球大學博士吳克群鬆尾在苫小牧城市醫院,渡邊大橋東京都老年醫學中心博士博士Kazuya Inamochi朝日中央醫院,薰平井伯昌博士法師總醫院基金會Shigeki Okamoto博士Kozuka眼科診所,Shusaku博士石川的桂冠診所,Toshio鬆山紅十字會醫院Kodama博士博士Momoyo Shinjo Oroku醫院眼科醫院,其它Miyata博士Miyata博士Yoshitsugu Tagawa在北海道大學醫院,有差別的博士Iida福島醫科大學醫院,博士Shigeto Kumakura在東京醫科大學醫院。我們也要感謝約翰先生布什京都府立大學醫學援助的準備手稿。
引用
腳注
資金本研究支持的Toa製藥有限公司在研究設計中,進行研究和數據收集管理。
相互競爭的利益y是Toa製藥有限公司的一名員工。
病人的同意獲得的。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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