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客觀的跟蹤幹擾素(IFN)生產健康個體的變化來揭示影響這些變化對健康老齡化的進程。
設計研究基於數據收集24年來的一群個人IFN-α生產量化的年度例行體檢。
設置所有個人在本研究中進行了定期健康檢查路易·巴斯德醫學研究中心。
參與者295年健康個體(159男性和136女性)沒有曆史的癌症,自身免疫性疾病和丙型肝炎病毒(HCV)的IFN-α生產量化在24年被選的五倍多。最後,29歲的男性和4女性IFN-α生產量化選取了25倍,數據使用一個混合模型進行了分析。
主要結果測量HVJ刺激IFN-α生產量化。健康個體的期刊日誌轉換IFN-α值(y)策劃與年齡(x)和安裝在線性(y = mx + n)和二次公式(y = ax2+ bx + c)表達式揭示IFN-α生產這些健康個體的變化。
結果線性表達式顯示日誌(IFN-α)略有下降趨勢在未來10年(3%)。然而,二次公式分析表明二次表達式更積極比消極(凹u型模式)這意味著個人一旦幹擾素生產恢複,因為他們年齡下降。
結論雖然我們觀察到一個邊際IFN-α生產下降,我們也觀察到,幹擾素生產恢複甚至在個人mid50s 60年代早期。這些結果結合我們之前的各種疾病患者的橫斷麵研究表明,在健康個體,幹擾素生產觸發更多的障礙疾病的發病原因(盡管)而不是通過老化。
- 免疫學
- 醫療質量改進
- 健康影響評估
- 行為科學
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文章總結
文章重點
確定幹擾素(IFN)生產的變化(先天免疫的一個參數)老化過程中通過一個24年的縱向研究。
創建一個健康人的幹擾素生產狀況來確定這些變化是很正常的老化。
關鍵信息
人們普遍認為先天免疫隨著年齡不斷下降。這份報告部分同意,有一個下降的幹擾素生產;然而,相對溫和的比通常認為的下降。
幹擾素生產能力可以增加後下降甚至在健康個體mid50s 60年代早期。
幹擾素產量嚴重下降更多的疾病的發作的函數而不是老化。
本研究的優點和局限性
沒有已知的報告顯示幹擾素生產能力和衰老之間的關係。
我們的研究結果是基於一個縱向研究優於廣泛采用橫斷麵研究。
研究人口但是並不是一個理想的大小。
介紹
有很多報告顯示與年齡相關的免疫力下降,人類變老。免疫係統的老化導致免疫敏感性導致感染、自身免疫和惡性腫瘤,這可能會增加住院死亡率長老。1 - 3眾所周知,免疫衰老更嚴重的獲得性免疫係統的先天免疫係統。4 - 8一些研究人員公布的各個方麵大幅下降等先天係統減少的吞噬作用,改變細胞的遷移,改變先天immunity-related細胞群和數字,受損的細胞因子的生產和表型和功能變化。3,9,10然而,其他研究人員不同意,隻報道一個邊際天生的免疫力下降。11相反,人們普遍同意,後天免疫方麵,如特定抗體的生產和幼稚T細胞和B細胞數,隨著年齡的增長急劇減少。12,13
人類的I型幹擾素(IFN)係統執行基本host-defence功能,預防感染和癌症等免疫監視;14它也促進樹突狀細胞成熟從而導致指定輔助細胞分化。15—由於眾多的角色扮演,幹擾素係統是人類天生的重要和獲得性免疫係統。19因此,這也就不足為奇了I型幹擾素反應不足(如患者統計1,TYK2基因突變)或I型幹擾素生產缺陷(如UNC93B1基因突變)極易受到感染。20.,21
在我們的研究中心,我們建立了一個獨特的幹擾素生產測試分析和探討幹擾素係統對人類的重要性。22為了實現這一目標,一個免疫測試幹擾素進行定量的形式對所有個人(患病和健康)進行常規健康檢查在我們研究中心從1987年到現在。來闡明幹擾素生產和老化的變化之間的關係,我們把數據從上述數據庫,應用不同的選擇標準和執行一個全麵的數據分析。
保持高免疫能力,確保健康老齡化是重要的。因此,本研究的理性觀察長期幹擾素生產在一群人這是一個很好的參數獲得洞察免疫能力和個人的健康狀況。通過這個和其他研究,如果它是確定降低甚至發生在健康老齡化然後不需要醫療幹預個人的幹擾素生產隨年齡而減小。然而,如果確定是降低幹擾素生產不健康老齡化的函數,那麼原因和適當的治療或需要進行生活方式的變化。
在先前的論文關注各種疾病患者,我們表明,無論他們的年齡,肺癌患者,糖尿病,myelodysplasteic綜合症,先進的免疫球蛋白(IgA)腎炎,HIV和丙肝病毒IFN-α受損生產。22日至26日此外,從17年的隨訪研究基於記錄(數據是24數據庫的一部分),比較的同齡健康個體和丙肝病毒患者透露IFN-α生產障礙可能與癌症風險的增加有關。25此外,我們還顯示,IFN-α產量遞減不僅體現在肺癌和丙肝病毒在患者糖尿病患者也明顯。26因此,基於這些以前的結果,我們已經明白,盡管原因(傳染病、癌症、代謝疾病和腎炎),多種疾病損害IFN-α生產和幹擾素功能障礙導致傳染性疾病和癌症發展的風險更高。
縱向研究是在邏輯上和經濟困難,特別是那些涉及免疫反應的長期觀察。因此,隻有少數報告包括瑞典奧克托NOVA-immune。12,27巴爾的摩和Hisayama研究,所有這一切似乎繼續產生振奮人心的數據。28 - 30許多研究人員分析了健康老齡化使用橫斷麵研究涉及比較年輕和老年人;然而這種方法可以產生偏見的數據。等元素,影響健康老齡化差異基因,自然環境、飲食習慣和其他生活方式的選擇不考慮橫斷麵研究。因此,橫斷麵研究隻提供有限的理解健康老齡化。克服這種限製我們進行了縱向研究,提供了更好的結果。在這項研究中,我們的目標是確定健康個體的免疫/年齡關係。我們認為,從之前的橫斷麵研究結果不足以證明著名的信念,老齡化消極地影響免疫能力。由於這些原因,我們選擇支持我們的理論數據回顧從我們24數據庫。在本文中,我們將解釋變化的幹擾素生產健康老齡化的過程中,考慮疾病對幹擾素係統發展的影響。
方法
研究人群
醫療記錄了2387人接受健康檢查路易·巴斯德醫學研究中心從1987年1月至2010年12月。個人的記錄包括IFN-α生產數據值除了常規實驗室血液測試結果。這些人組成的健康個體和各種疾病平均每人每年兩次合計9480訪問記錄。血液樣本取自個人在獲得書麵知情同意。所有人長期支持的俱樂部成員路易·巴斯德醫學研究中心的研究。
統計分析
主要進行了分析使用IFN-α產量值2387個人。從這個隊列,295個人被選中;每個滿足下列條件:(1)IFN-α生產量化的五倍多,(2)他們沒有曆史的癌症,自身免疫或慢性傳染病。他們定期日誌轉換IFN-α值(y)策劃與年齡(x),然後安裝在線性(y = mx + n)和二次公式(y = ax2+ bx + c)表達式所示圖1。回歸分析進行使用SAS統計軟件包V.8.2(美國北卡羅來納州SAS研究所有限公司)。
縱向幹擾素(IFN)α生產數據的一個個體的模式是典型的樣本人口的絕大多數。個人定期日誌轉換IFN-α值(y)策劃與年齡(x)和安裝(1)線性表達式(y = mx + n)和(2)二次公式(y = ax2+ bx + c)。
主要的結果分析顯示,當IFN-α生產測量超過25倍,由此產生的值顯示整體傾向於穩定所示圖2。零度以下趨勢線性表達式和二次表達式加上趨勢顯然來自於數據點。因此,從295年的健康個體,我們選擇33(指定為長期監測(LT)個人)的IFN-α生產量化超過25次。然後,我們使用一個混合模型分析數據分析與統計軟件r .圖中所示的選擇過程圖3。
分配係數值。(一)值係數m的策劃為個人的幹擾素(IFN)α是量化的五倍多。(B)特寫鏡頭中找到的值的分布的紅色橢圓形2 a。總統由個人的幹擾素是量化的值超過25次。(C)每個值的係數是策劃的五倍多。(D)特寫的分布值在2攝氏度的紅色橢圓形。橢圓形的幹擾素量化由執行超過25次。
對個人選擇過程。
在全血測定幹擾素生產
的方法量化IFN-α生產整個人類血液中被描述。22簡而言之,heparinised外周血樣本中使用8 h(幹擾素誘導。樣本與仙台病毒培養在37°C (HVJ)和孵化20 h。浮在表麵的浮在表麵的收獲和IFN-α活動是由生物測定(使用FL細胞和辛德畢斯病毒)後,我們決定效價值。幹擾素滴定度標準化向世衛組織國際參考IFN-αMRC 69/19B, 95/568之後,我們使用日本標準interferon-α(J501)從2005年。這些都是標準化使用國際標準95/574的研究。
結果
主要分析
每個單獨的對數轉換價值的期刊IFN-α價值觀(y)策劃與年齡(x)和安裝在兩個二次公式表達式(y = mx + n y = ax2+ bx + c),如所示圖1。這些個人的IFN-α生產量化為9.2±0.2年和13.4±0.5倍(均值±SE)。
所示圖2A、B係數m值的線性表達式表明,更多的個人顯示下降幹擾素生產幹擾素量化時超過25次。每個幹擾素的係數測量頻率水平呈負價值,顯示一個下降的趨勢。
相反,二次公式的結果分析表明,總體均值一個係數的二次表達式比消極更積極的(圖2C, D)。更頻繁的量化個人幹擾素生產導致明顯的凹U形,這意味著個人一旦幹擾素生產恢複,因為他們年齡下降。男性和女性之間沒有顯著的差異幹擾素生產趨勢(數據未顯示)。
混合模型分析
主要的結果分析顯示,25日測量後,幹擾素生產顯示整體穩定的傾向。因此我們選擇33 LT健康個體的幹擾素生產測量超過25次的混合模型分析(女:男:n = 29日n = 4)。這些33 LT健康個體的幹擾素生產量化每年一次或兩次持續超過15年(平均±標準差;17.84±0.37年,34.09±0.87倍)(見圖S1在線補充)。所示表1,線性表達式擬合的結果表明,在LT幹擾素生產,但統計學意義,健康個體略有下降趨勢(p = 0.045,表1)。總體均值的線性表達式的係數值−0.003,表明日誌(IFN-α價值)在10年內下降了3%(10 - 25%的實際價值)。
關於二次公式LT健康個體的分析,結果表明,總體均值一個係數二次表達式是積極的(凹u型模式),揭示出LT個人一旦下降幹擾素生產恢複,因為他們年齡(這是統計學意義,p = 0.0107,表1)。最低的年齡分布IFN-α生產值介於55和65年(圖4)。
分配個人的最低幹擾素(IFN)生產時代。最低的33個人,18個被選中的幹擾素生產發生在觀察期內本研究。
討論
在我們24年的縱向研究,混合模型分析的線性表達式顯示日誌(IFN-α),這是人體的基本immune-defence能力,略微即使在健康個體在10年內下降了3%。這意味著,例如,一個原始IFN-α值為10 000或5802國際單位/毫升拒絕7585和4473國際單位/毫升,分別在10年。這種下降幹擾素生產是我們預期的大約一半。這可能是因為個人注冊測定健康基於血液測試,排除癌症和其他慢性疾病的可能性。令人驚訝的是,二次公式的結果分析表明,總體均值一個係數二次表達式是積極的(凹u型模式),這意味著個人一旦幹擾素生產恢複,因為他們年齡下降。這強烈表明,IFN-α生產可以增加後下降甚至在人在50多歲或60年代早期。
沒有已知的研究對幹擾素係統老化的影響,然而一份報告表明,血漿細胞的數量的主要生產商IFN-α顯著低。31日相反,另一份報告指出,髓係樹突狀細胞(DC)的數量下降的年齡但外周血血漿直流顯示老年人沒有顯著下降。10與先天免疫哪裏有反對意見,有研究人員普遍認為,有一個嚴重的後天免疫下降,如幼稚T細胞數量和天真的B細胞數量,抗體反應和疫苗接種效果。4,6在先天免疫嚴重下降是適當的一半到三分之二的原始功能,而對於獲得免疫力,通常是嚴重下降多達十分之九的免疫功能的下降。
正如以前所說,結果LT健康個體的二次公式分析表明,總體均值一個係數二次表達式是積極的(凹u型模式),這意味著LT個人一旦幹擾素生產恢複,因為他們年齡下降。這一發現非常重要,因為人們普遍認為免疫衰老隻能逆轉如果引起的疾病,免疫能力的下降是成功治療。在我們之前的論文中,我們表明,複蘇從肺肺結核或成功的抗艾滋病病毒治療增加了IFN-α生產22(部分未發表的數據)。雖然據報道,一些細胞因子顯示增加產量在老年人這些往往是免疫抑製或炎性細胞因子32,33因此,雖然許多先天免疫係統的反應減少隨著年齡的增長,有大量的與年齡有關的hyper-reactivity先天免疫的證據。
我們觀察到最低IFN-α生產發生在人55歲和65歲之間。為什麼現階段IFN-α生產最低?絕大多數的中產階級在這個研究是企業高管的個人或個體的人尤其衛生意識,因此訪問我們的研究所一年兩次的健康體檢。在日本,平均退休年齡介於60和65年我們推測這個重要的裏程碑可能增加壓力和焦慮的原因導致IFN-α生產下降。日本Ohsaki研究由約50 000年40歲以上的成年人駐留Ohsaki市宮城縣,表明心理壓力水平(使用轉K6 six-item儀器評估非特異性心理壓力由凱斯勒)顯示一個明確的u型曲線,與最低壓力發生在60 - 69歲。34我們的研究反映這個結果;最低IFN-α生產發生年齡在55歲到65歲的複蘇,我們與降低壓力水平在這一時期開始。雖然大多數報告顯示改善健康退休後是過時的,最近的一份報告表明,減少退休後之前的工作壓力可能導致改善健康尤其是對一些人有壓力的工作35,36此外,一項研究使用法國瞪羚職業群體還得出結論,退休與大量減少身心疲勞和抑鬱症狀。25,37
這是第一個研究使用縱向的方法證明IFN-α生產能力可以恢複在中年的人。我們發現這些結果令人鼓舞,因為他們認為,如果平均IFN-α生產健康的人經曆了下降,恢複是可能的生活方式的改變,包括顯著減少壓力。
我們之前報道的結果表明,肺癌患者,糖尿病,myelodysplasteic綜合症,先進的IgA腎炎,HIV和丙肝病毒無論疾病表現出IFN-α生產受損的原因。22,25此外,我們表明,IFN-α產量逐漸下降,不僅與丙肝病毒的發展,但也增加血漿血糖水平。25,26這些研究結果結合我們現在的結果支持我們的結論嚴重幹擾素障礙不是來自老化,但從各種類型的疾病的發作(傳染病、癌症、代謝疾病和腎炎)。基於這些結果,我們建議定期評估和量化IFN-α生產發現幹擾素係統的變化,以確定個人健康老化,容易感染疾病或疾病的發病的早期階段。利用這些信息,治療或改變生活方式可以推薦可能導致複蘇IFN-α生產和改善一個人的健康。
優勢和局限性
這份報告的一個主要優勢在於,它是一個24年縱向研究和橫向研究。橫斷麵調查的局限性,他們隻提供數據為一個特定的或單一的時間點上,因此不能揭示樣本中的任何有意義的改變。因為研究人口老齡化需要跟蹤的變化隨著時間的推移,橫斷麵調查不會準確地反映實際狀況。相反,縱向研究設計用於跟蹤給定數量的變化在一段時間內,因此可以觀察到的趨勢,通過比較獲得的數據在不同的年。我們允許我們的縱向研究重複測量相同的人口超過24年從而使數據更可靠。
盡管在33歲的樣本比較小,可以看到相同的結果在我們的樣例的295人幹擾素量化超過五次(平均9.2±0.2年,平均13.4±0.5倍)。另一個限製是,盡管我們認為退休前壓力的原因是個人的最低IFN-α生產發生55歲和65歲之間,我們沒有硬數據顯示因果關係。因此我們依賴的結果報告之前,退休人員和我們的知識在這個年齡段通常是高級管理人員帶來很大的壓力和責任。這可以部分解釋為什麼IFN-α生產恢複個人在60 - 65歲之間的,這反映了個人退休後時期。
未來方向/進一步的研究
在這份報告中,隻有健康個體進行分析。我們還擁有數據對癌症的人治療後幹擾素期間測試或被診斷出患了癌症,他們幹擾素被量化。我們相信,進一步分析可能會揭示IFN-α生產模式,在健康個體和個人不同的疾病。
確認
我們感謝所有的人做了這個研究可能通過他們的長期信任在我們的研究所和他們的決定使用我們作為他們的總理選擇醫療服務。我們擴展我們的感謝路易·巴斯德研究和管理人員的醫療研究中心的援助項目。特別感謝擴展到T Kishida博士(2006年去世)和J博士Setoguchi被徹底在臨床隨訪研究的初始階段。我們感謝女士l·羅素的實質性編輯手稿。
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
在這個數據補充文件:
- 數據補充1——在線數據
腳注
貢獻者KU參與本研究的設計和協調從1987年開始,以及數據的采集、統計分析、數據解釋,起草和修改論文的關鍵。肯塔基州和我完成數據的統計分析。太的臨床信息收集和驗證研究參與者,和泰和科幻提供數據分析支持。所有作者同意的最終版本。
資金這項工作的一部分是由教育部科學研究補助金,科學,體育和文化的日本(No.17606005, 16201041),日本健康基金會(2010)和清水基礎研究資助(2005)。所有作者都獨立於所有上述資金。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準批準了路易·巴斯德醫學研究中心倫理委員會(LPC.8)。所有的參與者給書麵知情同意。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據可用。