條文本
PDF
文摘
客觀的抗核抗體(ANA)免疫熒光(如果)顯微鏡的分析仍然是一個係統性紅斑狼瘡(SLE)的診斷特點。在係統性紅斑狼瘡的臨床相關性安娜fine-specificities一再得到解決,而研究IF-ANA染色模式與疾病表現非常稀缺。本研究闡明是否執行不同的染色模式與不同的係統性紅斑狼瘡表型。
設計觀察性隊列研究。
設置在瑞典一個大學醫院風濕病單元。
參與者研究人口由222例(89%女性;93%的白種人),178遇到≥4/11的1982年美國風濕病學院(acr - 82)標準。剩下的20%有係統性紅斑狼瘡診斷基於積極IF-ANA (HEp-2細胞)和≥2典型的器官表現在診斷時(薯條的標準)。
結果測量IF-ANA染色模式同質(H-ANA),斑點(S-ANA),結合同質和斑點(HS-ANA),著絲粒(C-ANA),核仁的(N-ANA)±其他模式和其他核模式(oANA)相關疾病表現和實驗室的措施。關於雙鏈DNA (Antigen-specificities也被認為是短膜蟲屬luciliae)和以下可榨出的核抗原:Ro / SSA, La /單邊帶,史密斯抗原(Sm)、小型核RNP (snRNP)、scl - 70和Jo-1(免疫擴散和/或line-blot技術)。
結果H-ANA顯示的係統性紅斑狼瘡患者的54%,22% S-ANA HS-ANA 11%, 9% N-ANA oANA C-ANA 1%, 2%, 1%從未IF-ANA積極。染色模式患者單獨滿足薯條的標準並不不同於那些滿足acr - 82。H-ANA明顯與第十則根據acr - 82(“免疫障礙”)。S-ANA與關節炎、反向相關免疫紊亂和器官損傷的跡象。
結論H-ANA主導IF-ANA模式係統性紅斑狼瘡患者在瑞典,和被發現與“免疫障礙”根據acr - 82。第二個最常見的模式,S-ANA負相關,關節炎和器官損傷。
- 抗核抗體
- 免疫熒光顯微鏡
- 係統性紅斑狼瘡
- 器官損傷
- Ro / SSA
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(3.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/
來自Altmetric.com的統計
文章總結
本研究的優點和局限性
徹底的大型研究人口數據和很少的內部組織缺失值構成本研究的力量。
明確的自身抗體的截止水平測試,在一個認可的實驗室,進行使用。
雖然該研究證實了幾個已知的血清學結果和臨床特征之間的關聯,它沒有能力允許與特定類型的皮膚紅斑狼瘡、腎髒疾病,中樞或周圍神經係統表現,以及與臨床特征不包括在美國風濕病學院(ACR)標準。
介紹
係統性紅斑狼瘡(SLE)的臨床表現是非常變量與不可預知的疾病過程典型的耀斑和緩解。持續的疾病發作和累積損傷/功能障礙可以顯著影響生活質量。1器官係統最常參與係統性紅斑狼瘡包括關節、皮膚、粘膜、骨髓和腎髒。盡管相當大的係統性紅斑狼瘡患者之間的差異,血清中抗核抗體(ANA)的發生在診斷時是一種常見的發現除了極少數的例外。2
安娜的滴定度異常的評估免疫熒光(如果)顯微鏡(IF-ANA)是1的11個標準係統性紅斑狼瘡根據1982年美國風濕病學院(acr - 82)分類標準進行驗證3以及1997年修訂後的標準。4最近提出的係統性紅斑狼瘡國際合作診所(SLICC)標準狀態,安娜測試實驗室參考價值以上的仍然是一個標準係統性紅斑狼瘡,但沒有指定為安娜評估方法。5不幸的是,所有的分類依據國家如何定義為安娜截止水平。類似於類風濕因子陽性檢測的定義根據1987年ACR對類風濕性關節炎(RA)分類標準,6我們提倡截止的>第95百分位數在健康女性獻血者定義異常水平的安娜分析間接如果顯微鏡利用固定HEp-2細胞作為核抗原和來源,重要的是,γ-chain特定二級抗體查明IgG-class IF-ANA。7在此截止電平,安娜已經係統性紅斑狼瘡的診斷靈敏度很高,但診斷特異性低,女性健康獻血者中患病率接近5%。8因此,安娜測試隻能進行公平ANA-related疾病的臨床適應症。雖然安娜的循環水平可能隨著時間的推移,係統性紅斑狼瘡患者不同,之間的相關性IF-ANA滴定度和臨床活動是可憐的。9
核成分如組蛋白蛋白質、DNA雙鏈(ds), DNA和組蛋白複合物(核小體),各種核酶和其他蛋白質/核糖核蛋白是常見的目標抗原安娜。不同的基礎上在細胞核內的分布,IF-ANA染色模式可以分為同質/染色體(H-ANA),著絲粒(C-ANA),斑點/染色體外(S-ANA),核仁的(N-ANA)、核膜、核點和其他模式定義。10最常見的安娜模式檢測健康個體中被報道為均勻分布的染色HEp-2細胞間期和分裂細胞的染色體染色,指定“密集的細斑點模式”,而我們已經提到這個染色均勻/染色體模式,即H-ANA。11,12“古典”的同質/染色體模式中是最常見的係統性紅斑狼瘡患者從瑞典南部以及在RA。8抗體dsDNA,組蛋白和DNA /組蛋白複雜產生“古典”H-ANA HEp-2細胞模式。13抗體dsDNA,組蛋白和DNA /組蛋白產生H-ANA模式複雜。13anti-dsDNA的存在,這是包括在acr - 82標準10號指定的“免疫障礙”,一直被視為一個相當特殊的係統性紅斑狼瘡的診斷標誌並在狼瘡腎炎是很常見的。2,10,13 - 16S-ANA是由抗體針對可榨出的核抗原(ENA),也就是說,一組染色體外的抗原與0.15 M氯化鈉容易提取,例如‘小型核核糖核蛋白(snRNP)和史密斯抗原(Sm),這都是位於U1-RNP粒子。2,10,13Anti-Sm抗體檢測到雙徑向免疫擴散(DRID)凝膠對係統性紅斑狼瘡非常具體,與anti-snRNP幾乎總是發生在一起。Anti-Sm報道與憲法症狀(發熱、減肥和疲勞),腎炎和中樞神經係統疾病,但靈敏度在全球軍團由於種族發生巨大的變化。13,17-21Anti-Sm也被報道與漿膜炎、雷諾氏現象。19,22 - 24N-ANA模式不是典型的係統性紅斑狼瘡,而是係統性硬化病擴散的類型。25N-ANA可能針對例如,fibrillarin, rna聚合酶1 - 3,‘PM-Scl’,和sci - 70 (topoisomerase-1)。10,13,26sci - 70,屬於“ENA家庭”,同時還發現染色體外核漿和綁定到DNA,從而引起混合如果染色模式。像sci - 70年/單邊帶抗原可能在核仁部分本土化。最有經驗關於臨床關聯anti-ENA指DRID分析。至於anti-La /單邊帶以及anti-Ro / SSA,積極DRID臨床測試是在某種程度上與幹燥綜合征和係統性紅斑狼瘡。22,27-31積極anti-La /單邊帶DRID測試通常發生一起anti-Ro / SSA,而anti-Ro / SSA經常證明沒有anti-La /單邊帶。因為Ro / SSA的濃度低HEp-2細胞,anti-Ro / SSA逃檢測當non-transfected HEp-2如果顯微鏡細胞作為安娜的基質。32在一小部分孕婦循環anti-Ro52 / SSA,經胎盤的抗體通過對胎兒可能導致新生兒紅斑狼瘡,也就是說,典型的先天性皮疹(消失與消除產婦抗體),有時也在先天性終身完全房室心傳導阻滯。33,34
盡管一些研究處理安娜fine-specificities在係統性紅斑狼瘡的臨床意義,很少有評估如果/不同的IF-ANA染色模式如何與不同的臨床狼瘡特征。在目前的研究中我們針對比較IF-ANA染色模式定義的臨床和實驗室特征明顯例係統性紅斑狼瘡疾病表現。
患者和方法
主題
二百二十二例係統性紅斑狼瘡患者(198名女性和24人;平均年齡51歲;範圍18 - 88)參與未來的後續計劃klur(瑞典縮寫“臨床Gothia東北部狼瘡注冊”)在風濕病學診所,瑞典林雪平大學醫院,包括2008年9月至2012年11月。這對應於約95%的預期係統性紅斑狼瘡病例在林雪平的排水區和≥98%的所有已知的係統性紅斑狼瘡病例。病人材料最近被詳細描述。35共有178名患者(80%)會見了acr - 82標準,3和44例(20%)臨床診斷基於曆史的異常的係統性紅斑狼瘡安娜滴定度(指定的下麵),和至少兩個典型的器官表現在診斷時(稱為薯條的標準)。36,37anticardiolipin抗體的免疫球蛋白g的存在和/或IgM類檢測ELISA和/或積極狼瘡抗凝試驗(不分類作為一種免疫標準根據acr - 82)被發現在31個44人(70%)的薯條”組。
患者連續招募;大多數人普遍例(85%),但一些(15%)新診斷SLE招生的時候。年齡分布在疾病發作了圖1。疾病持續時間中位數2012年12年(平均13.4;範圍0-49)。疾病嚴重程度/器官損傷估計使用SLICC / ACR損傷指數(SDI) 2011年年底或從過去的觀察。38二百零六例(93%)患者的白種人。九十二人(41%)的病人被規定使用抗瘧藥(AM), 68(31%)其他疾病修飾治療風濕病的藥物±128(58%)口服糖皮質激素。IF-ANA染色模式、anti-ENA反應和dsDNA抗體在常規的基礎上分析了臨床免疫學實驗室林雪平大學醫院,從醫療記錄中提取。在許多患者,IF-ANA分析隨著時間的推移,幾次但不符染色模式在小於5%的情況下取得的。,IF-ANA染色模式的時間點最鄰近係統性紅斑狼瘡發病與臨床和實驗室特征用於比較。
係統性紅斑狼瘡患者的比例性和十年的發病年齡。
間接如果顯微鏡
安娜被間接分析如果顯微鏡使用multispot幻燈片與固定HEp-2細胞(ImmunoConcepts,薩克拉門托,加州,美國)作為抗原襯底和異硫氰酸熒光素(FITC)共軛γ-chain-specific反人類的免疫球蛋白作為檢測抗體(DAKO、斯特魯普、丹麥)。積極安娜的截止電平測試集的滴定度1∶對應>第95百分位數之間的150名健康女性的獻血者。積極的安娜講測試關於如果染色模式(H-ANA、S-ANA HS-ANA, N-ANA±其他模式或其他染色模式(oANA)。資格作為H-ANA模式,染色質在中期和後期細胞染色要求,同樣,沒有染色質染色被要求成為一個純S-ANA模式。顯微鏡載玻片與固定短膜蟲屬luciliae(ImmunoConcepts)和FITC共軛γ-chain-specific反人類的免疫球蛋白(DAKO)被用來分析IgG-class anti-dsDNA抗體,如果在1:10截止滴定度,對應>第99百分位數100(50男性/ 50歲女性)健康獻血者。
Anti-ENA抗體
ENA包括以下特異性自身抗體:Ro / SSA, La /單邊帶、Sm、snRNP sci - 70和Jo-1和分析DRID (ImmunoConcepts)和/或line-blot技術(ProfilePlus, R052 Euroassay, Euroimmun,呂貝克,德國)。對於line-blot關於Sm抗體篩查導致積極的反應,Jo-1或sci - 70,這些特異性經DRID為了成為積極的。其他anti-ENA特異性,良好的再現性已經向執行實驗室。
常規實驗室分析
血液學的評估和腎功能障礙、實驗室測試在指定訪問包括血紅蛋白和血細胞計數(紅細胞,白細胞總數,淋巴細胞、中性粒細胞和血小板)以及尿液(dip-slide過程對紅細胞,蛋白和葡萄糖),尿沉積物評估和血清肌酐。狼瘡抗凝劑是由稀蝰蛇的毒液測試(DRVVT)。
腎組織病理學
38的包括患者(79%的人滿足acr - 82標準7號“腎功能障礙”)經曆了腎活檢進行經皮ultrasonography-guided穿刺按照一個標準協議。腎組織獲得的分類是根據世界衛生組織分類為狼瘡腎炎。39所有活檢被傳統光學顯微鏡評估,直接如果和電子顯微鏡。
統計數據
頻率不同的IF-ANA染色模式的研究小組分析了確定子組進行進一步的分析。臨床和實驗室特征描述他們的頻率,分別為每個子組最常見的模式。分布的差異不同的染色模式使用χ關於臨床和實驗室特征進行分析2獨立測試(或者確切概率法的小期望頻率)與克萊姆V效應大小的測量。所有數據都是使用IBM SPSS V.20.0執行。對於每一個統計檢驗,準確的p值()損失是由於報道。
道德的考慮
口頭和書麵的知情同意是獲得所有的參與者。
結果
頻率的臨床和實驗室特征顯示在表1。二百一十九222(99%)被發現是ANA陽性。皮膚病和關節炎是最常見的滿足acr - 82標準“血液學的障礙”。百分之二十二的患者有腎髒疾病和44%顯示積極anti-dsDNA抗體測試至少一次在他們的疾病。然而,五人分類未知或oANA自臨床免疫學實驗室無法恢複的文檔IF-ANA模式或機密的積極核染色模式是非常罕見的(核點)。四個五人規定至少一個治病的藥物。H-ANA染色是迄今為止最常見的模式(54%),其次是S-ANA (22%)、HS-ANA (11%)、N-ANA±其他模式(9%)和C-ANA (1%)。第一個四個模式組被認為是足夠大的統計比較。
一些臨床和實驗室特征顯示比例的差異在不同的染色模式(表1)。“免疫障礙”(第十acr - 82標準)和anti-dsDNA抗體更常與H-ANA,還有少常與S-ANA;而anti-snRNP顯示相反的方向(溫和的強有力的影響)。中樞神經係統疾病不常與H-ANA與其他染色模式相比,但是影響個體的數量很低。Anti-Sm更頻繁,而關節炎和器官損傷(SDI≥1),分別是少,與S-ANA有關。Anti-Ro / SSA和anti-La / SSB抗體更經常與HS-ANA有關。的數量沒有顯著差異的比例不同的染色模式的伴隨安娜fine-specificities被記錄下來。
光敏性顯著相關anti-Ro / SSA抗體(圖2)。相反,關節炎患者中並不普遍anti-Ro / SSA抗體。積極anti-Sm抗體測試與淋巴細胞減少症顯著相關(p = 0.014確切概率法,克萊姆V = 0.19);正如預期的那樣,積極anti-dsDNA抗體測試是有腎功能障礙顯著相關(χ2測試中,p < 0.001,克萊姆V = 0.34)。
比例的病人履行1982年美國風濕病學院(acr - 82)標準3(光敏性)和5(關節炎)與anti-Ro / SSA抗體狀態。光敏性明顯更常見,關節炎不常見,係統性紅斑狼瘡患者在anti-Ro / SSA抗體陽性。anti-Ro / SSA抗體狀態數據是216年的222(97.3%)例。
的比例不同的染色模式組患者實現隻有薯條的標準和滿足acr - 82標準中演示了圖3。患者的比例核仁的染色薯條的組與acr - 82組未達到統計學意義(確切概率法,p = 0.064)。圖4顯示的數量滿足ACR標準與核染色模式。H-ANA發現主導不管滿足ACR的數量標準。表示在圖5,H-ANA患者中更常見,分類與增生性狼瘡腎炎(3級或4級)在腎活檢(χ2測試,其他染色模式相比p < 0.001)。
抗核抗體(ANA)評估免疫熒光(如果)顯微鏡(IF-ANA)染色模式顯示為219年以前安娜積極的係統性紅斑狼瘡患者分為那些隻滿足薯條的標準和那些完成至少4的11個1982年美國風濕病學院(acr - 82)標準。
抗核抗體(ANA)評估免疫熒光(如果)顯微鏡(IF-ANA) 219年曾經ANA陽性染色模式演示了係統性紅斑狼瘡患者劃分的數量滿足1982年美國風濕病學院(acr - 82)標準。
抗核抗體(ANA)評估免疫熒光(如果)顯微鏡(IF-ANA)染色模式演示了經曆了腎活檢的38例狼瘡腎炎的劃分根據世界衛生組織的分類。
討論
如果使用顯微鏡來確定ANAs霍爾曼,Kunkel Friou已經在1950年代,40,41並為安娜診斷仍然是黃金標準。9,42出現不同的IF-ANA染色模式取決於核抗原目標,在某種程度上,核染色模式可以有診斷意義。10,13異常異構疾病實體,不同係統性紅斑狼瘡表型可能與不同的安娜subspecificities。然而,研究IF-ANA染色模式與係統性紅斑狼瘡亞型非常稀缺。因此,這裏我們問IF-ANA染色模式特征明顯的係統性紅斑狼瘡患者在瑞典注冊地區本身包含任何有價值的臨床信息。沒有修正為多個比較,而是通過報告確切的p值這可以很容易地執行的首選方法。43
在之前的調查基於瑞典南部係統性紅斑狼瘡患者都是判斷IF-ANA積極診斷的時間點,相當比例(24%)隨著時間的推移失去安娜積極性。8這看起來令人驚訝,但我們的研究結果非常符合最近的臨床試驗的結果為belimumab係統性紅斑狼瘡。44我們的研究表明,那些剩餘IF-ANA正隨著時間的推移,絕大多數(62%)顯示H-ANA±其他模式,而少了一個純S-ANA模式(10%)。在目前的研究中,我們證實H-ANA是瑞典的係統性紅斑狼瘡患者中最常見的IF-ANA模式不管滿足ACR的數量標準。我們並沒有發現任何顯著區別安娜在病人滿足acr - 82染色模式分類標準和那些隻見過薯條的標準可能反映了acr - 82標準較低敏感性和無法識別所有患者的臨床係統性紅斑狼瘡和至少兩個典型的器官表現。
許多人處理差異安娜fine-specificity和分組病人根據安娜seroprofiles為了揭示潛在關聯定義臨床狼瘡表現。17日22 - 2427-31,45,46使用熒光素酶免疫沉澱反應係統,京等24最近報道,anti-Sm / snRNP-cluster更比anti-SSA / SSB-cluster與漿膜炎有關。湯普森等22觀察係統性紅斑狼瘡病例anti-dsDNA和/或anti-Sm更有可能有顴骨的皮疹,hypocomplementemia、腎和血液學的介入患者比沒有這些自身抗體。我們發現一個重要的關聯anti-Ro / SSA和光敏性預期以來幾項研究報道,患者anti-Ro / SSA積極增加率lupus-related皮疹、光敏性。22,27,29日然而,在其他的研究之間的相關性anti-Ro / SSA和皮膚病一直不太清楚。19,47-49
在最近的一次來自中國的和非常大的研究,1928例係統性紅斑狼瘡從五個不同的中心根據血清學資料進行了研究。50anti-dsDNA的存在被發現與腎功能障礙,漿膜炎和血液學的參與。在我們的研究中,anti-dsDNA是專門與腎功能障礙有關。隻有15%的中國人狼瘡組表現出anti-Sm / snRNP / phospholipid-cluster,但這些患者的最高頻率顴骨的皮疹,口腔潰瘍、關節炎和漿膜炎。50正如預期的那樣,皮膚病/光敏性與anti-SSA / SSB-cluster,但對比我們的發現等報道一個積極聯係anti-SSA和關節炎。矛盾的結果的原因可能是尋求在方法論上的差異以及在遺傳因素。
器官損傷是SLE預後強連通,51,52但是隻有一個生物標誌物(骨橋蛋白),迄今為止預測器官損傷。53在目前的研究中,器官損傷(SDI≥1)顯著減少普遍S-ANA患者。這是一個了不起的新發現,要求確認。一個合理的解釋是anti-dsDNA抗體與S-ANA之間也不太常見的情況下,考慮到強anti-dsDNA與狼瘡腎炎,15,16,20.S-ANA患者可能會有更少的(或者至少溫和)腎髒疾病與後續發展中器官損傷的風險。另一個可能的解釋是證據確鑿的關聯anti-SSA /單邊帶和溫和的疾病表現,例如,lupus-related皮疹、光敏性。22,27,29日重要的是,然而,anti-SSA抗體不呈現標準HEp-2細胞(用於這項研究)由於抗原水平很低。
最後,這項研究的結果表明,IF-ANA染色模式有一些潛在的診斷和預後的臨床相關的興趣除了傳統的抗原免疫測定。發現關節炎和器官損傷的跡象並不常與S-ANA相比其他染色模式要求確認研究,進一步論述,包括安娜fine-specificities的識別。
確認
作者要感謝研究護士瑪麗安彼得森和所有臨床醫生的工作。
引用
腳注
貢獻者曼氏金融參與研究的構思和設計,數據收集和寫作手稿。OD貢獻與統計的建議,解釋數據和起草。AK黨參與收購病人數據,解釋數據,知識討論和寫作手稿。TS是參與實驗室工作,解釋數據,知識討論和起草。CS導致了最初的想法,病人描述,解釋數據,知識討論和寫作手稿。
資金這項研究是由瑞典研究理事會資助,Ostergotland郡議會,瑞典醫學研究學會瑞典風濕病協會,瑞典社會醫學教授奶奶Svartz基金會,國王古斯塔夫V 80年基金會,英格麗Asp的研究基金會在內存中。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準瑞典林雪平的區域倫理委員會。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據是可用的。