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文摘
介紹懷孕與胰島素敏感性下降有關,通常由補償克服胰島素分泌增加。有些孕婦不能充分增加胰島素分泌,因此患上妊娠糖尿病(GDM)。這種疾病通常在分娩後就會消失。不過,與先前的GDM女性患2型糖尿病的風險很高(T2D)在以後的生活中。我們的目標是探討女性T2D的早期發展與先前的GDM和評估是否治療glucagon-like peptide-1受體(GLP-1R)受體激動劑,liraglutide,可能修改開發T2D的風險。
方法和分析100名女性與先前的GDM將隨機liraglutide或安慰劑治療1年(失明)與非盲擴展另一個4年。此外,15位女性沒有先前的GDM將構成基線組。女性將測試與口服葡萄糖耐量試驗(主要終點:血糖曲線下的麵積)和一個isoglycaemic靜脈注射葡萄糖輸液在基線,後經過1年和5年。額外的評估包括胰高血糖素測試,雙能x線吸收儀成像的肝髒(超聲彈性成像和fibroscanning),一個隨意餐的食物攝入量評估和調查問卷與食欲,生活質量和飲酒習慣。
道德和傳播協議已通過丹麥藥品代理,丹麥的首都地區,Scientific-Ethical委員會和丹麥將進行數據保護機構和GCP單位的監督和指導下在哥本哈根大學醫院Bispebjerg符合ICH-GCP指南和依照《赫爾辛基宣言》。積極的、消極的和不確定的結果將刊登在科學會議和作為一個或多個科學手稿在同行評議的期刊。
注冊審判是在https://eudract.ema.europa上注冊。歐盟(2012-001371-37)http://www.clinicaltrials.gov(NCT01795248)。
- 糖尿病和內分泌學
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(3.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/
來自Altmetric.com的統計
文章總結
本研究的優點和局限性
參與者將被監控廣泛在一年盲階段和整個四年擴展的時期。
盡管所有符合條件的女性來自丹麥的很大一部分被邀請參加這項研究,研究人口可能並不完全代表。
這項研究可能不是動力的結論在二級端點。
介紹
與先前的妊娠期糖尿病婦女代表高危人群
懷孕與胰島素抵抗有關。1這通常是由胰腺胰島素分泌增加,補償導致保留正常的葡萄糖耐量(NGT)。2女性妊娠期糖尿病(GDM)是不能增加胰島素分泌足以彌補懷孕引發胰島素抵抗,導致糖耐量異常。在大多數女性,葡萄糖耐量交付後重新建立。然而,與先前的GDM大多數女性2型糖尿病高危(T2D)在以後的生活中。3,4貝拉米等5國家,多達63%的女性與GDM開發T2D 16年內,扁等6描述的風險為33% T2D的發展從5到10年後GDM和丹麥的一項研究報告的風險為40% diet-treated GDM T2D 7年後的發展。3胰島素依賴性,高血漿葡萄糖(PG)水平在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT),困難可控glycaemia(需要胰島素治療)和高身體質量指數在懷孕期間的強預測因子後T2D GDM的風險。4
的早期病理生理學T2D仍然遙遙無期
研究表明,平均而言,T2D患者診斷時相對β-cell函數是大約50%的正常。7推遲出現症狀很難描述T2D的發病機理。人們普遍認為,胰島素抵抗和胰島素分泌異常T2D共存。然而,順序T2D發生的病理生理特征尚不清楚。8研究患者的一級親屬T2D得出相互矛盾的結果對於胰島素分泌異常或胰島素抵抗疾病是主要的缺陷。上行線其他生理缺陷被認為是主要致病的缺陷。這些包括第一階段減少胰島素反應和受損的腸促胰島素效應(β-cell應對腸促胰島素激素減少,glucose-dependent insulinotropic多肽(GIP)和glucagon-like肽1 (GLP-1))。在健康的參與者,腸促胰島素激素具有強烈glucose-dependent insulinotropic屬性和增強glucose-induced胰島素分泌從一開始的一頓飯。18 - 20這種增強作用的胰島素分泌後口服葡萄糖攝入被稱為腸促胰島素的效果,說明當口頭管理葡萄糖產生更多的胰島素的反應比靜脈注射葡萄糖PG概要文件相同。患者T2D展覽受損腸促胰島素的效果。病理生理特征的原因尚不清楚。研討會理解病理生理學的早期階段T2D可能提供新的、有效的幹預措施旨在防止疾病的發展。實現這一目標的一個方法是前瞻性地遵循一個高危人群。
客觀的
由於其高的風險T2D,超重和肥胖的非糖尿病婦女與先前的GDM為調查提供一個機會T2D的早期階段如何發展以及是否GLP-1R受體激動劑可以防止或延緩T2D的發病。本協議的主要目的是評估治療是否GLP-1R興奮劑liraglutide降低女性T2D的風險與先前的GDM。同時,從患者病理生理缺陷的發展軌跡已知T2D將被評估。這些信息最終將有助於澄清T2D的發病機理和預防措施和幹預提供依據。我們假設,女性與先前的GDM接受liraglutide治療一年將有一個較小的曲線下的麵積(AUC) PG在OGTT 1周後進行衝刷(主要終點)比女性與先前的GDM與安慰劑治療。主要終點將重新評估後的另一個4年liraglutide治療或不幹預。次級終點包括代謝措施、生物標記和調查問卷如下所述。
方法和分析
研究設計,隨機和致盲
這是一個研究者發起的,隨機,安慰劑對照,雙盲,手臂平行組幹預試驗進行的非糖尿病婦女與先前的GDM。與先前的GDM參與者將隨機liraglutide或安慰劑治療後基線實驗。將確保足夠的隨機分層基於計算機生成的隨機數序列(1:1)和分層塊(permuted-block大小),參與者根據基線葡萄糖耐量分層:NGT和non-NGT(空腹血糖受損(IFG)、糖耐量受損(IGT)或結合IFG / IGT)。參與者與T2D基線將不會被包括在審判。隨機將通過一個中央獨立進行單元通過一個公共衛生和質量改進,選取數據經理丹麥中部地區,丹麥。調查人員的分配順序將隱藏和醫療人員登記和評估參與者。試驗藥物將通過電子病例報告分配形式(eCRF)。選取的人是公正的,沒有影響或參與者隨機後治療的知識。參與者,調查人員和醫療人員仍將被分配的治療和保持蒙麵直到下午訪問10 52周後(OGTT)。數據分析將失明。
研究人口和網站
九十八名參與者參與隨機試驗和15名健康女性沒有先前的GDM將組成一個基線組。試驗將在糖尿病研究部門,丹麥哥本哈根大學醫院根措夫特。招聘將邀請函發送到所有的女性被診斷出患有GDM孕婦糖尿病患者,在中心Rigshospitalet,哥本哈根,丹麥或Gynaecology-Obstetrics,哥本哈根大學醫院Herlev,丹麥,在過去的10年。此外,參與者將招募廣告在報紙和互聯網上。參與者在以下類別的總數將記錄:邀請,排除前篩查(包括原因排除),拒絕參與,沒有達到,收到參與者的信息並拒絕,篩選,篩選排除,隨機,分配給幹預,獲得分配的幹預,幹預期完成,退出/退出在研究期間(包括撤軍的原因/輟學),失去了追蹤和分析。招聘計劃進行,直到49參與者在每組隨機。撤軍的原因或排除將詳細報道。包含和排除標準箱1和2。
入選標準
女性與先前的妊娠期糖尿病(GDM)
告知口頭和書麵同意
年齡≥18年
身體質量指數(BMI) 25到45公斤/米2
以前GDM的診斷根據當前丹麥指南(血漿葡萄糖(PG)濃度在120分鍾後75克口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)≥9更易懷孕期間/ L)在過去的十年
正常的葡萄糖耐量(NGT)、空腹血糖受損(IFG)和/或糖耐量受損(IGT)
使用安全避孕或衝銷
消極的懷孕測試
沒有以前的GDM的女人
告知口頭和書麵同意
年齡≥18年
BMI 25到45公斤/米2
NGT(禁食PG(台塑)≤6更易與L和PG濃度在120分鍾後OGTT < 7.8更易與75克/升)
過去10年內懷孕沒有GDM
沒有2型糖尿病的家族史
消極的懷孕測試
排除標準
女性與先前的妊娠期糖尿病(GDM)
懷孕或母乳喂養
貧血(血紅蛋白< 7更易/ L)
糖尿病(空腹血糖(台塑)> 7更易與L或血漿葡萄糖(PG)濃度在120分鍾後75克口服葡萄糖耐量試驗≥11.1更易/ L或糖化血紅蛋白(HbA1 c)≥48更易與摩爾(6.5%))
以前的胰腺炎
癌症在過去的5年
在未來5年內懷孕的願望
他汀類藥物治療,糖皮質激素或其他激素療法(促孕激素和雌激素除外)
持續的濫用酒精或毒品
肝髒功能受損(肝轉氨酶>正常上限的3倍)
受損的腎功能(se-creatinine > 120μM和(或)蛋白尿)
不受控製的高血壓(收縮壓> 180毫米汞柱,舒張壓> 100毫米汞柱)
過去3個月內收到任何試驗藥物
任何條件,研究者認為會幹擾試驗的參與
沒有以前的女性妊娠(期)糖尿病
懷孕或哺乳
貧血(血紅蛋白< 7更易/ L)
實驗設計
合格的參與者將收到詳細的口頭和書麵的信息研究。允許足夠的時間進行反思之前書麵知情同意和授權。兩組將參加相同的訪問除非另有規定。初步篩選訪問之後,隨之而來的將是一個基線OGTT和isoglycaemic靜脈注射葡萄糖輸注(IIGI;圖1)。
研究設計的圖解說明。第一年是開放的失明和剩下的4年。箭頭:篩選訪問;明星:口服葡萄糖耐量試驗(OGTT);三角形:isoglycaemic靜脈注射葡萄糖輸液,全身雙能x線吸收儀掃描、超聲波掃描肝髒,fibroscanning,胰高糖素測試隨意餐測試;點:臨床控製訪問。
後一個基線OGTT、IIGI和其他基線過程(包括血液取樣,全身雙能x線吸收儀(DXA對)掃描,胰高糖素測試,肝髒成像(超聲彈性成像和fibroscanning;圖1每日一次),參與者被隨機liraglutide 1.8毫克或安慰劑注射。在1年期幹預期間,參與者將在定期監測臨床控製訪問和電話。在幹預期的結束,OGTT會重複,以及所有其他程序在基線,和一個額外的OGTT 1周後衝刷liraglutide-treated組。最後,匹配一個IIGI後者OGTT的血糖剖麵,將兩組進行。兩組將參加一年兩次的控製訪問4年隨訪期間和終止研究實驗幹預期的最後的日子。沒有以前的GDM的女人隻會參與基線OGTT IIGI實驗的研究及其相關的基本程序。審判的訪問大綱和實驗程序所示表1。
最初的篩選天,空腹血液樣本(表2)將收集驗證參與者滿足納入和排除標準,病曆記錄和一個完整的體格檢查會被執行。所有的參與者被要求使用整個幹預和隨訪期間適當的避孕方法。子宮內的設備將被提供。
篩選訪問的10天內,4 h 75 g OGTT將被執行。參與者會攝入75克葡萄糖溶於300毫升水超過5分鍾,隨後,重複測量PG的血液樣本,胰島素、c -肽、胰高血糖素,GLP-1和GIP將整個測試。在基線和一次一個小時之後,參與者會偏好使用視覺模擬量表的問卷調查(血管)平板電腦。如果2 h PG值低於11.1更易/ L,參與者將隨機。OGTT的10天內,參與者將出席一個IIGI。IIGI的早晨,他們首先DXA對掃描,將評估肝髒超聲掃描和fibroscanning。26在接下來的4 h,褪色的PG曲線OGTT天將模仿使用20%葡萄糖靜脈輸液。再次重複血液樣本將問卷回答OGTT天,雖然PG可能更頻繁地調整采樣葡萄糖輸注率。兩個額外的調查問卷,一個關於生活質量(QoL)和一個關於飲酒的習慣,將會在IIGI填寫一次。結束的時候IIGI,胰高糖素測試將被執行;在時間點0分鍾,1毫克胰高糖素將被注入在時間點2,6和10分鍾,血液將采樣測量PG、胰島素和c -肽。接下來,參與者提供一個隨意飯組成的意大利麵,肉末,蔬菜和奶油,指示它們吃的“直到舒適滿意”除了喝500毫升的水。的能量分布隨意餐是50每分(E %)能量的碳水化合物,37 E %脂肪和13 E %的蛋白質。額外的適口性評級(適口性、品味、回味、嗅覺和視覺吸引力)的餐後立即填寫前幾口,後消費的隨意餐平板電腦上使用血管分數。參與者被指示如何注射試驗藥物,以及如何測量血糖(輪廓;拜耳醫療保健、丹麥哥本哈根)每月兩次並記錄在日記裏。分別在1和8周後IIGI天,參與者將通過電話聯係澄清任何問題他們可能和任何不良事件(AEs) eCRF記錄。4、12、26 IIGI和38周後,每半年地在隨訪期間,參與者將在禁食狀態為臨床控製訪問。測量體重、腰臀比、血壓和脈搏、合規和AEs將被記錄,和試驗藥物將分發。在52周,OGTT將重複兩組和安慰劑將開始1周兩組。將進行額外的OGTT天liraglutide組評價葡萄糖耐量試驗藥物。最後,IIGI,如上所述,將兩組,進行匹配最新的OGTT的血糖概要文件。相同的設置將重複的最後四年隨訪期。
幹預
試驗藥物將在年底啟動IIGI天0.6毫克的劑量皮下注射。所有的參與者將被要求注入醫學腹部每天一次。試驗藥物劑量將升級/ 3周後每周0.6毫克的劑量調整增量最大劑量為1.8毫克。如果出現無法忍受的AEs, 1.2毫克劑量可能會減少,或參與者可能仍在1.2毫克一個多星期前增加劑量。試驗藥物將在箱五腎上腺素,一次性筆噴油器,每個都包含3毫升的預混無色溶液。活躍的筆將包含liraglutide(6毫克/毫升)與無菌水混合,二水磷酸氫二鈉、丙二醇、酚。筆包含安慰劑將視覺與那些有相同的活性成分和由無菌水,磷酸氫二鈉二水合物,丙二醇,苯酚。
結果測量和分析方法
主要終點
主要終點是葡萄糖耐量變化從基線到52周以PG的AUC遊覽後4 h OGTT 75克。額外的端點對葡萄糖耐量變化包括從基線到星期53(試驗藥物衝刷之後),一周260 261(擴展期結束)周(試驗藥物後衝洗)。主要終點將意向處理分析的方法。在丟失的數據點的情況下,將估算值。安全措施將在每個協議分析人口。如果全麵幹預期尚未完成,我們將使用最後的觀察結轉的方法。
二次端點
所有二次端點將評估變化從基線到52周,直到結束的伸展期(260周)。另外,大多數端點也將評估變化從基線到周53和261(試驗藥物衝刷之後)。第二個端點中列出盒3和4。
二次端點與血糖狀態有關
惡化glycaemia評估血糖(PG),表示為一個百分比的參與者在每個治療手臂與正常糖耐量(NGT)包容性發展
——前驅糖尿病
- 2型糖尿病(T2D)
進展,評估PG,表示為一個百分比的參與者在每個治療手臂與孤立的空腹血糖受損(IFG)或孤立的糖耐量受損(IGT)的進展
-結合IFG / IGT
——T2D
進展,評估PG,表示為一個百分比的參與者與IFG / IGT誰進步相結合
——T2D
改善血糖狀態,評估PG,表示為一個百分比的參與者在每個治療手臂從
——IFG NGT
- IGT NGT
——結合IFG / IGT NGT或孤立的糖尿病前期或糖耐量受損
glycaemia惡化,評估HbA的變化1 c,表示為一個百分比的參與者進步
——Normoglycaemia前驅糖尿病
——Normoglycaemia T2D
——前驅糖尿病T2D
改善glycaemia、評估HbA的變化1 c,表示為一個百分比的參與者從normoglycaemia前驅糖尿病
NGT:正常糖耐量:台塑≤6更易/ L和2 h PG < 7.8更易/ L;normoglycaemia: HbA1 c≤42更易與摩爾(6%);前驅糖尿病:糖尿病前期和/或IGT或43≤HbA1 c≤47更易與摩爾(6.1 - -6.4%);IFG:空腹血糖受損:6.1更易與台塑< 7更易/ L / L≤2 h PG 75年後g OGTT < 7.8更易/ L;IGT:葡萄糖耐量:台塑≤6更易與L / L和7.8更易≤2 h PG 75 g OGTT≤11後更易/ L;台塑≥7毫米或2 h PG T2D:≥11.1更易/ L;HbA1 c≥48更易與摩爾;OGTT:口服葡萄糖耐量試驗;IIGI: isoglycaemic靜脈注射葡萄糖輸液;PG:血漿葡萄糖;台塑:空腹血漿葡萄糖。
附加二次端點
的變化
人體測量(BMI,絕對體重和腰臀比)
在OGTTβ-cell分泌反應,IIGI和胰高糖素測試(AUC為血漿胰島素、c -肽和pro-insulin)
胰島素抵抗(HOMA胰島素敏感性(評估紅外)和鬆田胰島素敏感性指數)
激素分泌(空腹血漿濃度和血漿GLP-1 AUC, GLP-2, GIP和胰高血糖素)在OGTT
腸促胰島素作用和胰島素分泌率(AUC OGTT後血漿胰島素和c -肽反應和IIGI)
代謝疾病風險的措施(變化在精靈測試中,肝內脂肪,全身和內髒脂肪質量/無脂質量,循環脂質和心血管生物標記(hs-CRP、中位數水平以上病人TNF-α,脂聯素和PAI-1)
主觀偏好(血管)
生命質量(以驗證問卷)
飲酒(衡量一個驗證問卷)
AUC,曲線下的麵積;體重指數、體重指數;精靈,增強肝纖維化;GIP, glucose-dependent insulinotropic肽;GLP-1, glucagon-like peptide-1;GLP-2, glucagon-like peptide-2;5、內穩態模型評估;hs-CRP, C反應蛋白高度敏感;IIGI isoglycaemic靜脈注射葡萄糖輸液;中位數水平以上病人,n端腦利鈉肽激素原; OGTT, oral glucose tolerance test; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; QoL, quality of life; TNF-α, tumour necrosis factor-α; VAS, visual analogue scale.
樣本大小
主要結果測量指標是用於樣本大小的計算。預期結束後的值為1713更易與L / min (SD 212)和1853年更易與L / min (SD 212)幹預和安慰劑組,27分別和α設置為5%和90%,估計樣本量是98名參與者(49參與者在每個臂)。
數據分析
連續數據將通過描述性統計與觀察的數量(n),意思是,SD, SE的意思是,最小值和/或最大值。分類數據將在頻率表總結使用計數和百分比。所有的參與者將在單獨的數據列表。參與者的數據篩選而不是隨機將不會在任何表或清單。比較兩個治療組的數據將使用雙尾t測試(配對組內、組間未配對)如果數據是正態分布的。數據不是正態分布,兩組之間的差異的重要性使用Mann-Whitney U測試將被測試。會比較,Wilcoxon測試將使用成對的差異。單向方差分析將被用來比較幾組的方法。分類數據將由χ分析2測試或確切概率法。liraglutide和臀部的效果之間的關係,腰圍和體重措施,內髒脂肪質量,台塑,糖化血紅蛋白(HbA)1 c),脂肪變性程度、生命質量、酒精消費,和食欲,分別將由相關分析研究。多變量線性回歸分析將評估的潛在影響進行預測的主要結果。所有的測試將在5%的顯著性水平。AEs將總結定性和定量。
道德和傳播
道德
治療與最小不適的參與者組成一個血液樣本集合,每天注入liraglutide或安慰劑在腹部的皮下組織,在大腿或上臂。常見的AEs相關活動比較器(liraglutide)輕度到中度瞬態胃腸道症狀(惡心、嘔吐和腹瀉),影響大約10 - 15%的病人治療,和頭痛。注入幾乎是沒有痛苦的但可能留下一個小出血會自行消退。一般較少,參與者可體驗到胃疼、便秘、發燒、回流、胃炎、頭暈、疲勞和上呼吸道感染。當收集血液,一些參與者可能經曆輕微不適當針穿透皮膚和很少發生少量出血。整個研究期間收集的血液將最多1800毫升(5年以上),隻有參與者將包括一個正常的血紅蛋白水平。嚴重的係統性AEs出乎意料的時候。
DXA對掃描將進行三次在研究目的確定骨骼和脂肪組織的分布。DXA對掃描需要15分鍾,是一個痛苦的過程,沒有預期的副作用;它導致一個適度的輻射劑量(大約相當於2 - 3次牙科x光劑量收到)。掃描肝髒將使用超聲波。超聲波使用聲波創建圖像,從這個過程預計沒有副作用。
參與者將得到徹底的口頭和書麵信息發展上述AEs的風險。口頭和書麵知情同意將獲得參與者參與之前按照ICH-GCP指南。同意的聲明強調,參與項目參與者是自願的,可以隨時撤回同意參與沒有提供一個理由和沒有任何影響病人的當前或未來的治療的醫療服務。參與者將獲得一個隨機數字基線OGTT之後。所有數據形式和血液樣本隻會貼上特殊病人的首字母和研究數字。sponsor-investigator負責保持列表包含病人分別為所有參與者隨機數字,全名和出生日期。額外的血漿和血清,尿液白細胞和將存儲長達15年的研究結束後重複測量的誤差分析,或者需要更多的分析。該協議是在丹麥注冊數據保護機構(01714 geh - 2012 - 024)。
參與者的優勢,參與這個實驗,是初始篩查糖尿病和隨後的血糖監測,也可以檢測糖尿病,因此早期治療。嚴重的AEs是罕見的。研究將獲得更多的理解病理生理學T2D的早期階段。這可能提供新的和有效的幹預措施旨在防止疾病的發展。
傳播
最終審判,一個或多個手稿將準備出版2010年依法科學期刊的配偶聲明。28積極的,消極的,以及不確定的結果將發表。諾和諾德公司將獲得4周回顧和評論任何手稿/抽象或者其他手段用於出版物或演示的數據。研究人員將有權決定發布試驗和最終結果負責。所有的作者都應該符合作者根據國際醫學期刊編輯委員會,1beplay体育官网官方登录997年。每個作者應該充分參與的工作要承擔公共責任的內容。最後的決定作者的順序將決定當這項研究已經完成。研究可能的結果,而且,是作為海報或口頭報告在國家和/或國際會議。
引用
腳注
貢獻者科幻和LV的設計研究和寫的手稿。ERM、雅、LLG JJH和PD的設計研究和回顧了手稿。FKK和電視的構思和設計研究,回顧了手稿。電視是讚助商的審判。科幻,LV和FKK coinvestigators糖尿病研究部門,哥本哈根大學醫院根措夫特;ERM和PD coinvestigators中心的孕婦患有糖尿病,哥本哈根大學醫院Rigshospitalet;雅在婦產科學係coinvestigator哥本哈根大學醫院Herlev;和JJH coinvestigator的生物醫學科學,健康科學學院,NNF基礎代謝研究中心,丹麥哥本哈根大學的。所有作者都閱讀和批準了最終版本的手稿。
資金這項研究是由作者和支持作為一個研究者發起的研究(IIS)由諾和諾德公司一種無限製的補助金。
相互競爭的利益科幻小說已經收到諾和諾德公司的研究支持。LLG參與審判由默克公司讚助。FKK已經收到了從阿斯利康演講費,勃林格殷格翰集團製藥、百時美施貴寶,禮來公司,默克大幅& Dohme吉裏德科學諾和諾德公司,小野製藥、賽諾菲、和新西蘭製藥公司,是禮來公司的顧問委員會成員,百時美施貴寶/阿斯利康和新西蘭製藥公司,谘詢了阿斯利康,小野吉裏德科學製藥和新西蘭製藥。ERM與PD收到演講費諾和諾德公司,諾和諾德公司的顧問委員會的成員;JJH & Dohme征詢默克鋒利,諾和諾德和羅氏公司;蒂娜Vilsbøll已經收到了從阿斯利康演講費,勃林格殷格翰集團製藥、百時美施貴寶,禮來公司,默克公司大幅& Dohme,諾和諾德公司,諾華賽諾菲,和新西蘭製藥公司,並且是諾和諾德公司顧問委員會的一員,默克公司大幅& Dohme和百時美施貴寶/阿斯利康。
倫理批準已經批準的丹麥藥品的研究機構(EudraCT號碼:2012-001371-37),丹麥的首都地區Scientific-Ethical委員會(h - 2 - 2012 - 073)和丹麥數據保護機構(01714 geh - 2012 - 024)。這項研究是在ClinicalTrials.gov注冊(NCT01795248),並將GCP的監督和指導下進行單元在哥本哈根大學醫院符合ICH-GCP指南按照《赫爾辛基宣言》。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。