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文摘
目標我們檢查是否患有腦microbleeds MRI,開始和持續的抗血栓形成的藥物多年,有症狀性顱內出血的風險增加(我)。
設計前瞻性群組研究。
設置在荷蘭多中心門診。
參與者我們跟著397名新診斷的患者短暫性缺血性發作(TIA)或小缺血性中風接受抗凝血劑或抗血小板藥物。58%都是男性。的平均年齡為65.3歲。395例(99%)患者歐洲白人。MRI包括T2 *三梯度回波進行後3個月內開始藥物治療。48例(12%)患者有一個或多個microbleeds。他們通過電話隨訪6個月一次的意思是3.8年。
主要和次要結果的措施主要結果是出血症狀。二次結果都是中風,缺血性中風,心肌梗死,死於所有血管原因,非血管所導致的死亡和因各種原因而死亡。
結果五個病人(1%)患有出血症狀。我發生在一個病人microbleeds在基線(調整人力資源2.6,95%可信區間0.3 - 27)。所有中風的發病率在隨訪期間患者高於沒有microbleeds(調整人力資源2.3,95%可信區間1.0到5.3),劑量反應關係。缺血性中風的發生率,血管性死亡,非血管死亡和死亡的原因是microbleeds患者高,但沒有統計學意義。
結論在我們的患者使用抗血栓藥物TIA或小缺血性中風後,我們發現microbleeds MRI與未來中風的風險增加,但我們沒有發現出血症狀的風險增加。
- 口腔醫學
- 中風藥物
- 血管醫學
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文章總結
文章重點
使用抗血栓藥物與顱內出血的風險增加(我)。
患者使用抗血栓藥物和腦MRI microbleeds可能的風險增加的患者相比,我沒有腦microbleeds。
這一發現是一致的與亞洲研究microbleeds患者,但歐洲研究顯示衝突的結果。
關鍵信息
在我們群主要是歐洲白人患者使用抗血栓藥物TIA或小缺血性中風之後,我們沒有發現的風險增加患者出血症狀microbleeds MRI。
我們發現的數量microbleeds MRI在患者使用抗血栓藥物TIA或小缺血性中風後與未來中風的風險。
本研究的優點和局限性
這項研究的具體設計的力量後microbleeds患者。後續是接近完成,最長的在這種類型的研究直到現在。由於多中心設計,結果可以外推到一般的神經病學實踐。病人的人口我們研究是一個重要的子群中風的病人,因為他們沒有或隻有輕微的神經赤字事件後,會失去很多,如果他們會有並發症的預防性治療。
隊列是代表當代比較流行的門診病人血管診所microbleeds,比例的患者使用口服抗凝血劑和整體風險症狀我和缺血性事件,類似於之前的最近的研究相同的病人人口。
本研究的一個限製是它動力不足是由於我的發生率低於我們的預期。我們估計microbleeds之間的關係,我可能會被認為是不精確的。
介紹
患者的二級預防和抗血栓形成的短暫性缺血性發作(TIA)或缺血性中風引起的動脈粥樣硬化是有效的。1non-valvular房顫患者,口服抗凝血劑是第一選擇,而在竇性心律患者,抗血小板藥物應該規定。2,3擔心副作用的抗血栓形成的是一種顱內出血(我),年均發病率為0.3 -2%,這取決於類型的抗血栓形成的藥物。4在沒有或輕微患者殘餘赤字在最初的中風之後,這個問題是特別重要的。雖然我的發病率很低,殘餘症狀有初始中風之後,更大的新神經赤字的影響是由於我造成的預防性藥物。
Microbleeds小hypointense點T2 *三梯度回波磁共振成像。也許,他們代表的殘餘小無症狀的我和被認為是腦微血管病的征兆。5他們報告了5%的健康老年人和10 - 15%的腦梗塞患者。6
腦microbleeds可能是大腦出血傾向的標誌。這些病變患者對我風險增加。6患者的正常止血法,這些自發性顱內出血被認為保持小而無症狀。然而,抗血栓形成的藥物的影響下,他們可能會成長為一個更大的出血症狀。這種機製可能是風險較高的解釋我在亞洲患者使用抗血栓形成的和意想不到的高比例的我在先前的試驗中與抗凝血劑致殘性動脈源性腦缺血患者。7 - 10
我們研究了一個前瞻性收集的歐洲沒有或輕微患者殘餘赤字規定的初始缺血性中風後抗血栓形成的藥物,目的是計算未來的風險症狀我與microbleeds的存在相關聯。
對象和方法
從2000年6月到2010年1月,我們預期包括TIA或小缺血性中風患者(改良Rankin得分3或更少)從10學術和非學術醫院在荷蘭。本研究開始審判衛星的研究精神,繼續自己的精神完成後在2005年12月。11病人必須開始抗凝血劑或抗血小板藥物,因為TIA或輕微中風前3個月內。我們排除了病人將在數月內死亡,低能力的理解或表達自己在荷蘭語言,或那些懷孕了。我們也排除患者顱內出血史,腦震蕩,或腦患者腫瘤和TIA或輕微中風引起的血管炎。後續是由一個中央審判的辦公室。
所有患者接受預定的MRI包括T2 *三快速場回波(FFE)梯度回波後3個月內開始藥物治療。我們提供所有協議的中心核磁共振序列(見在線補充表S1)。MRI序列參數,最終被用於大多數中心在網上提供補充表S2。集中收集數據和成像。核磁共振成像是由兩個獨立的調查人員集中閱讀熟悉這些成像技術。microbleeds的存在是與Microbleed解剖評定量表得分。12κ的評級為0.36,這是0.33 - -0.95的範圍內,microbleeds已發表過的研究。6白質病變是得分根據年齡相關性白質變化規模。13
參與醫院的機構醫學倫理審查委員會批準了這項協議,所有病人提供書麵知情同意。
通過電話隨訪6個月一次。在每一個接觸,可能結果事件的發生和住院記錄。在事件發生的情況下,臨床報告的細節要求。對於所有中風在隨訪期間,我們需要確認通過CT掃描、MRI或屍檢確定缺血性或出血性中風的性質。子類型化的缺血性中風中,我們使用牛津分類。14除了四失訪患者,所有患者有一個停止聯係2011年2月1日至2011年5月1日。所有的數據收集和檢查在中央辦公室和審判中輸入一個數據庫。在研究過程中,研究人員都沒有任何知識的事件率根據microbleeds的存在與否。
主要結果事件是一個我。次級終點包括所有中風,缺血性中風,心肌梗死,死於所有血管原因,非血管所導致的死亡和因各種原因而死亡。
死於血管性死亡原因包括引起的腦梗死,顱內出血、未指明的中風、心肌梗死、心力衰竭、肺栓塞、動脈出血或突然死亡。11如果沒有可用的信息關於死亡的原因,我們分類的原因是血管,根據先驗概率。15被診斷為非致命缺血性中風的突然出現一個新的或增加神經赤字持續超過24小時,導致缺陷的增加至少一個年級的改良Rankin規模,也沒有跡象顯示出血的CT掃描或MRI大腦在兩周的事件。我們使用相同的出血性中風的臨床診斷標準,如果檢測到相應的我的CT掃描或MRI大腦。如果沒有腦成像或進行解剖和臨床中風在場的證據,我們將事件作為中風,不明。結果所需的心肌梗死事件至少兩個以下特點:胸部不適的曆史至少半個小時,具體的心肌酶水平超過正常上限的兩倍或特定的發展異常(例如,Q波)標準12導心電圖。
結果事件報告給中央審判辦公室所有相關數據,包括腦部掃描或心電圖,從負責的醫生。結果的臨床報告事件提出了兩個調查員(VIHK LJK);他們獨立分類的事件。如果分類不同,結果事件被調查人員討論,做出決定的人的共識。
統計分析
我們假設microbleeds患病率為15%,每年我的風險患者抗血小板或抗凝藥物的0.31%。111800白細胞數量,我們將能夠檢測出血症狀的風險與風險率(RR) 7.6, 95%可信區間1.3到52。
我們之間我的風險相比並沒有microbleeds基線患者通過Cox回歸分析。小時都伴隨著相應的95%置信區間。除了原油小時,我們年齡調整和sex-adjusted小時計算。
結果
我們包含了448名患者,其中51期間沒有一個FFE-gradient回波係列MRI由於各種原因,造成了397可被分解的患者(圖1)。病人沒有一個FFE-gradient回波磁共振成像,平均5歲,經常吸煙(45% vs 27%), hyperlipidaemia (20% vs 42%)或心房纖顫(0% vs 8%)經常低於患者FFE-gradient回波磁共振成像。沒有其他兩組之間的差異有關性別、種族、蘭金分數和其他血管危險因素(見在線補充表S3)。
這項研究的流程圖。
病人的特點給出了397可被分解的患者表1。在包容,101名患者(25.4%)使用或使用抗血小板藥物在過去一段時間。一百九十四例(48.9%)有一個TIA, 21例(5.3%)瞬態單眼失明和183(45.8%)一個小中風。392例(98.7%)有一個蘭金得分3或更少。MRI表現在平均11天(25 th - 75百分位數:4-55天)後,TIA或輕微中風。在這些患者中,19例(4.8%)和0.5 T MRI掃描,71 (17.9%)1.0 T MRI和307年(77.3%)1.5 T磁共振成像。雖然0.5 T磁共振成像掃描病人的數量很小,沒有microbleeds發現這種類型的掃描。檢測患者的比例與1.0或1.5 t MRI microbleeds沒有顯著差異(分別為16.9%和11.7%)。
48例(12%)患者microbleeds,其中29例(7%)有一個,16 2至10(4%),3例(1%)有超過10 microbleeds。蘭金microbleeds患者年齡,有稍差的分數。平均隨訪時間為3.8(標準差2.5)年,變化從0.1到10.4年,積累到1509 (。4個(1%)患者失訪。在隨訪中,40例(10.1%)患者口服抗凝劑使用,但所有其他使用抗血小板藥物。數據堅持藥物治療的患者也參加了ESPRIT試驗如下:5年,66%的患者阿司匹林+ dypiridamole, 84%阿司匹林單獨口服抗凝和68%。11
有五個(1.3%,總發病率0.3% /年(95% CI 0.1 - 0.8% /年)隨訪期間患者有出血症狀;其中,隻有一個發生在一個病人microbleeds基線。在這個病人,我們發現5 microbleeds。相應的原油人力資源為1.8 (95% CI 0.2 - 16)和2.6 (95% CI 0.3 - 27)在調整年齡和性別(表2)。
患者中風的發病率高於microbleeds(原油人力資源2.6,95%可信區間1.1到6.2),也在校正了年齡和性別(HR 2.3, 95%可信區間1.0到5.3;圖2)。越microbleeds病人,是未來中風的風險更高(表3)。缺血性中風的發病率也是microbleeds患者高,但小時沒有達到統計學意義。有趣的是,缺血性中風的患者microbleeds,腔隙性梗塞的比例(67%)大於沒有microbleeds患者(35%),但這不是統計學意義(見在線補充表S4)。心肌梗死的發生率很低,不會發生在microbleeds患者。血管性死亡,非血管死亡和死亡的原因也更頻繁的microbleeds患者,但未達到統計學意義。
累積的任何類型的中風患者microbleeds(虛線)或沒有microbleeds(直線)。
由於白質病變與microbleeds密切相關,一個額外的白質病變進行分析,但白質病變不相關與未來我或缺血性中風的風險更高(數據沒有顯示)。
討論
在我們的群體中,我們沒有觀察到患者的風險增加未來的症狀我microbleeds TIA後使用抗血栓藥物或小缺血性中風。然而,microbleeds與未來中風的風險增加有關一般來說,劑量反應關係:microbleeds數量越高,患中風的風險越高。這些發現證實microbleeds應該被認為是一個生物標記,與未來腦血管事件的風險增加。我們包括患者沒有或輕微的赤字,因為在這些患者新神經赤字將產生更大的影響比嚴重患者殘餘赤字由最初的中風引起的。
我們的群是代表當代門診病人血管診所。低整體風險的症狀之前我和缺血性事件類似於最近的研究在抗血栓形成的患者二級預防的代理人和功率計算符合我們的假設。10,16的患病率microbleeds報告類似於TIA或缺血性中風患者。6此外,病人使用口服抗凝劑的比例等於其他研究。16
我的風險與抗凝劑後缺血性中風患者的中風可能東西方不同的病人。在兩名中國研究中,我發現患者的風險更高microbleeds小時7.95和7.3,分別,但大CI (95% CI, 2.56 - 24.66,和0.8至63年,分別)。7,8日本曾有一項研究報道的RR 50 (95% CI 16.7 - 150.9)。9在歐洲醫院的患者中風,主要趨勢的風險更高我觀察患者的病人比沒有microbleeds(調整人力資源1.6,95%可信區間0.8到3.1)。17在加拿大的腦中風患者中,隻有一個我發生在兩組患者和沒有MB。18在一個大型歐洲我患者的病例對照研究,風險更高的新我使用抗血小板藥物觀察患者microbleeds的患者,比(或1.27,95%可信區間1.04到1.55)。19在這些出版物、人口研究是不同的民族或另一種類型的腦血管疾病本質上比我們的人口不同基線風險的我。係統回顧發表的和未發表的人群,包括一個小的歐洲前瞻性群組缺血性中風或TIA患者使用抗血栓藥物,建議在microbleeds患者抗凝血劑可能有害。20.
我們研究的強度是其具體設計以下患者microbleeds接近完成,最長隨訪直到現在。百分之九十九的病人可以跟進,直到停止訪問。其次,由於多中心設計,結果可以外推到一般的神經病學實踐。第三,我們認為我們研究患者的人口是一個重要的子群中風的病人,因為他們沒有或隻有輕微的神經赤字事件後,會失去很多,如果他們有並發症的預防性治療。
對我們的研究有幾個局限性。自從我的發生率低於我們預期,這項研究是我們估計的不足,而且microbleeds和我之間的關係可能會被認為是不精確的。達到一個更準確的結果,需要更多的白細胞數量。一個正式的薈萃分析的所有可用的研究可能會解決這個問題。然而,即使是風險更高的microbleeds患者,我的絕對數量是如此之低,在我們看來,努力為microbleeds屏幕病人,防止一個我不會劃算而抗血栓形成的藥物來預防缺血性事件的好處。我們的結果不支持需要核磁共振掃描每一個病人誰抗血栓形成的治療應該規定。
我發病率低的一個解釋是,我們的大多數病人使用阿司匹林代替口服抗凝血劑。我的發病率是類似於研究患者抗血小板藥物。少數患者在口服抗凝血劑,我們不能排除存在microbleeds預測我的風險更高。進一步的研究與歐洲人群的患者中使用抗凝血劑的存在microbleeds正在進行。
發病率低的生物解釋我是微血管病在一個白色的歐洲人口的影響不同於那些在東部一個人口。我在東部人群的發病率是西方白人的人的兩倍。21遺傳變異與環境因素之間的相互作用在亞洲和西方不同的病人。21例如,亞洲航空公司的APOE基因型ɛ2和ɛ4幾乎兩倍的風險未來我與歐洲的航空公司。22
發病率低的第三個可能的解釋我是假定microhaemorrhages實際上是一個不小的我造成破壞的小血管,而隻是漏血腦屏障,血腦屏障的假說中分解會導致腔隙梗塞和microbleeds白質病變。23這樣一個假說可以解釋我和缺血性中風的高風險患者microbleeds,自從microbleeds也在這種情況下一個標誌的潛在疾病導致我和腔隙性梗塞。
我們的一個重要部分(40%)microbleeds隻有一個microbleed患者。Radiological-pathological microbleeds稀缺的相關性。雖然我們排除microbleed-mimics,單個microbleed可能不是一個一般的微血管病的跡象。同時,並不是所有的中心高質量的磁共振成像的研究。盡管隻是少數,但一些患者與0.5 t MRI掃描,和我們是沒有人找到microbleed。因此,我們可能低估了microbleeds的數量。24新軌跡MR-techniques更microbleeds更多病人能被探測到,也許暴露真正的微血管病。25
總之,我們已經證明,在我們組以白人為主的歐洲病人的microbleeds梯度回波磁共振成像與未來中風的風險,但我們不能展示一個microbleeds協會未來的出血症狀。沒有必要隱瞞這些患者的抗血小板藥物。患者使用抗凝血劑的數量在這個研究太小得出明確的結論,從這個角度看。
確認
太太,我們感謝夫人Paut Greebe Dorien簡曆唾液,Ans德裏德夫人,夫人Saskia斯科特,奧爾加一個Ternede夫人,夫人Moniek de Rijk西格麗德·斯蒂恩夫人,夫人Jasmijn Y Lodico-Kuipers,桑德拉Kleijn夫人,夫人Hanneke M Droste,芭芭拉·F Drijber夫人,夫人海倫片斷,Nadine Fleitour夫人和太太> Gorissen收集數據;基爾特•簡•Biessels,神經學家,批判性的評估數據和信息分類的事件。參與中心微觀(米icrobleeds MRI的預測因子我ntraCerebral出血的病人R接受O、抗血栓形成的藥物TIA後或一個小缺血性中風)研究小組(包括與病人的數量和調查人員):烏得勒支大學醫學中心(256年,Algra, LJ Kappelle, MP拉莫斯,ELLM De Schryver);Slotervaart醫院阿姆斯特丹(107年,VIH克瓦語,GJ Jobsis JJ van der Sande);特文特Medisch頻譜,恩斯赫德(29日PJAM這);學術醫療中心,阿姆斯特丹(17日YEBM魯斯,J斯塔姆);Amphia醫院,布雷達(15日SLM,他負擔沉重Verbiest);聖安東尼醫院Nieuwegein(11、WJ Schoonewille);中央軍事醫院,烏特勒支(5,FHH Linn);阿爾伯特·施韋策醫院,多德雷赫特(3、李Hertzberger);曲流醫療中心,阿默斯福特(3、協會van Gemert);Lievensberg醫院,卑爾根op變焦(2,PJIM Berntsen)。
引用
補充材料
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補充數據
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在這個數據補充文件:
- 數據補充1——在線表
腳注
貢獻者VIHK和LJK研究的想法。VIHK, AA和LJK設計研究。VIHK寫了初稿的手稿。MB和世行閱讀MRI和導致了數據的收集。VIHK和AA做了統計分析。文章的所有作者的寫作和批準了最終版本。
資金這項工作是由荷蘭心髒基金會(批準2001 b071)。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準研究協議批準的機構參與醫院的醫學倫理審查委員會。所有的病人提供書麵知情同意。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據是可用的。