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文摘
目標評估患者的自體抗體沒有相應症狀,是否這些自身抗體是特殊的。我們提出,自身抗體可能是反應性慢性感染,如肺結核(TB)。
設計隨機病例對照隊列研究。
設置在台灣高等教育中心。
參與者我們隨機選擇了100名患者的結核病患者的數據銀行三級醫療中心。所有患者血清采樣完成。我們選擇100例患者根據自身抗體流行在以前的文獻。我們也選擇100醫務人員作為對照組。
幹預措施我們測試了anti-SSA, anti-SSB anti-Sm,反核糖核蛋白,anti-Scl 70年anticentromere, anti-double-stranded DNA, anticardiolipin IgG、IgM所有患者和對照組。臨床症狀和疾病都記錄下來。
主要和次要結果的措施血清抗體滴定度的結果被記錄。對於那些與特定的血清學陽性結果,考試後3個月後進行抗結核藥物。
結果Anticardiolipin結核病患者免疫球蛋白g滴定度明顯高於對照組。我們比較的結果與先前的人口研究,發現anti-Scl70也明顯高於在結核病患者。下列數據anti-Scl70顯示治療後滴定度下降。血清之間沒有相關性滴定度和臨床觀察條件。
結論在結核病流行地區,很大一部分(32%)的結核病患者升高自身抗體滴定度,尤其是anticardiolipin免疫球蛋白和反sci - 70。分枝杆菌的研究應該執行升高患者血清自身抗體滴定度但沒有典型的或多個自身免疫性疾病的表現。
試驗注冊這項研究是醫院的機構審查委員會批準後(台大醫院REC: 9561707008)已經從患者獲得知情同意。
- 風濕病學
- 免疫學
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文章總結
文章重點
慢性活動性結核病(TB)具有免疫原性,自身抗體往往發現結核病患者。有特定疾病在這些患者自身抗體嗎?這些自身抗體發現即使沒有隨之而來的症狀嗎?他們需要免疫抑製劑治療嗎?這些針對疾病的自身抗體可以反應刺激如結核病即使沒有相應的症狀嗎?
關鍵信息
類風濕因子以外的特定疾病自身抗體或抗核抗體存在於結核病患者。自身抗體滴定度可能會降低,甚至恢複正常,控製感染。這些發現表明,自身抗體活性結核病,而不是特殊的,和不需要免疫抑製治療。
本研究的優點和局限性
這是第一個研究來評估自身抗體序列數據在結核病的臨床意義。盡管結核病的高概率暴露和感染,醫務人員作為控製自身抗體的患者可能有更高的數據大相徑庭。
介紹
結核病已成為最重要的疾病之一,在過去的二十年。它會導致器官功能障礙、死亡率和各種臨床表現。之前的研究表明,活動性結核病患者的血清可能含有獨特的自身抗體在自身免疫性疾病。報道自身抗體包括類風濕因子(RF),抗核抗體(ANA), anticardiolipin抗體(ACA;IgM同形像主導),antineutrophil胞質抗體(ANCA)和anticyclic citrullinated肽。1 - 4這些特征的某些自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、係統性紅斑狼瘡(SLE)和ANCA-associated血管炎。有些人甚至特定疾病,如anticyclic citrullinated肽在類風濕性關節炎。5,6然而,大多數研究是橫斷麵病例數有限,沒有明確的血清學和臨床表現之間的關係。所知甚少的臨床意義(即特殊的、被動的或偶然的)的自身抗體在結核病和皮質類固醇治療的必要性。
因為結核病患者表現為非特異性症狀如發熱、不適和減肥,醫生可能同時順序分枝杆菌研究(抗酸的塗片和分枝杆菌培養)和自身免疫血清學。後者的結果通常可用比前者的結果。因此,一些結核病患者全身糖皮質激素而不是抗結核治療,呈現的進一步傳播結核分枝杆菌細菌。在這項前瞻性群組研究中,活動性結核病患者自身抗體的患病率是評估並與健康對照組。自身抗體的動態變化也監控調查他們的結核病患者的臨床意義。
患者和方法
病人和研究協議
國立台灣大學醫院的機構審查委員會(台大醫院)批準了這項研究(台大醫院REC: 9561707008)。有0.8和0.95的α錯誤的力量在一個雙邊測試安娜結核病患者的患病率和普通人群為33%和20%,分別1計算樣本大小是83。因此,culture-confirmed結核病933例新病例的診斷在台大醫院2007年1月至2009年12月,有100人參加。所有的研究參與者提供書麵知情同意。
在100結核病患者,96年純肺結核,兩名伴有肺和肺外結核(在另一個和腦膜炎腹膜炎)和兩隻肺外結核(頸部淋巴結病和皮膚結核病在另一個)。第一個收集血清樣本開始前抗結核治療。血液檢查以自身抗體Ro抗原,抗原,著絲粒蛋白,雙鏈DNA (dsDNA)、拓撲異構酶(scl - 70),史密斯蛋白質,核糖核蛋白粒子(RNP),組蛋白蛋白質和RNA histidyl-transfer合成酶(Jo1)。Anticardiolipin免疫球蛋白和Anticardiolipin IgM也檢查了。對於那些血清自身抗體水平升高,3個月後隨訪血清樣本收集抗結核治療評估其影響自身抗體滴定度。
所有的結核病患者接受了標準的抗結核治療包括日常異煙肼(INH)、利福平(RIF)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺前2個月,緊隨其後的是每日異煙肼和RIF在接下來的4個月。7初級保健醫生的方案被修改,如果必要的。一百健康醫務人員為對照組。
臨床參數收集年齡、性別、基礎疾病、臨床表現和影像學發現結核病,以及在抗結核治療的不良事件。呼吸係統症狀包括咳嗽、痰、咯血、呼吸困難、胸痛,而憲法症狀是發熱、體重減輕、全身不適和盜汗。的不良事件分為七類:(1)風濕病,包括皮膚反應和關節痛;(2)胃腸,包括肝功能異常、胃不適、腹部疼痛和排便的變化;(3)憲法,包括發燒、食欲不振和不適;(4)腎,包括高尿酸血和腎功能受損;(5)神經係統,包括視力模糊、失眠、精神錯亂,頭痛和麻木;(6)呼吸係統,包括咳嗽、呼吸困難、胸痛,(7)血液學的,包括白血球減少症、血小板減少和貧血。
潛伏性結核感染更常見的醫務人員比一般人群中,8100年醫務工作者被招募為對照組進行比較。結核病患者的家庭接觸者也可能潛伏結核感染的幾率很高,但如果親戚被用作控製,9結果可能被類似的環境和遺傳因素混淆結核病例。
自身抗體檢測
商業測試係統雅典娜Multi-Lyte ANA-II +測試係統被用來測試免疫球蛋白類antiextractable核抗原,包括自身抗體送交選舉主任抗原,抗原,著絲粒蛋白,dsDNA, sci - 70,史密斯蛋白質、RNP,組蛋白蛋白質和Jo1。血清樣本準備稀釋1點21分和ELISA進行根據製造商的指示。
商用工具包廣達Lite ACA IgM三世被用來測試anticardiolipin IgM。在1:10 1稀釋血清準備。商業套件Phadia Varelisa環評工具被用來測試anticardiolipin體內心磷脂抗體免疫球蛋白免疫球蛋白1:10 1的血清稀釋。ELISA檢測都是根據製造商的指示執行。
統計分析
組間差異計算為連續變量和χindependent-samples t測試2測試或確切概率法對分類變量,是適當的。統計學意義是在p < 0.05。所有使用SPSS分析軟件V.12.0窗口。
結果
100例結核病患者的臨床特點總結表1。的平均年齡是63歲(範圍、19 - 92歲),男女比例為2.03。四十一結核病患者有基礎疾病,如惡性腫瘤(n = 17)、糖尿病(n = 14),終末期腎病(n = 9)和一個每個與係統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、類風濕性關節炎。17個結核病患者中惡性腫瘤6有肺癌,3血液學的惡性腫瘤,4有氣道和肺惡性腫瘤,2患有前列腺癌,乳腺癌和1胰腺癌。
係統性紅斑狼瘡病人是一位中年婦女表現為多發性關節炎,顴骨的皮疹和積極anti-dsDNA和抗核抗體。她收到了疾病修飾治療風濕病的藥物(DMARDs)和糖皮質激素。強直性脊柱炎患者是一名年輕女子診斷的臨床症狀和積極的HLA-B27。她收到了非甾體抗炎藥(非甾體抗炎藥)。類風濕性關節炎患者是一個年輕女子與對稱的多發性關節炎與積極的射頻。她收到了DMARDs和非甾體抗炎藥。肺結核的診斷之前,自身抗體測試的結果都是消極的在這三個病人。
32結核病患者血清自身抗體水平升高,其中包括九名超過一個自身抗體(表1)。的臨床表現和影像學發現autoantibody-positive和antibody-negative組相似。咳嗽和痰生產是最常見的呼吸道症狀,而熱憲法和減肥是最常見的症狀。31例痰塗片陽性抗酸的細菌。
自身抗體測試的詳細結果所示表2。最普遍的自身抗體在結核病患者反sci - 70, antihistone和anticardiolipin免疫球蛋白。結核病患者顯著更高比例的升高血清anticardiolipin免疫球蛋白g滴定度高於健康對照組(p < 0.001)。與以前的報告相比自身抗體一般人群的患病率,10結核病患者更可能升高血清的滴定度反sci - 70 (p < 0.05)和anticardiolipin免疫球蛋白(p < 0.001)。在反scl - 70陽性和反sci - 70 -組,16%和9%,分別有肺空洞(p = 0.441)和33%和16%,分別有胸腔積液(p = 0.245)。
健康對照組的平均年齡是30年,男女比例為0.33。沒有潛在疾病。雖然沒有統計學意義,對照組anticardiolipin IgM患病率高於結核病組(表2)。的10個健康對照組anticardiolipin IgM陽性,8例邊緣型滴定度通過了截止值。其中,一個是anti-RNP積極,另一個用於anti-histone抗體。的六個結核病患者anticardiolipin IgM陽性,四個邊緣滴定度,一個是antihistone抗體陽性。
在3個月的抗結核治療,61例患者有148個不良事件(表3)。最常見的是風濕病的事件,其次是胃腸道事件。之間沒有顯著差異在不良事件autoantibody-positive和autoantibody-negative結核病患者。
為11 anticardiolipin升高患者免疫球蛋白升高反sci患者和6 - 70在基線,血清滴定度抗結核治療後隨訪3個月(表4)。所有的患者接受免疫抑製劑和DMARDs。後續血清滴定度anticardiolipin免疫球蛋白和反sci - 70恢複正常限製在七和四個病人,分別。在五anticardiolipin持續升高患者免疫球蛋白或反sci - 70自身抗體,沒有風濕病的症狀的最後6個月抗結核治療。
討論
本研究有三個重要的發現。首先,三分之一的活動性結核病患者血清自身抗體升高。自身抗體的數據大相徑庭,尤其是anticardiolipin免疫球蛋白和反sci - 70,明顯高於一般人群。10第二,與先前的研究一致,1 - 4自身抗體的存在也改變了活動性結核病的臨床表現和影像學結果也不改變發展中不良事件的風險在抗結核治療。第三,自身抗體水平升高恢複正常限製僅僅通過抗結核治療和非免疫抑製治療。這些發現表明,增加血清自身抗體在活動性結核病可能不是自身免疫性疾病的診斷。臨床相關性和後續仍然是必要的。
自身抗體來自於自我耐受性,休息的碎片混合自體抗原和病原體抗原誘導免疫反應,抗原決定基的方式傳播和自身抗體生產。11,12抗原決定基傳播發生在有慢性炎症,導致免疫係統產生各種抗體的慢性感染的病原體。活動性結核病是最常見的傳染病之一,造成長期炎症和組織破壞。因此,它是合理的,在結核病患者自身抗體更常見。
臨床檢測自身抗體通常是某些自身免疫性疾病的特點。13然而,像在其他臨床檢查,全部需要測試自身抗體基於相應的臨床症狀和體征。大多數自身抗體的特異性一定條件下,如anti-dsDNA在係統性紅斑狼瘡,14anticyclic citrullinated肽抗體在類風濕性關節炎,6,15反- sci - 70在係統性硬化症16和anti-Jo-1多肌炎。17然而,自身抗體也可能出現在自身免疫性疾病以外的條件,特別是在沒有相應的臨床症狀,如射頻在感染性心內膜炎18和antiphospholipid綜合征繼發於感染或惡性腫瘤。19
高患病率的活躍的結核病患者血清自身抗體已很少被調查,因此,尚不清楚。如果自身抗體是特殊的,應該有相應的風濕病的症狀和體征,特別是那些與特定antiextractable核抗原抗體。因為自身抗體的存在並不改變活動性結核病的臨床表現和影像學報告,自身抗體不太可能有一個特殊的角色。1 - 4在自身免疫性疾病,自身抗體的血清學滴定度往往變化與疾病的活動,比如anti-dsDNA狼瘡腎炎。14然而,發現自身抗體滴定度抗結核治療後恢複到正常範圍超過三分之二的結核病患者表明看法——增加自身抗體是一個活性的改變在疾病的活動性結核病。這是一個非常重要的提醒。
如果病人有自體抗體水平升高,但沒有典型的或多個風濕病的症狀,應考慮其他可能的目的。在結核病流行地區,病人痰標本抗酸的塗片和分枝杆菌培養應該執行。如果結核病是錯過了和病人診斷與係統性自身免疫性疾病和治療糖皮質激素,可能發生播散性結核和結核相關死亡率。
活動性結核病的協會和anticardiolipin免疫球蛋白和antitopoisomerase我以前沒有報道。ACA是antiphospholipid綜合症的特點之一,是次要的傳染病。19這些抗體可能引發的傳染病non-β的過程2糖蛋白1-dependent。在活動性結核病,分枝杆菌酚糖脂可能激活中性粒細胞和釋放外皮層的容器。20.,21囊泡釋放激活中性粒細胞表達磷脂酰絲氨酸和膜聯蛋白V antiphospholipid抗體的抗原表位。22,23這也許可以解釋的高患病率anticardiolipin結核病患者的免疫球蛋白。一般來說,瞬態antiphospholipid抗體的積極性是不被認為是特殊的和不符合antiphospholipid綜合征的診斷標準。19
然而,一些研究有不同的研究結果和顯示結核病患者彌漫性肺泡出血瞬態anticardiolipin免疫球蛋白積極性。24,25此外,在目前的研究中,anticardiolipin免疫球蛋白仍然升高11例患者中4例抗結核治療3個月後。盡管anticardiolipin免疫球蛋白不是診斷,高度懷疑的心理指標應該保持對他們的臨床表現,包括血栓形成、出血、溶血性貧血和血小板減少19,26在結核病患者升高anticardiolipin免疫球蛋白。
反sci - 70是第一個已知的普遍進步係統性硬化患者自身抗體。70 kDa的自體抗原目標抗原蛋白。後來的研究顯示,sci - 70應該是核DNA拓撲異構酶I。27,28拓撲異構酶I是一種放鬆壓力的DNA的酶產生並切斷它。係統性硬化症的臭名昭著的表現之一是間質性肺疾病,特點是肺纖維化。29日結核病患者雖然沒有顯著差異,在這項研究中高架anti-Scl 70和更高的患肺空洞和胸腔積液。底層的機製尚不清楚,因為抗原拓撲異構酶我不是白細胞外皮層的一個組成部分。21此外,它不是從分枝杆菌的結核杆菌,因為結構拓撲異構酶I是不同於人類。30.,31日
在目前的研究中,反- sci - 70滴定度抗結核治療後恢複正常範圍在所有除了一個病人。活動性結核病的反- sci - 70抗體可能是繼發於肺部炎症和破壞,這就是核拓撲異構酶發現的我,從而引發自身免疫的生產。滴定度減少肺損傷後緩解。
這項研究有一些局限性。首先,因為對照組是醫務人員組成的,他們的基線特征非常不同於結核病組。這可能導致不確定性的患病率non-TB組自身抗體。然而,結核病患者自身抗體患病率仍高於一般人群報道在之前的出版物。10第二,後續樣品隻有獲得在這些自身抗體水平升高血清的抗結核治療。自身抗體的動態變化可能已經錯過了。
結核病有萬花筒不斷挑戰醫生的報告。在結核病流行地區,很大一部分(32%)的結核病患者有提升自身抗體滴定度,尤其是anticardiolipin免疫球蛋白和反sci - 70。這種現象可能是反應由於缺少臨床相關性,以及結核病治療後的自然回歸。分枝杆菌的研究應該執行升高患者血清自身抗體滴定度但沒有典型的或多個自身免疫性疾病的表現。
確認
作者感謝第六屆和第八核心實驗室的工作人員,醫學研究部門和免疫學的內科醫學實驗室,國立台灣大學醫院的技術支持。
引用
腳注
貢獻者J-YW和S-CH設計的研究。C-YS、漢英S-CH, J-YW L-NL所有促成了手稿撰寫和數據解釋。C-YS J-YW參與統計分析。C-JY直接負責總體組織和指導。閱讀和批準所有的作者都最後的手稿。
資金這項研究是由美國國家科學委員會,台灣(101年格蘭特NSC - 2325 b - 002 - 008)和生物技術和醫學研究中心政策(格蘭特的doh - 101 - dc - 1101)。投資者沒有參與研究設計、數據收集和分析,決定發布或準備手稿。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準這項研究是醫院的機構審查委員會批準(台大醫院REC: 9561707008)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據是可用的。