條文本
PDF
文摘
目標進行係統回顧和薈萃分析研究的臨床有效性belimumab對係統性紅斑狼瘡(SLE)患者和反核和/或anti-double-stranded DNA (dsDNA)自身抗體。
方法我們搜查了八個電子數據庫和參考列表隨機對照試驗(相關的)的belimumab對安慰劑或最好的支持性護理。進行了質量評估和隨機效應分析。
設計相關的分析。
參與者係統性紅斑狼瘡患者2133人。
主要和次要結果的措施係統性紅斑狼瘡響應者指數(SRI)在52周。
結果三個雙盲安慰劑對照相關(L02 BLISS-52幸福- 76)調查2133係統性紅斑狼瘡患者。BLISS-52和幸福- 76試驗招募患者抗核和/或anti-dsDNA自身抗體,並演示了belimumab SRI 52周的有效性。種族和地理位置的參與者幸福試驗之間的差異很大。盡管測試統計異質性是負的,BLISS-52結果係統更有利於所有測量結果。薈萃分析的彙集52周SRI幸福結果顯示有利於belimumab(或1.63,95%可信區間1.27到2.09)。76年一周,主要的幸福- 76年斯裏蘭卡的結果沒有統計學意義(或1.31,95%可信區間0.919到1.855)。
- 臨床藥理學
- 流行病學
- 預防醫學
- 公共衛生
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(3.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/
來自Altmetric.com的統計
文章總結
文章重點
係統性紅斑狼瘡(SLE)是一個複雜的multiorgan自身免疫性疾病複發和緩解。
病人總是有疲勞、皮疹和關節炎,有各種各樣的疾病可能會導致其他問題。
Belimumab專門針對係統性紅斑狼瘡是一種新的治療。
關鍵信息
結合兩個隨機對照試驗的結果表明,belimumab是係統性紅斑狼瘡患者的臨床效果。
然而,所有結果相比,一個試驗係統優越。
不同的審判行為與人口意味著generalisable得出結論還為時過早。
本研究的優點和局限性
一見鍾情,結合整合證據表明belimumab是嚴重的係統性紅斑狼瘡患者臨床有效。
我們建議,還無法從中得出強有力的結論還為時過早,因為兩個相關試驗覆蓋不同人群在不同的國家,可能會有不同的審判行為和結果評估。
介紹
係統性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病複發和緩解。發病率估計在1.0和10.0/100 000人每年使用不同的措施,和患病率20至000 70/100。1,2係統性紅斑狼瘡是一種複雜的multiorgan疾病與許多不同的表現。3病人幾乎總是有疲勞,經常有皮疹、關節炎和有各種各樣的疾病可能會導致其他問題。
美國風濕病學院11個分類標準定義,包括皮疹、光敏性、口腔潰瘍、關節炎、漿膜炎、腎和神經係統紊亂。4,5評估病人是很困難的,耀斑的疾病要區別其並發症,並發症尤其是感染和藥物的副作用。6係統性紅斑狼瘡是在女性中更為常見(在大多數研究90%或更多的情況下是女性2),在那些從黑人和其他少數民族。最近,年齡調整發病率產生顯示率最高的40歲及以上的女性。7表明,5年存活率高,死亡率在90%以上8,9鼻中隔黏膜下切除術後和一個整體被計算為2.4。10
抗核抗體存在於幾乎所有的係統性紅斑狼瘡患者。11Anti-dsDNA抗體存在於50 - 60%病人在他們的疾病,但往往與活動性疾病是暫時性的。11糖皮質激素是治療的支柱;他們抑製疾病,但他們可能會導致器官損傷。治療的目標是維持正常功能,同時抑製疾病活動和防止器官損傷,6實現這些相互衝突的目標是很困難的。其他藥物包括抗瘧藥物,如羥氯喹和硫唑嘌呤等免疫抑製藥物和黴酚酸酯。最近利妥昔單抗(單克隆抗體反應與CD20抗原表達於B細胞)也被使用,盡管最大的試驗進行到目前為止未能達到終點。12
Belimumab (Benlysta這個)是一種IgG1單克隆抗體,抑製可溶性細胞因子的活動布萊(B淋巴細胞刺激;也稱為高飛球的一擊)。13早期的係統性紅斑狼瘡治療相比,belimumab是針對係統性紅斑狼瘡的基本病理和被廣泛解讀為代表一個步驟改變治療方案。13
Belimumab最近被授權在美國和歐洲autoantibody-positive係統性紅斑狼瘡的治療和藥物首次授權了幾十年。歐洲嚴重影響跡象是係統性紅斑狼瘡患者活動,autoantibody-positive疾病和高度的疾病活動以積極anti-dsDNA和低補盡管標準療法。13Belimumab由靜脈注入推薦在天0 Belimumab 10毫克/公斤,14至28日,此後每隔28天。belimumab治療64公斤的病人使用美國1477美元的標價為400毫克瓶(£926.37)14將56美元527 35(£454)/年,根據美國的平均銷售價格4.432美元(£2780)/ 400毫克瓶)15將42美元545(£684)26日/年。
大量的臨床措施已經開發跟蹤係統性紅斑狼瘡的進展16和評估治療的效果。17這些包括醫生的全球評估(PGA),雌激素在狼瘡的安全國家Assessment-Systemic紅斑狼瘡疾病活動指數(SELENA-SLEDAI),不列顛群島狼瘡評估集團指數(BILAG指數)和係統性紅斑狼瘡反應指數(SRI)。他們的主要功能是總結圖1。它們的複雜性意味著外部專業中心不得廣泛用於常規臨床實踐。係統性紅斑狼瘡臨床表現的多樣性和係統開發的措施導致了擴散結果的幹預措施,可以在試驗報告係統性紅斑狼瘡。這反過來意味著偶然至少有一些結果幹預措施將產生有利的結果;因此,美國食品藥品監督管理局(FDA)結合belimumab-trialists開發斯裏蘭卡旨在防範總體疾病惡化的可能性可能會掩蓋更狹隘的表現明顯改善。
總結的主要用於係統性紅斑狼瘡的臨床措施試驗。
我們的目標是合成隨機對照試驗的結果(相關的)的belimumab係統性紅斑狼瘡患者和反核和/或anti-dsDNA自身抗體進行整體的評估這種藥物的性能與比較器使用斯裏蘭卡和其他治療的結果(如中列出圖1)和評估的結果試驗樣本的人口和地理因素。18
方法
這項研究是開展工作的一部分國家健康研究所衛生技術評估項目(參考10/73/01贈款資金。進一步的信息:http://www.hta.ac.uk/)。
搜索範圍
我們尋找相關的調查belimumab管理靜脈注射對係統性紅斑狼瘡患者和反核和/或anti-dsDNA自身抗體。比較器被認為是belimumab和安慰劑以及belimumab和最好的支持性護理。結果包括所有疾病或health-status-related措施。沒有出版年限製,但搜索隻局限於英語引用。
搜索策略
以下八個數據庫搜索:Cochrane係統評價數據庫;Cochrane中央登記的對照試驗(中央);敢;EMBASE;基本數據庫;MEDLINE;Pre-Medline和科學引文索引。搜索策略對這些數據庫的結合使用條件有關上麵列出的人口和幹預措施;特定的搜索策略提供了在線補充附錄S1。在MEDLINE和EMBASE,主題策略結合搜索策略旨在識別相關的網上(見補充附錄S1)。
未發表的研究使用臨床試驗確定;當前的對照試驗;歐盟臨床試驗登記;英國臨床研究網絡研究投資組合;國家研究注冊;臨床試驗搜索門戶;國家衛生服務的證據;會議論文集引文Index-Science;和穀歌。
此外,特定的網站搜索:藥物和保健產品監管機構,歐洲藥品局,美國食品和藥物管理局(FDA)和以下具體會議論文集:美國風濕病學院,英國社會對風濕病風濕病學和歐洲聯盟。
入選標準:相關的出版物包括如果他們描述結果的belimumab係統性紅斑狼瘡患者積極的自身抗體。兩個評論家獨立評估出版物包含檢索。有評論者之間沒有分歧。
數據提取:潛在的相關出版物獲得全文和評估相同的兩個審稿人。指定一位評論家提取的數據對所有主要和次要結果措施,不良事件和死亡。第二個審稿人檢查提取的數據。
質量評價:質量評估和風險的偏見被評論和傳播中心指導清單19基於所有信息包括出版物中隨機指定報告,隱蔽的分配,組織平衡,致盲,輟學生,結果報告偏見和是否使用意圖治療分析。
統計分析:未經調整的口服補液鹽和均值差異計算二進製和連續的結果,分別。我統計學異質性計算使用2統計。20.,21有很少的研究分析發表偏倚。21雖然我們徹底搜索沒有發現進一步的研究,我們不能完全排除任何方法結合兩個試驗可能會導致高估或低估效應大小的發表偏倚。調整結果措施列表,這些報道。一個隨機效應分析22進行使用DerSimonian Laird方法占據V.11。23圖都是在Microsoft Excel 2010。
結果
包括研究的特點
我們確定了三個belimumab與標準治療的安慰劑對照相關:III期試驗稱為BLISS-5224和幸福- 7625和二期試驗(研究L02)。26棱鏡流程圖顯示了識別過程的出版物(見圖2)。我們確定了一個持續的審判在亞洲。27完成所有三個試驗似乎是質量好;然而,分配的細節隱藏的(表1)。在薈萃分析中,我們包含了兩個III期試驗(BLISS-52和幸福- 76)以來,人口、試驗設計和主L02審判結果是不同的。
棱鏡2009流程圖belimumab係統性紅斑狼瘡隨機對照試驗和正在進行的試驗。
BLISS-52,24幸福- 7625和研究L0226已發表在同行評議期刊;然而,在公共領域最完整的賬戶在FDA許可批準文件28,29日和製造商的2011年提交英國國家健康和臨床研究所(NICE)。30.每一個與多個隨機安慰劑對照隨機試驗設計團體。在L02試驗中,患者接受1或4或10毫克/公斤belimumab或安慰劑,在幸福試驗belimumab劑量方案1或10毫克/公斤。美國和歐洲的許可為10毫克/公斤劑量方案。在本文中,我們關注療效結果為10毫克/公斤授權方案相對於安慰劑。我們還考慮了許可證1和4毫克/公斤劑量對不良事件的調查方案。
中央集權的分層隨機被用在所有三個試驗和武器通常是平衡的。三期試驗,根據種族、分層進行基線蛋白尿和疾病活動得分(SELENA-SLEDAI);在第一階段研究中,疾病活動僅是作為分層因素。這三個試驗主要招募女性患者(∼90%)和被描述為雙盲。根據兩個幸福研究進行了類似的協議。
有不同的地理分布的研究中心和由此產生的種族研究人口的種族結構(表2和圖3)。因此幸福- 76年,70%是白人,13%的美國原住民和3%的亞洲人,而在BLISS-52, 27%是白人,32%的美國原住民,38%是亞洲人。表3列出了主要協議指定結果幸福試驗。
不同的中心位置在幸福52和76年幸福的多中心臨床試驗中。
有額外的人口差異幸福和L02試驗在招聘。反核患者報告的結果和/或anti-dsDNA自身抗體在L02隻是包括事後子群和主要結果以L02沒有比得上那些幸福的研究。由於這些原因,L02研究結果包括這裏隻是關於安全的結果。幸福的試驗,一個複合的小說主要結果測量是先天的開發從FDA和製造商之間的討論和稱為斯裏蘭卡(見圖1和表3)。指定的協議主要終點是斯裏蘭卡的比例反應者在52周。這是作為主要的結果在這個係統的審查。
有效性的兩個幸福試驗結果主要的二進製結果有效性包括時間第一次係統性紅斑狼瘡耀斑,首先歸納了嚴重的耀斑圖4。口服補液鹽的患者的比例計算,沒有事件報道這些試驗的期刊文章。24,25安全結果所示圖4計算後結合事件的數量在這三個試驗(L02 BLISS-52和幸福- 76)和來自美國食品藥品監督管理局文件。耀斑報道很差時間的小時期刊文章和資料是來自製造商的提交給FDA。28,29日所示圖4中,這兩個試驗滿足這個主要終點BLISS-52的一個更好的結果。百分比的差異反應belimumab組相對於安慰劑組在BLISS-52較大(14%),比幸福- 76 (9.4%)。
總結結果主要的二進製和時間事件belimumab隨機對照試驗的結果。
對於其他二進製結果有效性,BLISS-52試驗交付結果比幸福更有利belimumab - 76,後者結果未能達到傳統的統計顯著性水平除了≥4點改善咽部分數在52周。期刊文章和製造商的提交FDA和不錯的使用邏輯回歸模型和報道口服補液鹽調整根據分層在隨機因素。調整口服補液鹽的反應BLISS-52幸福- 76,分別為1.83 (95% CI 1.30 - 2.59;p = 0.0006)和1.52 (95% CI 1.07 - 2.15;p = 0.0207)。再次的上級反應被發現BLISS-52審判。到76年一周,斯裏蘭卡的調整或響應在幸福- 76試驗停止達到統計學意義(圖4);這也受到邏輯回歸的報道或調整(或1.31,95%可信區間0.92到1.87,p = 0.1323)。29日
關於時間第一耀斑或嚴重的耀斑(每個估計超過52周的隨訪),美國食品藥品監督管理局提交報告的反應再次BLISS-52優越。每個結果未能達到幸福- 76年傳統的統計學意義。FDA提交另外報道更成熟的結果估計超過76周的隨訪幸福- 76,而且這些表明缺乏統計學意義的結果(人力資源第一彈:1.05,95%可信區間0.88到1.27;人力資源第一次嚴重的耀斑1.30,95%可信區間0.92到1.85)。
圖4顯示了主要安全結果的結果。雖然有更多的嚴重不良事件,更嚴重的感染和死亡belimumab與安慰劑相比,這些結果的口服補液鹽達到統計學意義。在控製階段有14人死亡的三個試驗;3在安慰劑組(n = 675)和11 belimumab組(n = 1458)與6 10毫克/公斤,5 1毫克/公斤組,分別(或11.7;95%可信區間0.474到6.124)。這裏有各種原因的死亡:五是感染相關性,三人中風,三個心血管事件,兩個自殺,一個癌症,一個來自SLE-related並發症和兩人不明的原因。
結果連續結果總結圖5。意味著從基線報告在幸福期刊文章和製造商的提交FDA和漂亮的被用來生成一個平均差統計(有時稱為“加權平均差”31日)。這些顯示的優越性響應相對於幸福BLISS-52 - 76年所有報告結果,為二進製模式類似結果。意味著從基線FACIT-fatigue分數和EQ-5D效用分數(不是圖)沒有達到統計學意義和改進在BLISS-52再次看到這些優於中看到幸福- 76。
總結結果主要的連續76年幸福52和幸福試驗結果。
總之,BLISS-52顯示係統的優越性在幸福- 76的明顯好處belimumab的全套測試響應(二進製、時間事件和連續),這可能反映了地理差異試驗(表2和圖3)。幸福- 76實現的主要結果(調整或1.52,95%可信區間1.07到2.15),但在幸福- 76大型地理差異是驚人的:利率32%(46 145)和35%(136)47,安慰劑和belimumab分別被報道對病人從北美和加拿大(< 3%更belimumab反應),而這些區域以外的幸福- 76患者更大的反應15% belimumab安慰劑報道,71年137年130年belimumab和47(51.8%)(36.1%),安慰劑。相比之下,相應的利率從拉丁美洲病人BLISS-52安慰劑(71 145),49%和61% belimumab (85 140)。
製造商的提交FDA和不錯的組合結果從兩個幸福試驗池上麵描述的病人和應用邏輯回歸模型;主要結果(SRI反應者的比例在52周),belimumab之間的差異和安慰劑組為11.8%。28
另一種方法相結合的試驗的薈萃分析研究水平兩個幸福試驗的結果顯示顯著的好處belimumab對於大多數主要成果包括斯裏蘭卡、SELENA-SLEDAI,惡化在PGA,使用類固醇,BILAG得分,或時間首先嚴重的耀斑,意味著耀斑和嚴重的耀斑在52周,周24-52 (圖6)。測試統計口服補液鹽和人力資源的結果並沒有顯著的異質性。這一薈萃分析提供了一種替代製造商邏輯回歸和它是合理的兩個巨大規模的試驗(N = 577和N = 548);然而,這些結果,這些從兩個試驗池個體患者數據邏輯回歸之前,掩蓋了試驗係統的區別在所有結果。
薈萃分析的兩個幸福試驗的主要結果。
討論
我們進行了係統回顧belimumab的臨床療效,針對一個新的治療係統性紅斑狼瘡患者抗核和/或anti-dsDNA自身抗體。我們進行了大量的搜索,係統回顧完成和正在進行的試驗使用的數據庫和通過檢查引用列表。獨立數據提取和研究質量評估。隨機效應分析進行。
我們確定了三個相關(L02 BLISS-52,幸福- 76)報告超過2000名患者的數據。幸福試驗相比,L02招募患者不一定當前運營商的抗核抗體或anti-dsDNA開始這項研究的。L02沒能證明其主要終點的臨床療效。26幸福研究的薈萃分析顯示的一個好處belimumab與主主要結果(SRI),顯示出好轉跡象,在52周(或1.63;95%可信區間1.27到2.09 p < 0.001),盡管76年周斯裏蘭卡的比例反應者的幸福- 76試驗停止達到統計學意義(或1.31;95%可信區間0.92到1.87 p = 0.1323)。安慰劑組和幹預組之間沒有顯著差異在生活質量或不良事件。
我們發現的好處belimumab全麵係統更大的(雖然不顯著)BLISS-52試驗雖然測試統計異質性是負的,地理位置的研究中心和參與者的種族背景和種族差異。如果兩個幸福試驗來自相同的底層人群,當一個預期結果不同,我們預計,這之間會發生隨機trials-some和一些比其他的更好。
很少有研究直接評估存在和審判結果的地理差異的重要性。尺碼關鍵因素造成這樣的差異是潛在的患者人群的變化特點和變化研究執行。維氏等33發現,東亞和東歐研究更高比例的積極的試驗結果與其他國家相比。這是在目前的情況下的主要結果belimumab和安慰劑反應率在幸福52研究比幸福- 76年,值得注意的是,BLISS-52的安慰劑反應率(49%)大於belimumab手臂的幸福- 76 (43%)。奧謝和DeMets35還報告,在心髒病β-Blocker審判,不僅是有區別的方向也在治療效果的大小在加拿大和美國之間,雖然它應該指出的是,該試驗的原始目的不是調查的國際治療效果的差異。一項研究發現,96 - 99%的總方差“全球利用策略開放第四冠狀動脈閉塞的急性冠脈綜合征”(第四熱情ACS)試驗可以占患者的立場因素。36
國際試驗需要統一培訓調查員,病人的選擇,治療管理,中心入學門檻,進入設施,確定端點,通過暗示,感興趣的結果37-44因為它是可能的,在中心係統在不同的國家,這些因素可能不同。37同樣,底層人群的差異和國家(種族、遺傳、社會經濟地位和醫療係統)和係統性紅斑狼瘡的性質和流行病學種族背景可能會導致不同的報告結果和集中的結果。
幸福試驗中使用的結果將不熟悉的大多數研究人員和可能的標準可能不同國家之間。特別是,PGA結果測量是一個重要的元素(見圖1)。PGA測量本身作為一個結果,也是包含在斯裏蘭卡。PGA是令人擔憂的,因為作為一個全球醫生評估患者的係統性紅斑狼瘡狀態是主觀的。在24周的優勢belimumab超過安慰劑PGA分數的百分比變化從基線是相當大,約10%,比幸福幸福52 76;這大導致一個試驗可能會對結果有重要影響的相對有效性兩個試驗。
的最新結果belimumab係統性紅斑狼瘡患者(二期研究設計,不受控製的擴展研究)的報道,449名活躍的係統性紅斑狼瘡患者(美國/加拿大)177例(39.4%)患者仍在治療後7年的治療(即大約1746累積()和這群表現出持久的持續改進(SRI和PGA)在係統性紅斑狼瘡疾病活動。30.
結論
總之,係統回顧和隨機效應分析的兩個相關的belimumab autoantibody-positive係統性紅斑狼瘡患者表現出積極的結果在52周的主要結果。然而,針對不同人群在不同位置的幸福試驗和一貫卓越的結果從一個試驗與其他相比,我們認為人口異質性,地理差異和變化試驗進行和結果評估可能發揮了作用影響的結果。然而,generalisability彙集meta-analytically或邏輯回歸結果應該謹慎和我們建議,還無法從中得出強有力的結論還為時過早。
確認
作者要感謝國家衛生研究所、衛生技術評估項目資助這項工作。
引用
補充材料
-
補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
在這個數據補充文件:
- 數據補充1——在線附錄
腳注
貢獻者N-BK參與概念和設計,數據分析和解釋,本文起草,關鍵修正批準的重要知識內容和提交的最後一篇文章。MC參與概念和設計,數據分析和解釋,文獻綜述,解釋結果,起草文章,關鍵修正的重要知識內容和最終批準提交的最後一篇文章。AG)參與結果的解釋和關鍵重要的知識內容的修訂。PS參與文獻綜述、解釋結果和關鍵的重要的知識內容的修訂。SM參與數據分析和解釋,解釋結果和關鍵的重要知識內容的修訂。LH參與文獻綜述、解釋結果和關鍵的重要的知識內容的修訂。RC參與文獻綜述和關鍵重要的知識內容的修訂。EC參與結果的解釋和關鍵重要的知識內容的修訂。CG參與結果的解釋和關鍵重要的知識內容的修訂。交流參與和設計概念,解釋結果,起草文章,關鍵修正批準的重要知識內容和提交的最後一篇文章。 All authors read and approved the final manuscript.
資金這項工作得到了國家衛生研究所、衛生技術評估項目(項目號10/73/01)。
相互競爭的利益一個也沒有。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據是可用的。