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客觀的本研究旨在探討鞘內嗎啡長期的有效性假設,鞘內阿片類藥物的劑量減少後長期政府將增加強度的疼痛程度。
設計隨機、雙盲、對照、平行組試驗。
設置疼痛管理係,拉塞爾霍爾醫院,英國達德利。
參與者24非癌症疼痛患者植入嗎啡水庫對資格進行評估。
幹預措施參與者被隨機分配到兩個平行組的哪一個組沒有變化減少嗎啡劑量和另一組有一個小(20%)在每周用量在10周的隨訪。
結果主要結果視覺模擬量表(血管)疼痛分數變化和退出這項研究由於缺乏有效性。
結果9的病人評估資格拒絕參加此項研究。15個患者隨機控製(n = 5)或幹預(n = 10)和包含在意向性治療分析。由於疼痛惡化,七個病人過早退出研究。撤軍之前誰也不知道研究他們的手臂,但都是減量的手臂。輟學率團體之間的計算顯示顯著的統計學差異(p = 0.026)和招聘是停止。基線之間的血管改變,最後觀察小對照組(中位數,Mdn = 11)比幹預組(Mdn = 30.5),雖然不顯著,Z =−1.839, p = 0.070;r =−0.47。群體內部,血管在基線(Mdn = 49.5)顯著低於在最後觀察(Mdn = 77.5)減少集團,Z =−2.805, p = 0.002;r =−0.627而不是對照組(p = 0.188)。
結論這雙盲隨機對照試驗的慢性鞘內嗎啡政府建議的有效性治療慢性非癌疼痛的管理。然而,由於患者完成(n = 8)的研究,進一步的研究是必要的。
試驗注冊國際標準隨機對照試驗中心(ISRCTN 33733462)。
- 慢性疼痛
- 藥物輸送係統,植入
- 嗎啡
- 隨機對照試驗
- 治療的功效
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文章總結
文章重點
最近的係統評價是無法找到隨機對照試驗評估長期鞘內藥物輸送係統的有效性慢性非癌疼痛的管理。
我們旨在調查如果小鞘內嗎啡劑量的減少會導致增加報道慢性非癌症疼痛患者疼痛評分進行長期鞘內嗎啡。
的隨機對照試驗設計將允許調查的長期療效鞘內嗎啡交付。
關鍵信息
統計學和臨床顯著的疼痛強度對患者隨機觀察鞘內嗎啡劑量減少。
本研究的發現表明鞘內嗎啡的功效交付慢性非癌症疼痛管理。
本研究的優點和局限性
據我們所知,這是第一個隨機對照試驗研究鞘內藥物輸送係統的功效慢性非癌疼痛的管理。
通過調查患者鞘內交付至少12個月,這項研究並不需要劑量滴定和困惑的一個主要的非特異性的心理影響幹預。
本研究的局限性包括小樣本大小以及進行在一個單一的中心。
介紹
阿片受體在脊髓中鑒別出1973。1後續的動物研究表明,鞘內(IT)阿片類藥物產生強大的和高度選擇性鎮痛。2阿片類藥物發揮其鎮痛效果presynaptically postsynaptically減少神經遞質釋放和hyperpolarising背角神經元的細胞膜,從而抑製疼痛的傳播。3
鞘內給藥(ITDD)技術是基於的原則有效鎮痛的作用可以通過一些藥物在背角和足夠的濃度不能通過係統性管理,或隻有高係統性劑量。交付的藥物的路線是實現這些增強治療效果的一種手段。政府還允許所需的小劑量的減少副作用而係統性管理。後的第一個臨床使用硬膜外4阿片類藥物,5表親等6使用表達式“選擇性脊髓鎮痛”來描述這一現象,沿著脊骨管理阿片類藥物可以產生特定的鎮痛效果與一些汽車,感覺或自主的副作用。後來證明,鎮痛效果,在主,由於阿片類藥物的攝入直接進入脊髓和腦脊髓液。3
ITDD係統慢性疼痛的關鍵指標對醫療或手術治療措施和更為保守的緩和措施,包括係統性止痛劑、物理療法、心理療法、神經周的注入過程和神經損傷過程。病態的痛苦是廣泛的,隻有排除心因性疼痛;由於惡性或良性疾病。嗎啡被認為是“黃金標準”藥物ITDD係統由於其穩定性,使用藥物的受體親和力和廣泛的經驗通過這條路線。7
慢性良性痛苦,強烈建議患者有一個全麵的心理評估8:(1)評估可能並發精神病理學(如嚴重的情緒失調,身體變形和程序性的恐懼),可能阻礙成功的植入和(2)考慮額外的個性化為病人準備可能是明智的。9認知行為療法作為後續治療方案不應被排除在外。可能確保減少疼痛嚴重程度預期結果ITDD係統的的開發利用可以減輕疼痛相關的行為和活動增加的適應性行為。
第一個水庫鎮痛分娩在1981年被植入,10此後連續使用阿片類藥物鎮痛和其他止痛劑已成為公認的治療嚴重的管理和其他棘手的慢性疼痛,盡管缺乏的、嚴謹的研究報告。3年的前瞻性研究阿片類藥物治療慢性非癌疼痛表明,當患者極其嚴重的疼痛問題選擇ITDD,他們治療可能改善,但整體疼痛和症狀的嚴重程度仍然很高。11至少最低限度臨床上重要的疼痛強度的變化在最近的一項研究中觀察到95%的參與者平均隨訪13年時間。12改進也觀察到在感官和心理的結果。
最近的係統評價是無法找到隨機對照試驗(相關的)的有效性評估長期ITDD慢性非癌疼痛的管理係統。13,14總的來說,它的使用阿片類藥物管理似乎是有益的,但目前可用的文學太稀疏,得出明確的結論主要是由於質量的證據。係統回顧多個精心設計的相關的被認為是最高水平的證據表明治療疼痛的療效,緊隨其後的是一個設計良好的個隨機對照試驗的足夠的大小作為下一個最佳水平的證據。15據我們所知,隻有一個這樣的研究局限在癌症疼痛的阿片類藥物,。16
在缺乏強有力的證據使用阿片類藥物對慢性非癌疼痛,治療必須平衡風險,手術並發症已報告發生的速度0.29事件/ patient-year和導管相關性並發症率0.05事件/ patient-year。17可能的感染包括腦膜炎、硬膜外膿腫、泵口袋感染或泵水庫感染。腦膜炎的報告研究範圍從2.3%到15.4%,為傷口感染從4.2%降至8.8%。18在考慮非癌症疼痛的研究,腦膜炎患者的比例從0%到4%不等,對於那些傷口感染,從0%降至22%。19此外,少見但嚴重的永久性的神經損傷可能發生的事件的發展opioid-associated granulomata。不良事件的發生率已被報道為0.04%,1年,6年後增加到1.15%。20.管理不同的不良事件的一些急性副作用可能解決與時間(如惡心、嘔吐、頭暈或瘙癢)。建議恢複期治療,持續的護理,預防和管理潛在的並發症和副作用前麵描述的。8,18
我們之前進行的前瞻性對照研究單劑量嗎啡與生理鹽水相比在慢性罹患者疼痛和演示了脊髓嗎啡為患者在短期內有效應對係統性嗎啡但在誰的副作用已經變得無法忍受。21目前的研究旨在調查它的功效嗎啡長期的假說,減少阿片類藥物劑量後長期政府將增加強度的疼痛程度。我們的主要結果是視覺模擬疼痛評分變化和退出的研究由於缺乏有效性。
方法
研究設計和參與者
我們進行了隻有,雙盲,等於隨機(1:1),劑量減少,控製,平行小組學習。所有參與者提供書麵知情同意。原協議預期使用海洛因,但試驗的批準,開始試驗,實踐改為使用嗎啡和協議作了修改,以反映這一點。
慢性疼痛的治療策略管理從風險最低、最開始侵入性幹預,如果沒有有效的治療進展。ITDD係統是一個的手法治療治療嚴重的慢性疼痛,因為他們的侵襲性,關注長期阿片類藥物使用和相關的手術可能出現的並發症。被認為是用於慢性非癌症疼痛患者常規治療失敗後(如藥物治療、經皮的電刺激,或者在某些情況下,脊髓刺激)和那些應對係統性阿片類藥物,但副作用已經變得無法忍受。病人適用性也由一個多學科小組的評估,包括臨床心理學家。執行生物-心理-社會曆史的因素,如有機造成疼痛、地形、持續疼痛,疼痛強度,應對策略,社會支持,法醫,抑鬱和/或焦慮的曆史,以前的治療,藥物和/或酒精濫用是考慮。哪裏有一個差異在臨床團隊由醫生、理療師、心理學家、專業護士,案件會議建立了包括家庭醫生和其他心理學家,理療師和醫生不直接參與治療。
多學科評估後,所有患者都有一個住院病人治療前植入試驗。這是由一個重複丸嗎啡和鹽水以單盲方式。21患者報告超過50%緩解嗎啡和少鹽ITDD係統的選擇。慢性劑量外推和滴定續杯(約兩個最初每月)。小增加阿片類藥物的劑量可能需要保持足夠的疼痛控製。最近的觀察表明,顯著差異停止後第3年穩定的治療建議。12額外的藥物添加如果鎮痛的水平是不夠的算法按照polyanalgesic共識會議。22輔助藥物,如bupivacaine,可能有助於實現更好的疼痛控製和維持低劑量嗎啡在癌症患者23沒有癌症。24
合格受試者18歲或以上的成人與植入可編程型水庫(SynchroMed,美敦力公司有限公司)接受嗎啡為非癌症疼痛和有注入≥12個月。患者報告的一個穩定水平的鎮痛泵,根據他們的出席泵續杯的劑量並沒有改變,他們報道鎮痛。針對需要每周出席在研究過程中,隻有那些病人生活在很短的時間內從醫院,提供運輸和有限的並發症,被認為是。
疼痛護士接近合格病人同意和病人被隨機分配由電腦隨機(PN)的兩個平行組的哪一個組沒有變化嗎啡劑量(對照組)和另一組有一個小(20%)在前一周的劑量減少每周在參與研究(幹預組)。收到分配序列順序編號,不透明和密封的信封,以確保序列是隱蔽的。患者不知道哪一組他們,隨著劑量改變或不改變是由遙測與屏幕不可見的病人。遙測是由一個醫生(JHR)是唯一的研究者意識到分配。疼痛評分和其他結果收集的措施研究中心(RVD)被分配的病人。
結果測量
主要結果措施視覺模擬量表(血管)25分數為疼痛和退出研究。次要結果測量是基於功能和心理措施得以殘疾指數(ODI),26醫院焦慮和抑鬱(已經)規模27和應對策略問卷(CSQ)。28參與者評估在基線和每周參與這項研究。血管和ODI每周收集。收集和CSQ隔周去一次。
病人被要求給他們的平均疼痛強度在前一周使用血管。血管由100毫米直線與錨在其兩端貼上沒有痛苦,最痛苦的。這是一個公認的方法評估疼痛強度的變化。25,29日臨床上重要的變化是分類按照共識聲明,成立了一個10 - 20%減少最小重要,≥30%,中等重要且≥50%,大幅改變。30.
ODI用於評估疼痛的水平幹擾日常生活的各種活動。這是一個有效的衡量condition-specific殘疾。31日ODI由10項/活動與六級(範圍0 - 5)。這個問卷的得分計算推薦費正清和Pynsent。31日
有規模的自我評定量表(範圍0 - 3)14個項目有四個水平。這個規模用於屏幕焦慮和抑鬱(7項為每個子量表)交織。每個子量表的總分是各自的七項的總和(從0到21)。有規模被認為是一個有效的儀器檢測的焦慮和抑鬱狀態。32
CSQ是一個自我評定工具的主動和被動應對技能評估慢性疼痛患者。33它包括認知應對策略(轉移注意力,重新解釋的痛感,catastrophising,忽略疼痛的感覺,祈禱或希望和應對的自我評價),行為應對策略(提高活動水平)和有效性評級(控製疼痛和減少疼痛的能力)。這些分量表的分數導致三個因素,占68%的方差在問卷反應(認知應對和抑製,無助,轉移注意力和祈禱)。此問卷是有效和可靠的慢性疼痛患者評估的工具。28
數據分析
一個先天的能力分析基於前一個開放研究數據的減少血管疼痛治療21計算樣本大小的24個每組(12)提供80%功率在5%顯著性水平檢測的不同方法1.2 SDs(未配對t檢驗)或兩者之間的不同比例20%和80%(確切概率法)。的分析是基於一個研究比較了一組接受嗎啡和一組接受安慰劑(生理鹽水)。意味著在試點研究的差異(5.1 - -0.91 = 4.19)不是用作功率計算的基礎作為試點研究的區別可能比在當前的研究中觀察到的差異,兩組收到了嗎啡。1.2的差異意味著SDs被認為是一個現實的估計,因為我們允許效果要遠小於觀察初步研究(2.6 SDs的SDs池1.3和1.9)。歸責方法不使用自組隨機的輟學率劑量減少了70%。這個高輟學比例率偏差結果無論歸責技術工作。因此,我們跟著意向性治療協議;所有與會者都包含在分析這僅限於類內和群體間的比較基線和最終觀察分數。
Kolmogorov-Smirnov測試執行測試正常的數值數據。大多數的數字數據不是正態分布,試圖轉換數據沒有成功。因此,患者基線特征差異進行使用Mann-Whitney U測試。基線差異最後觀測分數評估使用Wilcoxon signed-ranks測試。分類變量使用確切概率法進行調查。數據報告為中值(最小最大)。統計學意義被認為在5%的水平。統計測試進行使用社會科學統計軟件包(SPSS)軟件(V.19.0 SPSS . n:行情),芝加哥,伊利諾斯州,美國)。
結果
在2006年至2011年之間,24例進行資格審核和9拒絕參與。包含在15例的研究後,發現一個高速率的患者退出研究(圖1)。由於大量撤資,第一次臨時進行分析就在中點,這表明取款都是集團隨機減量。組隨機的輟學率有劑量減少為70%,沒有輟學的病人分配到控製(沒有劑量減少)組。一位與會者離開研究下周1,三個病人在第2周後退出,兩個參與者在星期5和7周後一個病人。它阿片類藥物劑量的患者退出研究從平均減少1.6毫克/天(0.625 - -5.5),1.15毫克/天(0.4 - -2.8),對應於一個減少36%(20 - 79)阿片類藥物劑量。輟學的原因的相關研究是惡化為所有參與者的痛苦。計算之間的輟學率團體表示顯著統計學差異(p = 0.026)。招聘停止在那一刻。
流程圖的病人參與。
病人招募由8人(53.3%)和7名女性(46.7%),平均年齡目前研究58年的入學人數(45 - 68)。持續時間的中位數ITDD係統治療前參與本研究26個月(12 - 180)。疼痛綜合征是機械引起的疼痛的退行性腰痛在五個參與者(33.3%);內髒痛覺由於腹痛時間均在一個(6.7%)病人和混合nociceptive-neuropathic後背部手術失敗綜合征在9個(60%)的參與者。五個患者對照組由兩個機械背部疼痛和三個失敗的背部手術綜合症;10在幹預組由3機械背痛、6與背部手術失敗綜合征和1參與腹痛。所有的病人在係統性阿片類藥物泵注入之前和之後隻用了阿片類藥物鞘內。準備不同和等效植入前口服嗎啡劑量範圍從20到240毫克每天嗎啡等效表1和2)。
組間沒有統計學意義差異的基線年齡、性別、治療時間研究之前,輔助藥物,脈管,ODI,規模和CSQ (表1)。它使用阿片類藥物劑量研究入口明顯高於對照組(中位數,Mdn = 4.625)高於幹預組(Mdn = 1.612),一個偶然的發現,U = 7.00, p = 0.028;r =−0.57。比較患者基線之間的成績完成了學習和那些沒有演示與差異的變量,包括劑量的調查(表2)。
最後觀測基線之間的血管變化是低於對照組(Mdn = 11)比幹預組(Mdn = 30.5),雖然不顯著,Z =−1.839, p = 0.070;r =−0.47 (表3)。隨機組之間沒有顯著差異的變化檢測ODI,焦慮和抑鬱的規模,所有項目基線之間的CSQ分數和最後的觀察。
類內也進行了比較(表4)。統計上顯著的差異之間的血管觀察基線和最後一個觀察組隨機減量(幹預),但不是在對照組(p = 0.188)。血管是在基線(Mdn = 49.5)顯著低於在最後觀察幹預組(Mdn = 77.5), Z =−2.805, p = 0.002;r =−0.627 (圖2)。ODI評分在基線(Mdn = 55.85)顯著低於在最後觀察(Mdn = 68.40)的組織分配的劑量減少,Z =−2.201, p = 0.027;r = 0.492。觀察沒有明顯的統計學差異ODI的對照組(p = 0.063)。沒有統計上顯著的變化檢測量表焦慮和抑鬱,所有項目基線之間的CSQ要麼隨機組分數和最後的觀察。
個人視覺模擬量表得分在基線和最後的觀察對照組(n = 5)和減少組(n = 10)。
臨床變化的計算基於脈管分數表示與臨床變化減量組中10%的患者(幹預);最低限度臨床上重要的變化(≥10%,< 30%)觀察到20%的參與者隨機這組,適度增加重要的痛苦(≥30%,< 50%)40%的重要參與者和大幅增加疼痛(≥50%),30%的患者。為該集團的嗎啡劑量保持不變(控製),非重大的變化觀察到樣本的40%,最低限度臨床上重要的變化(≥10%,< 30%),40%的參與者和一個病人(20%)有臨床大幅增加痛苦。
討論
這個隨機對照試驗阿片類藥物治療慢性良性疼痛表明疼痛差異減少劑量和劑量的維護。它也支持這種療法的療效,而直到現在還沒有對照試驗。
動力分析表明,24例需要包括在這項研究中獲得的0.8;然而,由於大量的提款,我們進行了一個臨時的分析中,我們發現取款都在減量的手臂。70%的損耗率組隨機的減少似乎也表明,治療有效。統計上顯著的差異武器觀察和研究是停了。雖然沒有統計學意義,最後觀測基線之間的血管變化是減少組低於對照組。類內血管和ODI基線之間的差異具有統計學意義,最後觀察幹預組顯著更大的痛苦和殘疾惡化的減量的手臂。臨床上重要的變化表明疼痛強度的增加被觀察到90%的患者隨機減量(幹預)。這些變化是比較重要(≥30%,< 50%),40%的患者顯著重要(≥50%),30%的參與者。
組間顯著差異在招生觀察嗎啡劑量。劑量維護組(控製)被發現有明顯高於阿片類藥物劑量開始。這反映了統計無關緊要的趨勢的長期治療。可能這組有更高層次的疼痛比相同劑量的阿片類藥物的幹預組和/或長期的治療,劑量增加了隨著時間的推移,作為一個小的增加阿片類藥物的劑量可能需要保持一個適當的疼痛控製和從我們單位最近的觀察表明,顯著差異停止第二年3治療,表明穩定性。12當劑量升級時,它通常是由於寬容,疾病的進展34或opioid-induced痛覺過敏。35
所有參與者的水平穩定的阿片類藥物交付,正如沒有變化的劑量在最近的調查之前續杯,和所有報告鎮痛可比疼痛評分(血管)。在使用劑量減少百分比在這項研究中,我們預期克服潛在的偏見。此外,沒有觀察到顯著差異招生之間那些完成了學習和完成前退出,表明最初的阿片類藥物劑量沒有影響輟學率。我們故意選擇一個小劑量下降(20%),以防止任何戒斷症狀的病人,沒有發生。這相似之處Rauck的經驗等36在研究鴉片減少調查ziconotide的上下文中。在這項研究中,有一個需要你斷奶期進入試驗之前,因此每周減少阿片類藥物會因此近似到30%。斷奶過程是成功的在92.9%的病人;隻有14歲輟學由於無法容忍撤軍,不良事件、不符合或病人的請求。
這項研究已經認識到小樣本大小的弱點以及進行在一個單一的中心。樣本大小不如先驗的24例顯示動力分析時臨時停止了該項研究,分析是由於大量輟學和顯示提款團體之間的顯著差異。有一個不平衡的數量每組患者。患者隨機作為一個單一的24塊,從而確保在24個樣品將在每組12。隨機的小塊將確保每一組有相同數量為小樣本大小(例如,如果我們使用了6塊大小,我們會有平等的數字在每組6、12、18和24例隨機)。與我們的單塊24日的機會得到一個分割不均勻10和15例後5 9%左右。一個隨機對照試驗是在一個中心進行的。選擇治療遵循國家的指導方針8;然而,他們的解釋可能在臨床實踐中甚至在同一個國家不同的社會心理領域的痛苦。在治療中心Dose-titration策略可能不同。不同中心平均劑量為4.7毫克/天,平均3.4年,377.42毫克/天29.14個月,38在第一年9.6毫克/天39在第3年和12.2毫克/天。40這可能會導致不同程度的減少劑量阿片類藥物交付的敏感性可能有所不同。
本研究的優勢並不在ITDD植入後的時期,因為我們認為這段時間是由需要劑量滴定和困惑的一個主要的非特異性的心理影響的幹預。在調查患者IT交付至少12個月,我們可以專注於阿片類藥物治療長期療效的評價。據我們所知,這是第一個隨機,雙盲對照研究非癌疼痛治療。個隨機對照試驗的結果表明,它的功效嗎啡慢性非癌症疼痛管理。統計學和臨床顯著的疼痛強度觀察病人隨機嗎啡劑量減少。根據這些結果,調查不同人群及更大的群組研究中進行推薦。
確認
作者要感謝部門的行政和病房人員疼痛管理。
引用
腳注
貢獻者JHR設計並負責審判的概念。JHR,測量係統,JLS組合、PN GDK取得長足貢獻:(1)采集的數據,或數據的分析和解釋;(2)起草或修訂條至關重要的知識內容;(3)最終批準出版的版本。
資金這項研究沒有得到具體撥款資助機構在公眾,商業或非營利部門。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準伯明翰和黑人國家批準的這項研究是研究倫理委員會(REC / 35/02 / 6月)與國際標準的隨機對照試驗和注冊中心(ISRCTN 33733462)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據是可用的。