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目標耦合等離子體過濾吸附(CPFA、Bellco、意大利),從血液清除炎症介質,已被建議作為一種治療感染性休克。這個多中心,隨機,破盲試驗與標準治療相比CPFA危重感染性休克患者的治療。
設計前瞻性、多中心、隨機、非盲、兩個平行組和優勢的臨床試驗。
設置意大利18歲成人,將軍,重症監護病房(icu)。
參與者計劃中的330名成年患者感染性休克,被隨機的192位要麼CPFA添加到標準治療,。外部監控委員會排除八資格患者錯誤地包括在內。
幹預措施CPFA執行每日5天,持續至少10小時/天。
主要和次要結果的措施主要終點是死亡率在醫院出院病人最後的留了下來。二次端點是:90天的死亡率,新器官衰竭和ICU-free天30天內。
結果在醫院死亡率無統計差異(CPFA 47.3%控製,45.1%;在二級端點,p = 0.76),也即新器官的發生故障(55.9% vs 56.0%;p = 0.99)或free-ICU天在前30天(6.8 vs 7.5;p = 0.35)。這項研究是徒勞的理由終止。幾個病人隨機CPFA隨後被發現是治療不足。計劃一個先天的亞組分析顯示,那些接受CPFA劑量> 0.18 L /公斤/天有較低的死亡率與控製(或0.36,95%可信區間0.13到0.99)。
結論CPFA沒有減少膿毒性休克患者的死亡率,也沒有其他重要的臨床結果有積極的影響。亞組分析顯示CPFA可以降低死亡率,當大量的等離子體處理。由於固有的潛在的偏見的亞組分析,這個結果隻能被視為一種假設發電機,應該在將來的研究中得到證實。
ClinicalTrials.govNCT00332371;ISRCTN24534559。
- 傳染病
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介紹
宿主對病原體的反應是一個複雜的一個。通過眾多的生產調製介質,在其他機製,促進促炎和抗炎反應。1 - 4這兩個通路之間的平衡嚴重影響結果。4 - 9日的數量和時機釋放不同的介質,其相對較短的半衰期,有限範圍的行動,他們相當大的冗餘和pleiomorphisms underexpression或超表達的受體1,10 - 12有負麵影響的眾多治療嚐試中和特定分子。12反複的失敗這一戰略提出了一個潛在的更大的效用可能通過同時刪除幾個介質平衡免疫應答。這可以通過各種血液淨化技術,耦合等離子體的過濾吸附無可(CPFA)可以消除大部分可溶性炎症介質。13
早期的經驗CPFA顯示增加生存endotoxin-induced感染性休克兔模型。14第一個臨床研究表明,單一的治療持續10 h顯著提高血液動力學的狀態。15這些初步觀察被證實在10膿毒性休克患者的研究去甲腎上腺素需求逐步減少並最終停止後平均每天五CPFA會話,16沒有不良事件。隨後,幾個意大利icu采用CPFA膿毒性休克患者有前景的結果,並願意正式評估其有效性。GiViTI,意大利ICU網絡,從而推出了隨機多中心臨床試驗評估的有效性CPFA減少危重感染性休克患者的死亡率。
方法
從患者獲得書麵同意是在可能的情況下;否則醫生的參賽者病人根據4.8.15條良好的臨床實踐指南。17。
設置和參與者
這項研究是在18歲成人icu CPFA經常用於治療膿毒性休克。與膿毒性休克患者> 18歲在或在他們進入ICU資格研究條目,提供CPFA可以6小時內開始出現低血壓耐火材料的液體複蘇。這是由主治醫生(24/7)使用明確的標準。18原因排除隨機之前是:懷孕、心肺複蘇術,昏迷(GCS≤8)由於有機腦疾病,轉移性癌症,禁忌haemopurification技術,估計壽命小於2周,之前包括在這項研究中,從另一個ICU病人仍然承認> 24 h和缺乏知情同意。
項目的電子病例報告形式(eCRF)被用於這項研究。19,20.核心數據包括人口、入院診斷,承認,嚴重感染並發症,患者在ICU的位置承認,手術狀態、入住ICU的原因,簡化急性生理學得分II (SAPS II)變量21入院時、器官衰竭和疾病發生在ICU停留,感染的嚴重程度,主要過程和幹預措施和ICU和醫院的結果。對於參賽者患者,臨床條件,包括順序器官衰竭評估(SOFA)得分,22腎功能障礙的風險,損傷腎髒,腎髒功能的失敗,失去腎功能和終末期腎病(步槍)標準22急性腎功能障礙和CPFA收集參數的隨機,然後每天直到ICU出院或最多21天。幹預同質性和質量保證研究介紹了在線補充材料。
隨機和幹預
合格標準標記了實時eCRF,促使臨床醫生登記病人或登記不這樣做的理由。一旦參賽者,病人被隨機分配的eCRF 1: 1的基礎要麼CPFA添加到標準治療,。阻塞隨機安排(隨機排列的4 - 6塊)23與分層實施eCRF,根據入學中心和感染性休克的存在。分配是安全地保存在數據庫中,隻顯示一次基線額外的數據收集完成後。所有這些過程都實現保證分配隱藏。24
耦合等離子體過濾吸附
CPFA開發流感去除較大的係統性炎症介質在體外的電路組成的等離子過濾器,樹脂盒和高通量透析器。25
CPFA執行使用four-pump模塊化處理(琳達,Bellco德婁·米蘭多拉、意大利)組成的等離子體濾波器(0.45 m2polyethersulfone)和吸收後在一個unselective疏水性樹脂墨盒(140毫升70 g,表麵約700米2/ g),最後通過重組通過效果1.4血2polyethersulfone haemofilter,對流交流可能應用於postdilution模式(圖1)。26
耦合等離子體過濾吸附模式。
的postdilution再輸注速度可以設置4 L / h。血液流動保持150至200毫升最小,當等離子體流動控製的濾過分數從10%到18%的血液流動。27更具體地說,濾過分數在第一個小時應該設置為10%,那麼它應該逐漸增加到18%的目標值。等離子體處理的最小體積應該每天10 L,對應於150毫升的血流量最小,濾過分數的12%。
再輸注解決方案,無菌和pyrogen-free,碳酸氫鹽緩衝,包含以下成分(更易與L): 140 Na, 1.5 K, Ca 2, 0.75毫克,Cl 108,醋酸碳酸氫鹽35歲,4和葡萄糖5.55。
所有液體都是在室溫下進行。在治療過程中,病人的溫度是維護可能在生理範圍內,而且高於35°C。描述的抗凝協議是在線補充材料。
根據可用的臨床證據,CPFA每天是重複第一個5天,每次至少持續10 h,平均0.15 L /公斤/天的等離子體應該是對待每一天。
結果,後續的分析和計劃
主要終點是死亡率在醫院出院的患者持續治療。因此,轉移到另一個醫院,患者在出院醫院死亡率評估病人最後的留了下來。最小化偏差由於有相對的決定死在家裏,病人出院病情終端(< 2周預期壽命估計的主治醫師)被認為已經死亡的時候出院。主要分析意向處理;然而,按方案分析還計劃評估違反協議的影響,如果有的話,在主端點。二次端點是:隨機死亡率在90天內;患者的比例≥1新器官的失敗在ICU停留(定義為一個器官沙發3或4分22),從隨機ICU-free天在前30天。
幹預的時機是非常重要的在感染性休克。因此,兩個子群分析的主要終點是預先計劃好的,即評估的結果在膿毒性休克患者在ICU住院或開發它在ICU停留和患者開始CPFA或晚於4小時內的隨機。
這項研究是大小的80%功率檢測的改善醫院的死亡率與CPFA預期控製的63%到47%(相對提高25%),與小動物——一張長有5%錯誤。共有330名患者。貝葉斯方法網上(見補充材料)是采用臨時分析。23
過早終止試驗
2010年11月,外部數據和安全監測委員會(EDSMC)促使早期終止研究的徒勞。達到預先確定的目標減少25%的死亡率,在第二部分的研究中,23%的住院死亡率CPFA集團是必需的,這被認為是難以置信的。進一步關注招聘率低和高的協議違反CPFA手臂的低容量每天治療的等離子體。
統計分析
使用χ醫院死亡率進行了分析2測試。表達的效果是絕對風險差異的95%置信區間。28關於二次端點和子群分析,分類變量而χ2或確切概率測試,而學生t測試是用於連續變量,通過Kolmogorov-Smirnov評估常態後,Shapiro-Wilks測試和正態概率圖,並通過列文方差齊性的測試。死亡率在90天內的隨機評估使用kaplan meier調查通過logrank測試曲線與任何差異。
隨著CPFA大量違反協議的手臂注冊由於低於計劃的等離子體處理,我們也進行了按方案主要終點的分析,確定先驗。分析“粘附到協議”確實是計劃涉及的患者沒有相關違反協議,評估可能的侵犯等對結果的影響。
醫院死亡率評估根據tertiles意味著體積的等離子體處理每天每公斤。任何關聯tertiles和醫院的死亡率與χ測試2測試和Cochran-Armitage測試的趨勢。作為隨機丟失的任何好處,與對照組進行比較通過邏輯回歸模型,允許調整可能的混雜因素網上(見補充材料)。
結果
2007年1月至2010年11月,共有192名患者被隨機。招聘在每個ICU持續了22個月的中位數(位差13 26)。在此期間,386例感染性休克患者被排除在外是non-eligible網上(見補充材料)。隨後中央監控確認合格標準的患者14參賽者表示懷疑。進一步的臨床信息檢索和提供給EDSMC確定八個病人(5 CPFA, 3控製)的參賽者被錯誤地網上(見補充材料)。分析是由意向處理剩下的184患者。29日圖2表示參與者的流動。
流程圖的參與者。
表1顯示病人的特征;進一步的細節在網上提供的補充材料。手術傷口出血的一個情節是注冊為可能CPFA有關病人接受drotrecogin阿爾法(激活)。
總的來說,44例(48.4%)低於最低數量,作為推薦的的協議,等離子體處理的前5天。他們是均勻地分布在中心。為了更好的表達和調查處理不足的現象,和新興的概念後,腎髒替代治療的劑量,30.我們計算等離子體的體積在L /公斤/天。在91名患者隨機CPFA手臂,平均的0.15 L /公斤/天第一治療5天(tertiles 0.12 - -0.18),和0.18前3天。表2列出了處理不足的原因。四個病人死於CPFA,一個在開始治療之前,兩個在第一時刻,一個在第一次0.09公斤的等離子體處理。同時開始CPFA膿毒性休克後識別為5.7 h(標準差3.8);38例開始在4 h。在對照組,違反協議,兩個病人接受CPFA;postrandomisation去世,7天,另一個從醫院出院活著37天後隨機。
無統計差異被發現死於對照組住院死亡率為47.3%(44/93)和45.1%死於CPFA組(41/91,p = 0.76),絕對風險差異2.2% (95% CI−12.2%至16.6%)。兩組的90天的生存曲線大幅重疊(logrank測試,p = 0.48;圖3)。二次端點沒有統計學差異:新器官衰竭的發生控製的55.9%和56% CPFA患者(p = 0.99);自由ICU天在前30天postrandomisation是對照組的6.8和7.5 CPFA組(p = 0.35)。也有先天的決定子組無統計學差異。在入住ICU醫院感染性休克患者的死亡率相當(16/39(41%)為控製CPFA vs 19/43 (44.2%);p = 0.77)。觀察相同的子群的膿毒性休克患者在ICU停留(27/53(50.9%)的控製與21/47 (44.7%)CPFA;p = 0.53)。同樣,控製之間沒有統計死亡率的差異觀察到44/93(47.3%),和病人開始CPFA 4 h內隨機(17/38 (44.7%);p = 0.88),也在那些後開始CPFA 4 h (20/46 (43.5%); p=0.76). In seven patients, the timing of CPFA initiation was missing. Eventually, no effect on the number of patients per ICU was observed.
生存曲線。
按方案分析發現一個趨勢在醫院死亡的tertiles等離子治療量每天每公斤超過前5天(圖4)。的特征定義的組tertiles所示在線補充材料。邏輯回歸模型,旨在調整可能的混雜因素,驗證在第三醫院的病人死亡率下降tertile (≥0.18 L /公斤/天的等離子體處理在第一個5天)在統計學上低於對照組(或0.36,95%可信區間0.13到0.99;看到表3)。然後執行兩個敏感性分析,即限製等離子體的體積的評估治療的前3天,不包括控製和治療組病人死在第一個24小時postrandomisation。第一分析旨在評估任何可能的利益是否得到CPFA前5天;第二個目的是減少任何可能的選擇偏差的患者早期死亡不可能進入的最高tertile等離子體由於時間不足。敏感性分析(在網上補充材料)確認相同的估計,即使失去了統計學意義缺乏動力。
醫院死亡率根據等離子體處理的數量體積(胡須代表95% CI)。
討論
危重感染性休克患者的預後仍然貧窮,死亡率仍然約50 - 60%。20.,31日所有試圖找到一種“神奇的子彈”恢複免疫紊亂在膿毒症和改善結果失敗了,強調免疫反應的複雜性,包括顯著intrapatient變異性的大小反應而言,時機和軌跡,我們仍缺乏完整的理解。
而不是針對一個特定的分子,CPFA提供了一個更一般的方法減少炎性介質循環負載。有前景的結果在早期階段的研究後,15,16,25GiViTI執行這個隨機臨床試驗來評估的有效性CPFA減少醫院受感染性休克的患者的死亡率。
主要研究結果
隨機試驗後一半以上的計劃的患者數量,我們發現無統計差異使用CPFA住院死亡率,新器官的發生故障或整體臨床演變。逆轉這些結果,與樣品仍然是隨機的,難以置信的數據應該被觀察到。此外,本研究動力來自預期的63%醫院死亡率在對照組。雖然這樣的估計,來自先前GiViTI數據,證實了在整個樣本(圖2),合格標準選擇一個小組,死亡率很低(47.3%),從而降低研究的力量。因此,EDSMC認為繼續花錢在臨床試驗中,有一個小的機會展示效果不良,要求提前終止的徒勞,盡管預期,不具約束力的貝葉斯徒勞停止審判標準不滿足。
主要終點的困境
正確的臨床試驗主要終點在膿毒性休克仍然有爭議。32大多數的研究采用了28天死亡率由於食品和藥物管理局規定。然而,膿毒症引起的死亡率持續很久之後急性事件的起始33;事實上,16.8%的我們研究患者仍在ICU隨機後超過28天。另一方麵,過分擴張的隨訪期內稀釋現象的缺點,包容的死因展開競爭。我們因此認為死亡率從醫院出院的時候,他們最後承認敗血性休克後發作。在這一點上,病人不再需要積極,專業,跨學科的護理,這意味著他或她在感染性休克。90天死亡率無論如何記錄並視為次要的端點。
處理不足的問題
近一半的患者隨機CPFA未按協議規定。這提出了兩個關鍵問題:在ICU的真實可行性技術和可能之間的關係總體負麵結果,這樣的處理不足。沒有達到規定的數量的主要原因的等離子體處理電路的凝血(48%)。遇到這個問題的中心。
為什麼中心的培訓沒有效果嗎?許多因素可能引起問題。首先,CPFA涉及到一個複雜的電路,包括haemofilter,等離子過濾和吸附筒,並且需要一個適當的平衡流,稀釋和抗凝。我們使用肝素抗凝網上(見補充材料),在這方麵最常用的藥物,因為這項研究中使用的機器不支持地區和枸櫞酸抗凝。然而,肝素是很難管理,特別是在病危。許多中心可能過於保守與肝素劑量和/或血流量通過電路,或者可能有一個不足的肝素抗凝血酶底物是有效的。34第二,因為高成本的過程(大約1.200€/治療),在大多數情況下,醫生沒有開始新的課程CPFA同日,電路的凝血。第三,培訓可能是無效的(部分)。一方麵,它隻達到幾個人/ ICU。它往往是很難涉及腎髒科醫師、世衛組織、在許多中心,負責的過程。另一方麵,盡管參與者的反饋,我們不能後驗排除定性是次優的。
無論如何,我們遇到的可行性問題在目前的臨床試驗表明,程序,實現在這項研究中,不是在日常臨床實踐中可行的。有趣的是,區域與檸檬酸代表一個有效的替代肝素抗凝體外電路其anticoagulatory效果是有限的,沒有任何係統性效應,可以安全地應用於重症監護病房。35,36在可行性研究進行13高危患者的出血,檸檬酸地區抗凝與凝結的CPFA墨盒數量顯著低於肝素。37新一代CPFA機是能夠應用檸檬酸區域抗凝和初始膿毒性休克患者的經驗表明,更高的等離子體可以安全地治療。38這些初步結果應該確認,是否我們的陰性結果的原因是一個問題的可行性和有效性將成為至關重要的,以避免解雇一個潛在的風險有效治療膿毒性休克等高死亡率的條件。
按方案分析和其局限性
值得注意的是,患者更大體積的等離子治療似乎減少了醫院的死亡率。這不能作為確鑿的證據的效力CPFA。即使按方案分析計劃先驗預期的方向提前聲明的影響,發現和劑量反應關係,許多潛在的問題威脅到這個結果的有效性。首先,按方案分析的子群的定義(即tertiles等離子治療)是基於測量後的隨機特征。在這種情況下,分配到一個組可能是影響幹預與病人的嚴重程度,導致一個重要的偏見。這將是如此,例如,如果電路凝血的概率更高更嚴重的病人。事實上,三個子有些不平衡的特點,網上(見補充材料)。我們調整的可能的混雜因素的多變量模型來減少這種風險,但我們有限的數據庫中收集的預後因素。特別是,我們沒有數據immunoinflammatory病人所占的地位。第二,該小組分配可能是影響結果。 For example, early deaths could have prevented the treatment of high volume of plasma. Even if we standardised the treated volume to the duration in hours of CPFA, since the treatment started with a low filtration fraction to be gradually increased to the target value (see online supplementary material), the first hours were characterised by a certain degree of undertreatment by design. In this case, an early death could have prevented the patient from being included in the third tertile, but not in the others, nor in the controls, spuriously influencing the result. We performed a sensitivity analysis by excluding early deaths from all groups, knowing that such an analysis could have greatly disadvantaged CPFA, if the lower number of early deaths were due to the efficacy of the technique. Interestingly, we verified that the strength of association was unchanged, albeit losing statistical significance for a lack of power, thereby excluding the presence of a differential outcome-related selection bias. Finally, the statistical significance of our results is quite thin; indeed, just one more death in the highest tertile subgroup would have rendered the difference in hospital mortality non-significant.
研究的局限性
幾乎60%的膿毒性休克患者不符合入選標準。主要原因是預期壽命小於2周。這些患者的死亡率是98%。盡管如此,我們不能排除,嚴重程度越高可能帶來了一個更大的幹預反應的可能性,至少對一些病人。未來的研究應該考慮這方麵。
三分之一的符合條件的患者不是隨機由於非常狹窄的窗口(6小時)的病人的招聘和起始治療。這尤其是阻礙generalisability結果的結果是積極的。
最後,徒勞的研究提前終止的原因,幾乎60%的原計劃後病人已經招募了。這減少的可能性研究現象的分析有重要的權力,在等離子體的體積的情況下治療。在任何情況下,任何一個亞組分析,無論涉及樣本大小,隻能生成的假設。我們的解釋的結果本身就是一個假設,本來隻有更健壯的一個更大的樣本。
結論
CPFA無法減少膿毒性休克患者的死亡率。這個結果強烈阻止CPFA的使用在日常臨床實踐,本研究中實現。不幸的是,我們無法辨別是否這樣一個陰性結果的罪魁禍首是缺乏有效性(主要是由於廣泛的可行性問題),而不是缺乏真正的功效。亞組分析是暗示的效果,如果大量的等離子體處理。雖然我們已經采取對策減少潛在的偏見,這些不能完全排除在外。因此,這個結果隻能被視為假設生成。鑒於檸檬酸的新的可用性區域抗凝,我們設計了一個確認,適應性試驗的第一步將是證明這個新技術很容易就讓大量的等離子體處理CPFA。
引用
腳注
合作者阿曼德Alborghetti(聖Pietro-BG橋);布魯諾Balicco (Zingonia-BG);佛朗哥Bonello (Ivrea-TO);弗朗西斯科·賭場(Matera-MT);Giacomo馬匹(Catania-CT);馬可Cavana (Aosta-AO);保羅孔蒂(Firenze-FI);iziana D’amato (Imperia-IM);卡洛肯(Pisa-PI);埃米利奧Fabbri (Forli-FC); Fiorenza Ferrari (Torino-TO); Bertilla Fiorese (Brescia-BS); Mario Gaggiotti (Brescia-BS); Marco Lorenz (Zingonia-BG); Mariella Maio (Torino-TO); Massimo Manes (Aosta-AO); Marco Manganaro (Alessandria-AL); Valerio Mangani (Firenze-FI); Antonio Mannarino (Firenze-FI); Gianmariano Marchesi (Bergamo-BG); Paolo Martinelli (Firenze-FI); Agnese Meterangelis (Ponte San Pietro-BG); Giulio Mingardi (Bergamo-BG); Giuseppe Nardi (Roma-RM); Antonella Peralta (Sanremo-IM); Marco Pozzato (Torino-TO); Marco Riggio (Lecco-LC); Francesco Massimo Romito (Matera-MT); Rosa Salcuni (Ivrea-TO); Silvano Scaioli (Forlì-FC); Silvia Scarrone (Alessandria-AL); Mario Tavola (Lecco-LC); Marina Terzitta (Forlì-FC); Ernesto Turello (Alessandria-AL); Bruno Viaggi (Pisa-PI); Loretta Zambianchi (Forlì-FC).
貢獻者所有作者大大促進了概念和設計的解釋數據,極度修改並批準了最終版本的手稿,GB和CR參與的分析數據和GB參與起草文章。
資金這項工作得到了Bellco SpA。這項研究是由GiViTI和通過一個無條件的研究撥款Bellco(德婁·米蘭多拉、意大利),CPFA專利持有人,誰沒有參與這項研究。GiViTI-Istituto di Ricerche Farmacologiche馬裏奧·內格裏已經全部所有權的數據和傳播政策的結果。GiViTI是無條件的資助的接受者從勃拉姆斯和阿斯特拉,他也沒有參與這項研究。
相互競爭的利益一個也沒有。
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