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目標心房顫動(房顫)是最常見的心髒節律障礙,一個重要的健康負擔。本研究的目的是描述最近診斷為房顫患者,估計需要住院治療的並發症率和結果事件在日常臨床實踐。
設計使用觀測數據Pharmacoepidemiological隊列研究。
方法/設置這項研究包括16 513第一診斷為房顫患者2005年1月1日至2010年2月28日(新診斷的患者),使用的數據來自英國臨床實踐研究數據鏈接(CPRD)與醫院統計數據集(他)和國家統計局死亡率數據。接觸是由維生素K拮抗劑分層(VKA)接觸(停用,目前,最近和過去的接觸)基於處方和/或國際正常化率測量,基於診斷和隨訪結果事件感興趣的代碼在數據庫,也就是說,血管的結果,流血事件等等。這項研究的重點是在使用他的數據結果事件需要住院治療。
結果血管的發生率結果住院治療上(心肌梗死(MI)、中風或係統性動脈栓塞外圍)為3.8 (95% CI 3.5 - 4.0) / 100 (。中風的發病率為0.9(0.8 - 1.1)在當前VKA曝光,最近的2.2(1.6 - 2.9),2.4(1.9 - 2.9)過去和3.4停用期間(3.1 - 3.7)。心肌梗死發生率為0.7(0.6 - 0.9)目前VKA曝光,最近的0.7(0.4 - 1.2),1.1(0.8 - 1.5)過去和1.9停用期間(1.7 - 2.1)。住院的出血事件發生率為3.8(3.4 - 4.2)目前VKA曝光,最近的4.5(3.7 - 5.5),2.7(2.2 - 3.3)過去和2.9停用期間(2.6 - 3.2);顱內出血的38%和6%的胃腸道出血是致命的。
結論這個近年來以人群為基礎的研究提供了一個全麵的描述新診斷患者房顫發病率估計共同關注住院事件的結果的分層VKA曝光。本研究將有助於未來數據新口服抗凝血劑。
- 心髒病學
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力量和本研究的局限性
分層分析,目前,近期和過去的曝光,以及一段沒有維生素K拮抗劑(VKA)使用,顯示出實質性的差異並存病和結果事件。
隻分析新診斷患者心房顫動(房顫),減少偏見的風險,反映最新的人口患有房顫。
病人沒有隨機到一個特定的治療。
信息使用的診斷標準診斷為房顫臨床實踐研究數據鏈接數據庫中不可用。
隻粗略估計估計不允許評估因果關聯。
介紹
心房顫動(房顫)是最常見的心髒節律障礙和代表一個全球重要的醫療負擔。有兩個基礎房顫管理:thromboprophylaxis心率和心律控製。1領先的抗凝治療方案是維生素K拮抗劑(VKAs)。VKAs治療的主要挑戰是密切監測抗凝效應(國際正常化率(INR)措施)來維持正確的抗凝水平,飲食限製,允許一個常數劑量和一些藥物之間的相互作用。盡管VKAs非常有效地預防中風前最優時,在場的管理挑戰重大的未滿足的需要其他治療方案。2新的口服抗凝血劑(NOACs)開發和可用於預防房顫患者中風。可逆直接凝血酶抑製劑,dabigatran etexilate,是第一個批準NOAC RE-LY試驗的基礎上,並可在全球超過90個國家。3最近,因素Xa抑製劑rivaroxaban和apixaban也批準了。
補充臨床試驗的數據出現在受控的環境中,常規數據來描述很重要的並發症率和結果事件的目標人群在臨床實踐中。這些數據應該來自相同的時間框架進行了相應的臨床試驗,因為長期趨勢包括變化伴隨的治療可能會影響疾病的患病率和發病率。特別重要的是心血管疾病,通常與房顫共存。4此外,已知的標準治療出血等副作用的重要性。
目標是描述第一診斷為房顫患者的特點,2005年1月1日至2010年2月28日(新診斷的患者)和評估心血管疾病的發病率和其他結果,包括出血事件,在房顫患者,整體和病人接觸/別VKA在同一時間框架進行具體的RE-LY審判。
方法
數據源
本研究使用臨床實踐研究數據鏈接(CPRD),初級保健數據庫(黃金),醫院集統計(他)和國家統計局(ONS)死亡率數據來自英國。
CPRD黃金(正式名稱為慣例研究數據庫(大))由計算機化的醫療記錄英國的全科醫生(GPs)。病人是隸屬於實踐,集中從GPs的醫療信息,專家推薦和住院治療上。數據記錄包括人口統計信息、處方、臨床事件,預防保健、專家推薦、住院和主要結果。5CPRD黃金目前包括大約8%的英國人口。最近的一項係統回顧所有的驗證研究發現CPRD黃金一般的醫療數據有效性高;這包括評估房顫和心肌梗死(MI)。6實踐造成的數據庫都分配一個日期被認為是標準的(ut)。CPRD建議分析數據後,執行實踐生產日期。
所有錄取的國家他數據包含細節在英國國民健康服務(NHS)醫院。對於每個住院病人,醫院的圖表進行了綜述,入院和出院日期和主要診斷是提取,由編碼人員編碼和整理全國到他。更多細節他數據可以發現在網上補充材料。從1997年4月數據是可用的。
國家統計局死亡率數據包含死亡的日期和原因,從官方的死亡證明,英格蘭和威爾士的人口從2001年1月。
他和國家統計局的數據都與黃金數據通過NHS的數字,一個獨一無二的標識符。病人的NHS的鏈接使用一個組合數,性別和部分的出生日期。黃金不是所有的病人有資格與這些數據源,例如,如果他們居住在蘇格蘭或他們缺乏一個有效的NHS標識符。超過40%的患者在黃金已經單獨和匿名他和國家統計局死亡率數據。
研究人群
房顫患者納入研究,如果他們的第一個記錄發生在研究期間(2005年1月1日- 2010年2月28日)被確認,他們至少1年之前生產的後續第一AF診斷(即事件病人)。讀代碼用於定義房顫可以在網上找到補充表S4。沒有免費的文本或進一步的信息被用來識別/驗證診斷房顫。索引日期是第一個房顫的日期記錄。18歲以下患者排除如果他們在索引日期或如果他們心髒瓣膜問題/替換之前的曆史。這人口進一步限製那些有資格與他聯係,ONS死亡率數據(例如,一個有效的NHS數量和注冊在實踐,參與項目的聯係),創建研究人口的興趣(圖1)。在線補充表S5,比較事件AF CPRD人口和事件之間的AF人口資格可以找到鏈接。患者隨訪的索引日期直到最早各自感興趣的結果,轉移的實踐,最後數據收集或死亡,哪個日期是第一位的。
配偶圖展示的構成研究population-Incident房顫組。心房顫動、心房纖維性顫動;國家統計局、國家統計局。
總時間的隨訪分析VKA處方和/或實驗室測量INR代替VKA治療。每個抗凝處方的持續時間為28天。病人重複處方處方的預期結束後30天內被認為是持續治療。INR測量被視為一項指標VKA曝光,因此治療的處方一樣(即分配治療28天)。每個病人的隨訪期內被劃分為時間的停用,目前,近期和過去的接觸:
停用:時間之間的第一個處方的診斷為房顫的抗凝/ INR測量(如果他們開始治療後診斷),或整個隨訪患者從未接受治療;
當前曝光:時期有一個有效的處方/ INR測量;從處方的日期/ INR測量直到後28天處方/ INR測量;
最近曝光:之間的時期結束治療,3個月後;治療結束後的第二天(後28天最後處方/測量INR)到90天後;
過去接觸:後續隨訪時間最近的治療後(> 90天結束後治療)。
在結果分析中,病人可以分配不同的接觸狀態。整個隨訪一次,一個病人可以提供人次到一個或多個時間的停用,目前,最近或過去暴露的研究期間,即類別的接觸並不是相互排斥的對病人的水平。
感興趣的結果
對於每一個結果,我們確定了首次記錄後隨訪中AF如上定義的診斷。評估房顫發生率的慣例設置沒有在本研究的範圍。患者經曆了第一次開始之前的隨訪結果被排除在分析的結果(雖然這樣的病人可以包括其他的分析結果)。四個主要的結果集是檢查:血管結果,流血事件,由於任何原因住院,由於房顫和全因死亡率。血管的結果記錄為住院在他中風(分為出血性缺血性中風或不明),係統外周動脈栓塞和MI。致命的事件是那些死亡日期10天內死亡證書的結果。流血(他)定義基於綜合出血的代碼列表(96國際疾病分類(ICD) -10 codes-see在線補充表S3),分為顱內和顱外。胃腸道出血(基於23 icd - 10編碼)進行分析顱外流血的子群。住院一般,由於房顫是評估使用主icd -代碼I48從醫院診斷。最後,全因死亡率是基於數據從死亡證書(ONS)。
Covariables
Covariables之前或在索引日期進行評估。病史(在任何時間索引日期)前的急性心肌梗死,中風,係統性外周動脈栓塞,血管事件,冠狀動脈疾病(CAD),充血性心力衰竭(CHF)、高血壓、糖尿病和肝髒和腎損傷被記錄。基線選票2和茶2DS2-VASc也計算。7,8的票2係統是基於一個分,兩個點被分配到中風或短暫性缺血性發作史和每個被分配一個點為瑞士法郎,高血壓史,75歲以上和糖尿病。7的魅力2DS2-VASc得分擴展了此評分係統在65 - 74歲女性性和血管疾病的曆史。8最近出版的慢性房顫患者顯示選票2分數是中風的風險預測CPRD數據庫。9吸煙狀態計算CPRD吸煙狀態的記錄和尋找吸煙記錄病人的曆史使用閱讀代碼列表。10隻有之前或在索引記錄日期被包括在內。記錄分為不吸煙,煙民和吸煙者。
處方索引日期之前3個月期間發布的那兒,他汀類藥物、抗血小板、抗凝血劑,糖尿病藥物和降壓藥也被俘。降壓藥包括血管緊張素轉換酶抑製劑、血管緊張素ⅱ受體拮抗劑,β-adrenoceptor阻斷藥物,鈣通道阻滯劑,集中表現抗高血壓藥物,與鉀利尿劑,噻嗪類利尿劑和相關。
剝奪被病人的郵編與計算多個剝奪的指數(IMD)。IMD結合了一係列的指標為一個剝奪得分為每個小區域。指標不同地區之間在英國一般,但包括收入、就業、健康和生活環境。昆泰與國家作為一個整體。
敏感性分析
幾個進行了敏感性分析。首先,我們重複(1)心血管結果的分析基於由GPs記錄閱讀代碼,和(2)出血的結果(顱內、顱外GI)基於先前發表的59 icd - 10編碼。11,12第二,我們改變了致命的事件的時間窗口從10到30天,也就是說,死亡日期的30天內死亡證明是結果。
統計分析
每100人年發病率(PY)估計和相應的95%可信區間計算假設事件的泊鬆分布。利率計算推導的分母的和PY隨訪的患者在研究期間。人次治療時間由後續的總和應計在索引日期和可能使用抗凝治療。使用抗凝治療被定義為期間處方抗凝治療和/或實驗室測量印度盧比。後續最早是審查結果的興趣,轉移的實踐,最後數據收集或死亡。人次未經處理的時間由後續的和從索引日期到的最早的開始治療(- 1天)的利益,利益的結果,轉移的實踐,最後數據收集或死亡。
所有分析都與占據11.2版。
結果
共有48 121房顫患者認同第一個記錄ut,跟蹤並在研究期間。圖1隨後描述了患者排除在研究隊列。事件房顫患者的整體人群包括42 008名患者,其中25 495年被排除在外沒有資格獲得聯係他或者ONS數據源。總共16 513名患者資格聯係他和ONS死亡率數據,是本研究的主體。沒有病人特征差異主要事件的整體人群房顫患者42 (N = 008)和最終的研究人群(N = 513)(見表S5在線補充),除了更短的後續研究中人口:中值(範圍)在整個隊列隨訪時間2.2(- 6)和1.7(0 - 5)年最後房顫組有關。
表1顯示了研究人群的基線特征。平均年齡(SD) 77(11)女性患者和72年(12)男性患者;48%的患者是女性。定義基於選票中風的風險2分數導致風險低(21%選票2得分為0),中度風險(61%選票2分數高危的1或2)和18%(選票2大於2的得分)。
總的來說,1151年血管事件(136年致命的事件和1015年非致命事件)記錄(表2)。有716中風(94致命),68年係統性外周動脈栓塞(4致命)和403 MIs(43致命的)。血管結果的總發病率為3.8 (95% CI 3.5 - 4.0) / 100 PY,和1.8(95%可信區間1.6到2.1)在當前的曝光,最近的3.1(2.4 - 3.9),3.5(2.9 - 4.2)過去接觸和5.5停用期間(5.1 - 5.9)。中風的總發病率為2.3(2.1 - 2.5),和0.9(0.8 - 1.1)在當前曝光,最近的2.2(1.6 - 2.9),2.4(1.9 - 2.9)過去接觸和3.4停用期間(3.1 - 3.7)。MI的總體發病率高出1.3(1.2 - 1.4),在過去使用和停用相比,當前和近期曝光(1.1,1.9和0.7,0.7)。係統外周動脈栓塞很少(0.2/100 PY)。由於致命事件的數量少,沒有明顯的趨勢與VKA曝光和任何致命的血管事件的發生率或致命的中風的發生率,心肌梗死或係統性外周動脈栓塞。
流血事件發生,發生率為3.3 (3.1 - 3.5)(表3)。發病率在當前曝光是3.8 (3.4 - 4.2);最近和4.5(3.7 - 5.5),而非使用和過去接觸VKA導致類似事件(2.9(2.6 - 3.2)和2.7 (2.2 - 3.3))。百分之十二(n = 120)顱內出血和整體的近38%是致命的;在當前暴露50%是致命的。超過三分之一的顱外的出血是胃腸道出血(n = 334),其中6%是致命的;在當前暴露4%是致命的。胃腸道出血事件發生同樣經常在目前VKAs的近期和過去/停用。
住院的發生率為任何原因,住院治療房顫和全因死亡率中顯示表4。總體來看,71%的住院患者的發病率為88.0(86.4 - 89.6)/ 100人每年住院和16.0(15.5 - 16.5),住院治療房顫。
全因死亡率為8.9(8.6 - 9.3)/ 100人每年總體最近VKA暴露期間,最高和最低在當前曝光(分別為15.3和3.4)。
心血管事件的敏感性分析基於全科醫生的診斷記錄顯示發病率略高於那些基於醫院的數據對於心肌梗死和中風,和係統性發生率略低外周動脈栓塞(見在線補充表S1)。流血事件定義為以前公布的ICD編碼導致出血發生率低(整體2.5(2.3 - 2.7))和較小的電流之間的差異(3.0(2.6 - 3.3))和最近的接觸(3.4(2.7 - 4.3))(見在線補充表S2)。改變窗口的時間從10到30天之間致命的事件的結果的興趣和死亡證明的日期沒有改變結果大大(數據未顯示)。
討論
本研究呈現了一幅詳細的常見並發症的患病率和發病率和結果事件在一個大的新診斷患者房顫推出新的NOACs之前不久。此外,VKA使用分層到當前,最近,過去的曝光和時間的停用,顯示大量的這些暴露組之間的差異。本研究的另一個特點是,隻有新診斷的患者包括,而不是事件的混合物和普遍的病人減少潛在的偏見和反映最新的人口患有房顫。
血管事件在當前VKA曝光率最低,顯示增加利率在最近和過去的曝光,發病率最高的停用期間,特別觀察缺血性中風。之前報道中風的發病率在同一個範圍在我們的研究中,但不包括詳細信息VKA使用從最近幾年的新診斷房顫患者。13,14缺血性中風的發病率報道等15服用華法林的患者和患者沒有服用華法林與我們的研究一致。心肌梗死的發生率相當當前和近期VKA之間使用,而過去和停用顯示更高的發病率在這項研究的趨勢。據報道,房顫患者冠狀動脈事件的風險更高。16心血管事件的敏感性分析基於全科醫生的診斷記錄顯示類似的趨勢對於VKA時期使用的發生率分層,但導致發病率略高於那些基於醫院的數據對於心肌梗死和中風。這可能是解釋為全科醫生記錄的分析更有可能包括為non-hospitalised事件記錄的患者,和管理信息係統沒有住院治療導致死亡。
流血事件的發生率在本研究比較當前和近期VKA使用,而低發生率是顯示在過去和停用,這可能是由於VKA治療的本質。去等15報告基於住院治療上的顱內出血的發病率為0.5 (95% CI 0.4 - 0.6)和0.2(0.2 - 0.3)/ 100人年(PY)病人服用和不服用華法林。相比之下,0.4(0.3 - 0.5)和0.6 (0.4 - 1.1)/ 100 PY在當前和最近的接觸,和0.2(0.1 - 0.4)和0.4 (0.3 - 0.5)/ 100 PY過去和停用在這項研究中,分別。類似的顱內出血的發病率在non-VKA使用相比,當前的曝光可能解釋為禁忌症與顱內出血的風險更高。對於胃腸道流血,走了等15病人服用沒有發現差異和不服用華法林;本研究顯示高發生率的趨勢在最近VKA暴露相比,當前的曝光,1.0過去(0.7 - 1.4)和1.1 (1.0 - 1.3)/ 100 PY停用。因此,出血發生率的研究結果表明潛在的風險增加房顫患者最近停止VKA治療相比過去曝光和停用的時間。然而,這些發現可能與一般健康狀況惡化或事實,這些患者獲得額外的出血危險因素(如開始服用阿司匹林),導致停止VKA治療。我們使用一個全麵的列表96年icd - 10編碼(請參閱在線補充表S3)定義流血事件包括額外的網站(如腎、子宮等)。相比,漢森和奧爾森發布的代碼清單,我們用於敏感性分析,出血率高於我們主要分析中觀察到的利率敏感性分析(見在線補充表S2)。11,12然而,利率敏感性分析中對應發布的數據。11致命的出血事件的比例是最高的患者患有顱內出血(38%,相比之下,3%在顱外和6% GI流血)。致命的顱內出血事件的比例高於當前的(50%),最近的過去(63%)(40%)和VKA暴露而停用(22%);然而,最近的數量和過去的風險是很小的。這是符合心房隊列研究進行了1996年至1997年,據報道,死亡的風險後30天內warfarin-associated顱內出血的住院為48.6%。17然而,沒有分層VKA暴露或出血。在這項研究中,10年住院期間最低電流VKA使用,沒有明確的模式AF-hospitalisations依賴VKA治療最低發生率在過去VKA曝光。死亡率大幅降低在當前VKA曝光比其他曝光時間。這可能是有關保護作用的VKAs中風和用戶的健康效應,也就是說,病人目前采取VKAs可能更附著藥物和更多的健康意識。
這項研究的優勢包括人口的大樣本大小代表的英國人。雖然隻有合格的人口比例可能與他/國家統計局數據,比較耐心的特征事件整體人群之間的房顫患者和最終研究人口顯示無重大差異(見表S5在線補充),因此應該保持在英國代表事件AF人口。此外,最近比較的患者包括或不聯係在一起的發現沒有病人的差異特征。18鏈接的數據從醫院和官方死亡證書添加有價值的信息和確認數據的有效性。另一個重要的力量是最新的數據。數據收集的時間(2005 - 2010)允許最適當的理解事件率相比,年長的數據集,例如,從1990年代,特別是在上下文的改變伴隨治療並存病(如強度使用降壓藥、降脂藥物和新型抗心律失常的藥物),馬上NOACs推出之前。19這些數據將有助於未來數據NOACs成角度。NOACs引入市場,一個新的時代已經開始,將改變疾病和治療景觀及其對常規臨床實踐的影響需要建立使用此類研究。此外,事件人群發病率估計是最有效的依據。20.適當thromboprophylaxis至關重要評估中風和出血風險使用當前的風險分層的分數。21此外,我們的研究信息對當前發病率房顫病人的常見並發症和結果將有助於指導臨床管理決策的房顫患者,將進一步數據為視角。
盡管如此,這項研究有局限性。我們沒有信息診斷標準用於房顫的診斷,如心電圖,underdiagnosis房顫是當前公共衛生問題。然而,先前CPRD study-although房顫患者的入選標準略有不同與我們的研究報告相比高水平的有效性在錄音中房顫的GPs。22程序用於診斷中風和中風病例的臨床表現沒有記錄在CPRD。在我們的主要分析中,隻包括住院的結果,可能導致較低的發病率那麼嚴重結果不會導致住院治療(如小流血或短暫性缺血性發作)。這也是我們所示心血管結果的靈敏度分析。此外,基於處方藥物暴露和/或INR測量和假設在劑量。我們不能排除患者可能提供VKAs超過一個月的需求,目前,一些病人服用VKAs是不是在最近曝光。沒有非處方藥物如阿司匹林可以被考慮。我們分析出血性中風和顱內出血是基於低數量的事件,也沒有確定的結論可以得出。隻有粗略估計估計不允許任何評估風險和結果之間的因果關係。最後,這是一個觀察性研究和病人沒有隨機到一個特定的治療。接觸VKAs變化預計將受到混雜因素的影響。 Stopping of preventive treatments such as VKA treatment can occur in patients with worsening of the health status.第23 - 25這些病人將提供數據最近曝光的類別,從而可能增加的發生率結果事件。
CPRD數據之間的直接比較,發病率和隨機對照試驗(相關的)限製由於包含/排除標準和結果的差異定義和裁定。然而,對於結果更一致的定義(如死亡率),發病率的比較相關的和實際臨床實踐可能顯示的外部有效性和代表性個隨機對照試驗的證據。已經提出,在相關的死亡率提供了重要指導一個隨機對照試驗的代表性。26在這些相關的,PY死亡率主要是3至5/100。3,27,28在這個CPRD研究中,死亡率是當前VKA使用的範圍之內,但最近的高,過去和停用。我們的研究顯示當分層患者團體到目前的主要差異,最近,過去,沒有VKA使用。最近停止VKA治療的患者顯示死亡率最高,這可能與有效的藥物的情況下很有可能不被病人接近死亡,由於選擇性非處方的醫生或病人不。23
總之,這項研究提供了一個全麵的描述事件房顫患者和估計患者的血管和其他結果的房顫發生率在GPs數據從數據庫與醫院引入了新的口服抗凝劑的前幾年。
確認
作者感謝蒂姆Waterboer和克裏斯蒂娜Zint為他們的輸入和修改文章。
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
在這個數據補充文件:
- 數據補充1——在線補充
腳注
貢獻者冠捷,AMG TM-T,噠,數據備份係統和AC參與了研究設計和數據分析。第一稿的手稿是噠,寫的數據備份係統和交流。所有作者解釋結果,修改後的報告,評論手稿和批準了最終版本。
資金這項研究是由勃林格殷格翰集團國際GmbH是一家。臨床研究數據鏈接(CPRD)是由英國衛生部和運作在藥物和保健產品監管署(MHRA)。CPRD收到資金從各種監管機構、大學、合同研究機構和製藥公司。藥物和藥物治療,烏特勒支醫藥科學研究所已收到葛蘭素史克pharmacoepidemiological研究資金無限製,諾和諾德公司,公私資助最高學院製藥(http://www.tipharma.nl,包括cofunding從大學、政府和行業),荷蘭藥品評估板和荷蘭衛生部。
相互競爭的利益噠,數據備份係統,交流和NS勃林格殷格翰集團的員工,製造商dabigatran etexilate。CPRD收到勃林格殷格翰集團資金GmbH是一家為本研究的開展。
倫理批準CPRD被授予多個研究倫理委員會(MREC)批準(05 / MRE04/87)進行純粹的觀察性研究,與外部數據聯係包括他和ONS死亡率數據。CPRD工作也由NIGB-ECC批準ECC 5-05(2012年)。本研究通過MHRA數據庫研究的獨立的科學谘詢委員會(直接督導下的協議數量10/018和12/050。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明閱讀和icd - 10編碼,並進一步詳細方法可從相應的作者。