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介紹抗精神病藥物的廣泛與dysmetabolism包括肥胖和2型糖尿病,心血管類疾病和過早死亡。肥胖被認為是最重要的心血管發病率和死亡率的危險因素。幹預措施對antipsychotic-associated肥胖是有限和不足。Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)受體受體激動劑治療2型糖尿病的批準,但他們bodyweight-lowering影響non-diabetes患者也被認可。試驗的主要終點是減肥治療3個月後glp - 1在患者受體受體激動劑(exenatide一周一次)與非糖尿病精神分裂症antipsychotic-associated肥胖。次級終點包括生理和代謝測量,各種精神病態的和認知的措施,和大腦結構和功能磁共振成像。
和分析方法40肥胖病人患有精神分裂症和分裂情感性障礙治療抗精神病藥物將隨機exenatide皮下注射一次每周為3個月(2毫克)或安慰劑,輔助他們的抗精神病藥物治療。
道德和傳播試驗已通過丹麥醫療和藥品管理局,國家衛生研究倫理委員會和丹麥數據保護機構。參與試驗的前提theoral和書麵病人知情同意。外部獨立監測委員會(良好的臨床實踐單位在哥本哈根大學醫院)將監測研究根據GCP指南。試驗數據,包括積極的,消極的和不確定的結果,將會在國家和國際科學會議和研討會。論文將提交的同行評議期刊。
試驗注冊ClinicalTrials.gov標識符:NCT01794429;國家衛生研究倫理委員會項目號碼:36378;EudraCT nr: 2012-005404-17;丹麥的數據保護機構項目數量:右投手- 2012 - 027。
- Antipsychotic-associated肥胖
- 代謝綜合征
- 心血管疾病
- Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)受體激動劑
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(3.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這是第一個隨機,安慰劑對照,雙盲試驗調查的影響glucagon-like peptide-1受體激動劑在體重、代謝、生理、精神病態的和認知的措施,以及在精神分裂症患者大腦結構和功能磁共振成像antipsychotic-associated肥胖。
統計上的動力是這項研究的結論主要終點(體重變化),但它可能是統計動力不足的結論在二級端點。
參與者將被監控和檢查廣泛試驗互訪頻繁。
幹預的長度是有限的,4個月和治療潛在的長期影響可能不是推斷的研究。
介紹
與抗精神病藥物治療精神疾病與dysmetabolism的發展有關,包括肥胖和2型糖尿病,心血管疾病和過早死亡。1 - 4現有幹預措施的效果對antipsychotic-associated肥胖是有限的。1,3,5 - 7肥胖被認為是發展的最重要的風險因素心血管發病率和死亡率。8,9有效和持久的對antipsychotic-associated肥胖幹預措施是非常必要的。10
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)是一種腸道激素合成的腸道粘膜。GLP-1分泌進入血液循環後食物攝取和外圍地和集中。在胰腺中glp - 1在葡萄糖體內平衡中扮演著重要的角色通過刺激胰島素分泌,抑製胰高血糖素的分泌。glucose-dependent insulinotropic和glucagonostatic效果,也就是說,隻有施加當血漿葡萄糖水平高於4 - 5毫米。11此外,GLP-1減慢胃排空,抑製食欲,饑餓和食物攝入量。這些行動最有可能通過外圍GLP-1受體介導和glp - 1在大腦受體。11
GLP-1受體受體激動劑構成的一組藥物,模仿的影響本地GLP-1他們用於2型糖尿病的治療。除了血液降糖效果的glp - 1在2型糖尿病患者受體受體激動劑,越來越多的證據支持,他們促進減肥的肥胖患者,沒有糖尿病。12,13
最近,我們建議GLP-1受體激動劑治療作為一個潛在的精神分裂症患者的治療策略和肥胖。10在隨後的病例報告我們提供第一個臨床證據支持這個觀點。14除了有益的代謝影響,有利的中央的影響glp - 1在精神分裂症患者和肥胖受體激動劑治療可能會:臨床數據表明潛在procognitive GLP-1受體激動劑治療記憶缺失的影響。15,16其他臨床前研究表明,glp - 1在海馬體受體激動有神經保護作用尤其是。17日至19日在多巴胺能神經保護效應也被觀察到的地區齧齒動物的大腦,這可能導致減少的錐體外係症狀與抗精神病藥物治療的患者。最後,利用單光子發射斷層成像的腦血流量(CBF)在額葉皮層已被證明是消極與體重增加有關綜合醫院患者肥胖。20.有趣的是,額CBF還破壞正常體重患者精神分裂症。也因此,我們的目標是探索額CBF之間的關聯,glp - 1在體重受體激動劑治療和改變。
本研究協議描述了第一次調查的影響GLP-1受體激動劑(exenatide一周一次)在精神分裂症患者的體重和antipsychotic-associated肥胖。二次端點包括代謝、生理和心血管效應和磁共振成像的大腦,以及精神病態的和認知的措施。
和分析方法
研究設計、包容、隨機和致盲
這項研究將作為一個研究者發起的前瞻性,隨機,安慰劑對照,雙盲平行,三個月幹預試驗。將符合入選標準的患者將收到詳細的口頭和書麵的信息研究根據國家倫理準則。最小反射時間的24小時前將書麵知情同意。篩選後,招生和基線檢查將被執行。基線檢查將緊隨其後的幹預期最大12至16周。參與者將隨機皮下注射(每周1次),要麼exenatide(2毫克)或安慰劑。訓練有素的、公正的和選取研究員負責電腦隨機列表和隨後的分配與exenatide或安慰劑治療。入學人數將持續到20個參與者在每個部門完成後續檢查。由於預計消耗10 - 20%的入學率可能包括50例。試驗藥物將由選取整個試驗的研究人員。 The randomisation list, trial medication and medication documents will be safely concealed from the blinded principal investigator throughout the trial. Participants will be blinded throughout the entire trial. Data analysis will be performed after unblinding.
審判的最後一劑藥後一周,完成後續考試成功,審判參與將被終止。中提供了一個研究的流程圖圖1。
道研究的流程圖。在每個治療手臂20個參與者必須完成後續考試後3個月的幹預。改編後的配偶聲明。37
研究人群
從精神病門診和住院病人招募診所在首都地區的哥本哈根,丹麥。主要研究者評論病人推薦安全符合納入和排除標準(箱1)。的疑問,首席研究員涉及審判讚助商之前最後的包含或排除。篩選後,符合標準的患者參與將登記,檢查(基線檢查),最後隨機。個體患者數據將提交根據通過每個參與者的研究進展和相應分成類別所示圖1。
箱1
入選標準
年齡:18 - 65年
診斷精神分裂症譜係(國際疾病分類(ICD) -10: F20。x, F25.x)
當前和不變抗精神病治療至少3個月
體重指數≥30公斤/米2
糖化血紅蛋白(HbA1c) < 6.5%(48更易與摩爾)
排除標準
藥物依賴(icd - 10: F1x。2(apart from nicotine addiction F17.2))
糖尿病或糖化血紅蛋白≥6.5%(48更易與摩爾)
禁忌症MRI(如金屬植入物,心髒起搏器和嚴重的幽閉恐怖症)
以前的頭部創傷與意識喪失超過5分鍾
懷孕(接受尿,人體絨膜促性腺激素),哺乳或不接受在幹預期間使用有效的避孕措施
嚴重的軀體疾病,包括炎症性腸病和腎病
過敏exenatide
根據丹麥心理健康行為的強製措施beplay体育相关新闻
條件,根據讚助商和/或調查人員不一致的參與這項研究
自殺意念
審判的訪問和檢查
在基線完整的病史和將進行全麵體檢。將收集的問卷調查和各種心理評估。參與者的體重(在空腹狀態下)將被記錄下來。血液采樣和全身雙能x線吸收儀(餘生)掃描測量身體成分(脂肪量和脂肪分布)將(在禁食狀態)。調查的潛在的降血壓效果exenatide精神分裂症患者24小時血壓監測包括測量中心血壓和增強指數(Mobil-O-Graph 24小時PWA監視器,爾貝格,德國)將在24小時內(大約80措施)。所有基線檢查包括MRI將之前進行隨機化和第一管理試驗藥物。所有的參與者將參加4次計劃試驗檢查:“基線”(周0),“一周”(±2天7天)的4周(6周)和“後續”(12到16周)。每一次訪問太陽係時(除了訪問“一周”)將進行血液取樣和心電圖(表1)。藥物幹預期間規定的任何變化將被記錄下來。
幹預
病人將隨機基線檢查完成後。所有的參與者將收到之前潛在不利影響醫學信息管理。試驗藥物,exenatide 2毫克一旦每周(固定劑量)或安慰劑將進行皮下注射的選取試驗人員在整個審判。前兩個劑量將在醫院(精神病學中心斯特魯普)。為了最大化試驗依從性後續試驗藥物將由審判人員管理在病人的家。在所有試驗訪問任何不良事件包括低血糖的臨床檢查和記錄將被執行。如果一個參與者發展糖尿病幹預期間,參與者將被排除在審判和糖尿病門診。
風險,副作用和潛在的好處
與參與實驗過程相關的風險在目前的審判是最小的。血液樣本在無菌條件下將。在整個研究中大約250毫升的血液繪製和分析(表2)。MRI是不與任何已知的健康風險有關。輕度到中度胃腸道(10 - 15%)惡心、嘔吐和腹瀉的副作用很常見但瞬態與exenatide治療期間每周1次。少exenatide引起頭痛。病人可能經曆腹痛、食欲下降、疲乏、發熱、頭暈和上呼吸道感染,然而,頻率更低。不常見的副作用包括痛風,甲狀腺腺瘤和血管性水腫。注入exenatide可能導致一個小血腫注射部位和瞬態區域發紅或結節(一種無害的滲透皮膚通常在4周內消失)。
結果測量和分析方法
主要終點
主要終點是減肥治療3個月後exenatide每周1次。在基線1周,月和3個月的試驗,所有不良事件注冊和體重將在授權和校準記錄重量尺度(紅衣主教Detecto 750、203東多爾蒂,韋伯,密蘇裏州,美國)。參與者將重沒有鞋子和外套,在空腹狀態。體重將每個協議分析報告,因此隻包括參與者完成至少12周的幹預。所有不良事件將向有關部門報告。
二次端點
二次端點將探索exenatide各種參數包括精神病態的的影響,認知、行為、心血管、生物化學和成像(用核磁共振;表1)。正極和負極症狀量表(PANSS)將被用來評估精神分裂症症狀的嚴重程度。21簡要評估精神分裂症認知將用來評估五個領域的認知功能:口頭記憶、工作記憶、運動速度、語言流暢和推理和解決問題。22雷伊複雜圖測試將被用來評估視覺空間的內存。23丹麥成人閱讀測試(NART飛鏢,丹麥版)將估計進行發病前的智商。24,25錐體外係症狀評定量表(esr)將被用來評估變化antipsychotic-induced帕金森症和運動障礙,進一步的信息關於抗精神病治療的副作用將使用問卷調查獲得UKU-S (Udvalg af kliniske undersøgelser)。26,27的IQOLA SF-36(丹麥V.1.1)將被用來評估患者生活質量的主觀感知。28全球評估功能和個人和社會績效量表(PSP)將用於評估病人的整體運作水平。29日國際體力活動問卷將用來評估身體活動。30.食物頻率問卷將用於評估食物攝取和習慣。31日
我們將使用一個月球神童全身掃描儀(美國通用電氣醫療係統,麥迪遜,威斯康辛州)會同安可V.14.1軟件評估身體成分(總脂肪量和不含脂肪的質量及其分布在軀幹和上、下肢)。
我們將使用飛利浦阿奇沃3.0 T全身磁共振掃描儀(飛利浦醫療保健、最好、荷蘭)與32通道感覺頭線圈(比起現場,奧蘭多,佛羅裏達,美國)。在MRI-specific結構序列(T1和T2加權)和液體衰減反轉恢複將由放射科醫生關於執行和評估潛在的病理。此外,擴散張量成像,定量恒星標簽動脈區域(類星體)和pseudo-continuous動脈自旋標記測量將為了測量白質束的完整性和CBF,分別。
通過這些生理數據,潛在的神經保護作用和變化CBF將探索。這些變化將是全球認知相關的潛在改進性能,主要是海馬、前額葉皮層和丘腦下部區域的利益。潛在的體積變化之間的關係在紋狀體和錐體外係症狀的減少將探索。MRI的持續時間將大約50分鍾。
最後,聯係潛在的減肥和任何提高次生代謝參數(由exenatide)將有關可能的改進,例如,病人的主觀生活質量和/或精神病理學。
數據分析
人口統計學變量和臨床特點將測量頻率(百分比)分類數據,平均值為正態分布(SDs),連續變量和中位數為其他連續變量(範圍)。變化從基線到後續會分析所有的參與者和exenatide分別和安慰劑的手臂。主要結果是體重變化exenatide組相比安慰劑組治療3個月後。體重變化將相關的各種變量,例如,年齡,性別,基線體重,肥胖、時間類型的抗精神病藥物和大腦結構的變化。CBF的變化將相關的變化,例如,認知、主觀生活質量和錐體束外的抗精神病藥物的副作用。
功率計算
我們假設一個減肥的2.5公斤(±2.5千克)exenatide手臂和0公斤(±2.5公斤)安慰劑的手臂,導致觀察到的影響大小(科恩的d) 1.2 SDs基於德魯克等。32先天的學生t測試(雙邊)顯著性水平α為0.05和所需的能力(1−α)顯示,80%的16個病人在每個手臂來測試這一假說來說是足夠的。我們將包括至少20名患者在每個手臂的力量,確保主要終點(> 80%)和增加的力量輔助分析。兩組之間的方差的同質性將使用列文的測試評估。參數數據將使用參數評估測試。非正態分布的數據或數據表現出不平等的方差將優先考慮。費雪的或χ2準確的測試將用於比較分類數據組。Benjamini-Hochberg過程將被用來控製我錯誤率的類型。
道德和傳播
研究者發起的隨機安慰劑對照試驗將探索exenatide曾經每周對各種代謝參數的影響精神分裂症人口的重要性。所有患者將接受口頭和書麵的信息研究之前參與和口頭和書麵的知情同意參與需要。所有懷孕的女性參與者可能會檢測懷孕(尿液測量人體絨毛膜促性腺激素)和保證anticonceptive治療將在整個研究期間義務。個人誠信和隱私有關參與者將由丹麥法律保護健康。這項研究將按照赫爾辛基宣言二世和根據當前GCP原則(ICH-GCP)。
Antipsychotic-associated肥胖是一個主要的和未解決的臨床問題由於其強大的協會增加心血管發病率和過早死亡在精神分裂症患者和其他精神疾病。2,4,33,34此外,肥胖是與大腦加速惡化,認知能力下降和窮人的生活質量。1,35今天的幹預措施對antipsychotic-associated肥胖不利於一個令人滿意的和持久的減肥。7,36
道研究可以提供證據的潛在體重降低的屬性glp - 1在antipsychotic-associated患者受體激動劑治療肥胖。此外,我們也可以解開神經保護和procognitive效應,這可能效益和改善精神分裂症患者的全球層麵的功能。因此,我們的研究結果很有可能直接臨床影響未來管理antipsychotic-associated肥胖。
積極的,消極的和不確定的試驗結果將會在國家和國際科學會議。科學的手稿將按照配偶2010年寫的聲明以及提交的同行評議期刊。37
引用
腳注
貢獻者PLI, FKK BVB,磅,男朋友,NRJ,非洲聯合銀行,呃,BYG BHE參與寫作和設計協議。BHE和FKK構思理念,促進了概念。BHE讚助商的審判。照明燈具是神經精神分裂症研究中心的首席研究員和臨床幹預和神經精神分裂症研究中心,精神中心斯特魯普斯特魯普醫院,斯特魯普,丹麥哥本哈根大學。所有的作者都閱讀和批準的最終版本的手稿。
資金一個Lundbeck公司基金會支持它是一家臨床幹預和神經精神分裂症研究中心cin (R25-A2701)。道的研究是研究者發起的,而不是由製藥業。這項工作被授予來自哥本哈根大學的慷慨支持PLI(211 - 0649/11 - 3012),和來自哥本哈根大學的心理健康服務,BHE丹麥首都地區。beplay体育相关新闻
相互競爭的利益FKK已經收到了從阿斯利康演講費,勃林格殷格翰集團製藥、百時美施貴寶,禮來公司,默克大幅& Dohme吉裏德科學諾和諾德公司,小野製藥、賽諾菲和新西蘭製藥公司,是禮來丹麥的顧問團,百時美施貴寶/阿斯利康和新西蘭製藥公司,谘詢了阿斯利康,小野吉裏德科學製藥和新西蘭製藥。BHE收到百時美施貴寶的演講費,大塚製藥斯堪的納維亞AB,禮來公司和禮來公司谘詢委員會的一部分丹麥A / S和武田製藥有限公司
病人的同意獲得的。
倫理批準這次審判是由丹麥衛生和藥品管理局批準,國家衛生研究倫理委員會項目數量:36378年,丹麥clinicaltrials.gov數據保護機構和注冊。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明道研究將記錄的數據集50精神分裂症患者招募從臨床設施在首都地區的哥本哈根。從訪談數據集將包括人口統計數據,自我行為調查問卷的數據,圖像數據(雙能x線吸收儀和MRI)和實驗室(生化)數據。最後的數據集將依法剝奪了標識符後分析丹麥數據保護機構。我們應用丹麥數據保護局有關數據道研究構思和申請被批準了。所有的研究數據和相關的文檔是用於其他研究人員和官方機構(倫理委員會,國家健康委員會和良好的臨床實踐單位)隸屬於道在幹預研究。然而,隻有在數據共享協議,提供了:(1)承諾在使用的數據隻用於研究目的,而不是識別任何個人參與者;(2)承諾在確保數據使用適當的計算機技術,(3)承諾在破壞或返回數據分析後完成。新的分析數據可能需要有關部門申請。所有數據將被存儲在10年之後完成的主要分析和以後銷毀。