條文本
PDF
文摘
目標分層醫學常常被讚為臨床實踐的未來。分層醫學的關鍵部分是使用預測生物標記,識別患者亞組最有可能受益(或至少可能經曆傷害)的幹預。我們調查了多少並預測生物標記目前包括在歐洲藥品局(EMA)許可。
設置EMA許可。
參與者所有藥物的適應症和禁忌症EMA和883年出版的歐洲公眾認為評估報告,等待決定。
主要和次要結果的措施數據收集:生物標記的類型,無論是一亞組病人選擇基於療效或毒性,治療領域,市場地位,許可決定日期,日期的包含生物標誌物指示或禁忌和孤兒的名稱。
結果49 biomarker-indication-drug (B-I-D)組合確定了16年來,包括37個生物標誌物和41不同的藥物。所有確定的生物標記分子。六個藥物(涉及10 B-I-D組合)有一個孤兒時指定許可。確定B-I-D組合主要是用於癌症和艾滋病毒治療,以及丙型肝炎和其他三個跡象(囊性纖維化,表明I型和methemoglobinaemia)食用。在45 B-I-D組合,被用作生物標記物預測藥物的療效和藥物毒性的4。似乎有一個數量的增加B-I-D組合每年引進;然而,數字太小了識別任何趨勢。
結論考慮到大量的文獻記錄潛在的預測生物標誌物的研究和廣泛的投資分層醫學,我們確定預測生物標誌物包括在授權相對較少。這些也僅限於少數臨床領域。這可能表明需要改善翻譯從實驗室研究到臨床實踐的方法。
- 治療
- <腫瘤分子方麵
這是一個開放的分布式條依照Creative Commons歸因的條款(3.0)CC許可,允許別人分發,混音,適應和發展這項工作,為商業使用,最初的工作是提供適當的引用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
我們的研究,據我們所知,提供了第一個跡象的數量和性質的預測生物標誌物包括在歐洲的許可。
我們用係統評價方法。
很可能確定的49 biomarker-indication-drug組合並不代表預測生物標記的完整列表用於實踐中,一些可能被認為是由國家監管機構,尤其是藥物被認為是前歐洲藥品局成立於1995年。
介紹
藥物很少在所有患者都有效,可能相關的嚴重不良事件。1分層醫學的挑戰是確定預測生物標誌物識別病人組與微分(或地層)治療反應相關幹預,允許更多的合適和有效使用幹預病人利益最大化和減少嚴重不良事件的發生。2,3預測生物標記定義特別治療條件,在生物標記值與微分療效或毒性相關的治療。4 - 7使用預測生物標誌物的承諾一個更合適的選擇治療;它還可以幫助合理化的融資決策,避免無效的治療費用和不良事件。然而,額外的成本必須考慮測量標誌。預測生物標記的例子包括使用他莫昔芬乳腺癌,這是規定女性雌激素受體陽性,8曲妥珠單抗,規定與HER2過度的腫瘤。9
有大量的文獻記錄研究潛在的預測生物標誌物,10,11已經投資了數百萬英鎊的分層醫學,在行業和項目從醫學研究委員會等機構的資助12英國癌症研究。13我們旨在調查是否興趣發展分層biomarker-treatment組合的藥物導致了生產準備使用在臨床實踐中。探討這個問題,我們已經進行係統回顧報告的預測生物標誌物的許可決定歐洲藥品局(EMA)。
在我們的評論,我們旨在找出許多的適應症和禁忌症認為EMA定義一個病人使用預測生物標誌物。我們也感興趣的疾病領域預測生物標記已經使用和任何隨時間變化的趨勢。有人提出分層醫學尚未實現在實踐中盡可能多的預期。本文提供了證據的影響分層醫學研究迄今為止如果低於預期,那麼這將強調需要審查潛在的原因和解決的問題。
方法
我們定義了一個biomarker-indication-drug (B-I-D)作為我們分析的單元組合,相關預測生物標誌物的使用與特定藥物特定條件或疾病。4 - 7毒性生物標誌物,藥物毒性的生物標誌物可用於多個疾病領域我們分組到一個B-I-D組合。
EMA網站上列出的所有藥物在歐洲公眾評估報告或等待決定14,15(2013年1月17日通過)進行評估,連同他們的適應症和禁忌症。
我們的入選標準,生物標誌物
用於指示和/或藥物的禁忌症;
被關聯到一個特定的治療;
確定一個亞組患者的藥物治療特定疾病的資格。
我們排除了生物標記物
與非治療相關物質(如疫苗)。
不用作預測,包括:
用於診斷、篩查或形成疾病定義的一部分(已經建立了用於定義一種疾病)或建立疾病亞型;
預後隻與預後相關(不管治療而不是預測治療反應16)。
與另一個治療(如相關的生物標誌物並不感興趣的微分療效或毒性的藥物,但另一種藥物結合藥物的興趣)。
我們回顧了EMA許可,在歐洲,一個中央集權的藥物評價的教育津貼的藥物用於治療需要很多條件,藥物從生物技術過程和獲得所有藥物用於罕見的條件(孤兒藥物)。公司也可以申請集中營銷授權的其他藥物。17雖然教育津貼不許可生物標誌物,它評估藥物組定義為預測生物標記(例如,曲妥珠單抗許可用於HER2 overexpressing乳腺癌患者)。18我們的方法可能會提供一個廣泛的概述預測生物標誌物的影響治療選擇自1995年以來(當EMA成立19)。
我們創建了一個數據庫的所有藥物在EMA數據庫包括藥物名稱、許可狀態、適應症和禁忌症。在篩選的第一階段,所有的數據庫條目篩選由兩個獨立的評論者(MB和公裏)來識別那些可能包括一個預測生物標誌物指示或禁忌的。如果一個條目是由至少一個評論者的可能相關,它是包含在第二階段的篩選。
在第二階段的篩選、潛在B-I-D組合列表創建基於在第一階段確定的條目。潛在B-I-D組合的列表是由兩個獨立的評估評論者(MB和公裏)使用全包含/排除標準,基於產品特征的信息彙總(製定了藥品的位置獲得的評估過程並總結其屬性和臨床使用的臨床試驗證據表明被認為是由EMA),20.科學的討論(更詳細地討論了屬性和臨床證據)和額外的信息有針對性的互聯網搜索和專家建議,如果必要的。任何分歧被討論解決。
B-I-D組合,包括數據收集:生物標誌物作為預測的類型,無論是一亞組病人選擇基於療效或毒性,治療領域,市場地位,許可決定日期,日期的包含生物標誌物指示或禁忌和孤兒指定(授予藥物用於治療危及生命或慢性衰弱狀態是影響不超過5 10 000人在歐盟或當收入不太可能覆蓋在藥物開發的投資21)。為我們提供一個上下文,我們也收集數據的總數藥物許可每年有或沒有一個孤兒的名稱。
結果
在18年(1995 - 2012)時期,我們確定了49 B-I-D組合,其中包括37名生物標誌物和41個不同的藥物。審查過程的細節了圖1。大多數藥物都是經過授權,例外
羅塔ozogamicin(拒絕);
Zeldoronic酸(待定);
伊馬替尼的指示積極係統性肥大細胞增多症(取消);
Amprenavir(取消);
奈非那韋(撤銷)。
流程圖的係統回顧預測生物標誌物在歐洲藥品局許可。B-I-D biomarker-indication-drug;國際疾病分類ICD。
新B-I-D組合的數量被教育津貼每年增加了整體從0到1 /年在1990年代末,最多7在2011年和2012年所示圖2。然而,這不是一個穩定的增長,隨著B-I-D數量的組合被EMA顯示2000年和2006年之間的波動,減少在2006年至2010年之間,隨後在2011年和2012年數量的增加。一個預測生物標誌物指示中包括或禁忌藥物首次注冊時35藥物(一(卡培他濱),包含日期的生物標誌物還不清楚文檔;剩餘的藥物,從最初的許可決定的時間預測生物標誌物的包含範圍從1到10年)。首先許可決定的新藥物的比例,其中包括一個預測生物標誌物隨著時間的增加,在2003年接近10%,2004年、2005年、2011年和2012年(圖3)。
許多新biomarker-indication-drug (B-I-D)組合被疾病視為每年區域(包括生物標記添加藥物最初授權)後。
新藥批準每年有或沒有一個預測生物標誌物指示或禁忌(不包括生物標記添加藥物後最初授權)。
六藥物與預測生物標誌物孤兒指定的許可;但是,對於兩種藥物,就會被刪除的排他期(細節報道表1)。六的藥物(伊馬替尼)與五種不同的預測生物標誌物在五個不同的適應症(圖4)。
新的孤兒藥物授權每年有或沒有一個預測生物標誌物指示或禁忌(不包括生物標記添加藥物後最初授權)。
所確定的預測生物標記分子。33生物標記被用來預測治療效果(細節報道表1)和隻有四個預測毒性(表2)。
大多數生物標誌物都包括在癌症治療的適應症和禁忌症(26 B-I-D組合)和病毒性疾病,主要是艾滋病毒(17 B-I-D組合)。其餘的生物標誌物用於分層代謝和血液疾病(囊性纖維化,表明類型食用我和methemoglobinaemia)和出現在過去的2年(圖2)。
討論
分層醫學是醫學的未來,提升為關鍵,目前臨床研究最活躍的領域之一。據我們所知,本文提供了第一個跡象的數量和性質預測生物標誌物包括在授權歐洲基於藥物的適應症和禁忌症EMA的網站。49 B-I-D組合被確定。所有確定的生物標記分子。確定B-I-D組合主要是用於癌症和艾滋病毒治療,隻有五個用於其他疾病領域。
很可能確定的49 B-I-D組合從EMA數據庫不代表實踐中使用的預測生物標記的完整列表一些預測生物標記物可以被認為是由國家監管機構,尤其是藥物之前考慮EMA成立於1995年。此外,EMA許可不強製一些疾病領域,如心理健康。beplay体育相关新闻然而,許多藥物和精神分裂症抑鬱的跡象被認為是教育津貼。因此,我們認為,盡管我們的方法可能不提供在歐洲使用的所有預測生物標記的完整列表,相對很少有可能會忽略,尤其是最近幾年。19識別的一些B-I-D包括生物標誌物組合引入已經批準的藥物的一個跡象表明,至少在某種程度上,我們已抓獲分層發生在最初的許可的藥物。然而,實際的程度這個發生在臨床實踐中很難評估。
幾種類型的生物標記被排除在外。我們不包括生物標誌物用於劑量調整,因為他們不直接預測療效或毒性(盡管不恰當的劑量調整可能會限製治療效果或導致不良事件)。22我們也調查了隻有生物標誌物與藥物治療相關聯。其他生物標記物可能與非藥物治療方法在實踐中使用(例如,放射治療)。
預測生物標誌物的定義很難運用,隨著時間的推移預測生物標記物可能成為一個重新定義的疾病或疾病的亞型23並列為診斷測試。在我們的評估中,我們排除診斷生物標記物(如IX因子缺乏,或家族性脂蛋白脂肪酶缺乏基因測試)和生物標誌物用於識別疾病的亞型(主要是ST段抬高和non-ST段抬高心肌梗死)。
疾病的頻譜預測生物標記已經成功開發相對較窄。這表明可能在其他臨床領域還需要更多的研究。同時,絕大多數B-I-D組合與治療有關功效和毒性隻有四個。不良事件相關的一些治療可能是潛在的嚴重和可能篩選出高危患者開始之前的治療將是有益的。藥物的比例有一個關聯的預測生物標誌物發現我們的複習有一個孤兒的名稱。這似乎令人驚訝,令人信服的證據支持使用藥物在患者的一組中罕見的疾病可能很難獲得,由於小數量的患者可用來測試假設。
很難提供準確的估計潛在的預測生物標誌物研究的程度;然而,它已經在2011年提出,出版物的數量在不同的生物標誌物(不僅預測)是大約000年。10另一篇論文發表在2009年,回顧了遺傳標記評估潛在的預測對治療的反應,發現了541種不同的基因作為潛在的預測生物標誌物在1668年的論文。11可以合理預計,這個數字很大程度上增加了因為這些論文發表。我們的審查表明,很少有預測生物標誌物包括在授權相對於大量的文獻記錄大量潛在的預測生物標誌物。因此,盡管大量的投資研究,分層醫學的承諾尚未在很大程度上實現了。原因可能包括窮人實驗室研究的結果轉化為臨床上下文,或未能識別有效預測生物標誌物和治療。即使它正變得更容易和更便宜的聚集龐大的基因組數據集,其解釋是具有挑戰性的,可能阻礙轉化研究。承認這一點,行動已經在美國(美國國立衛生研究院和美國食品和藥物管理局)和英國(醫學研究理事會),促進基礎研究到臨床實踐的翻譯。12此外,數據的可用性等英國癌症細胞係百科全書和類似的倡議可能導致分層醫學的進步越快。24,25相對較少的預測生物標記中確定許可也可能表明需要更多的聲音的方法論標準生物標誌物的發現和發展。26
引用
腳注
貢獻者公裏,JJD RDR和磅設計評審。公裏,MB進行審查。在需要的地方提供CC和PJ臨床建議。所有作者貢獻的解釋結果,評論草稿並接受這篇論文的最終版本。
資金這項工作由MRC中部伯明翰大學的試驗方法研究中心(醫學研究理事會授權ID G0800808)。
相互競爭的利益一個也沒有。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明完整的數據集可以從相應的作者的請求。