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目標單純皰疹病毒類型1和2 (HSV-1/2)可能對艾滋病病毒1型感染有不良後果。我們量化HSV的頻率而在高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)治療成人艾滋病毒,並比較它與HAART-naive病人。
設置2學術醫院網站在多倫多,加拿大。
參與者無症狀HAART-naive (n = 44)或治療(HIV RNA < 50拷貝/毫升,n = 41)成人1型單純皰疹病毒和/或2,艾滋病毒合並感染。
結果測量1型單純皰疹病毒和HSV-2脫落以PCR在口腔,生殖器和肛門拭子鎮定的每日為28天。
結果85名參與者中,88%、67%和53%合並感染1型單純皰疹病毒,分別HSV-2和HSV類型。中位數(差)CD4細胞計數是516(382、655)細胞/毫米3。HSV(1型和/或2)脫落發生在中值(差)的7.1%(0 17.9%)的天在HAART用戶和3.6%(0 10.7%)天non-HAART用戶。之間無顯著關係觀察雞尾酒療法,在單變量HSV-1/2脫落(或= 1.55,95%可信區間0.83到2.87)或多變量負二項模型調整為性,基準CD4細胞計數,最近以來移民地位和艾滋病毒診斷(調整或者aOR = 1.05, 95%可信區間0.43到2.58)。類似的零結果觀察HSV-2脫落HSV-2血清反應陽性的參與者(優勢比= 1.16,95%可信區間0.40到3.36)和1型單純皰疹病毒1型單純皰疹病毒減少血清反應陽性的參與者(優勢比= 0.70,95%可信區間0.14到3.47)。
結論成年人HSV而堅持盡管抑製HAART合並感染皰疹病毒和艾滋病毒。抑製anti-HSV療法的臨床試驗是保證在這個人口。
- 病毒學
- 性醫學
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本研究的優點和局限性
為數不多的研究亞臨床單純皰疹病毒(HSV)脫落在成人艾滋病毒合並感染高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)。
唯一的限製HAART-treated組患者檢測HIV病毒載量,從而最大化其與現代之間的關係。
抽樣方法可能沒有捕獲所有解剖的HSV感染。
的招生標準最小HSV症狀可能改變病人的光譜包括支持那些HSV脫落少,雖然我們的目標是文檔中殘留的HSV脫落的程度至少HAART-treated症狀的人。
研究終止臨床爆發時可能產生降低HSV脫落率那些活躍的HSV,但罕見,發生在兩個學習小組(3天真和1 HAART)。
介紹
合並感染與單純皰疹病毒2型- 2)在艾滋病毒感染很常見,並增加等離子體和生殖道艾滋病毒RNA水平,1,2增加免疫激活3和加速HIV疾病進展的一些措施4,5在高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)治療的人。此外,艾滋病病毒會加劇HSV疾病以互惠的方式;症狀而和HSV黏膜與皮膚的脫落頻率和數量更大的感染艾滋病毒的人。6 - 9
然而,尚不清楚的是,負麵影響HSV-2相關患者HAART-induced艾滋病毒抑製。不利影響是合理的因為HSV-2可能導致低級HIV病毒血症低於現代化驗的檢測極限,推動持續的艾滋病毒複製在其他解剖室和/或煽動係統性炎症通過路徑獨立的艾滋病毒複製。如果這種效應存在,那麼介入試驗HAART-treated HSV-2抑製治療的人,類似於那些HAART-naive個體,10 - 12將保證試圖扭轉這些影響。例如,HSV-2抑製可能是一個戰略衰減和係統性炎症免疫激活選定的病人。13通知設計和解釋這些研究,因此重要的是要確定在多大程度上HAART-induced艾滋病毒病毒學抑製可能扭轉艾滋病毒相關增加HSV-2脫落。
因此,我們進行了一項前瞻性群組研究HSV(1型和/或2)脫落在成人合並感染皰疹病毒和艾滋病毒。雖然大多數文獻都集中在HSV-2 HSV-HIV交互,1型單純皰疹病毒也因為其高患病率,調節對後續HSV-2感染的嚴重程度的影響,14相似性HSV-2和增加角色在生殖器皰疹潛在相關性艾滋病毒發病機製的建議。15我們的主要目標是量化HSV脫落在成人用最小的HSV合並感染症狀,並確定是否HAART-induced艾滋病毒抑製顯著減少脫落。我們關注那些罕見的皰疹症狀,因為我們更感興趣的是量化多少HSV脫落存在即使在最低限度有症狀的患者,推理,那些頻繁皰疹症狀已經將從anti-HSV臨床藥物中獲益。次要目標是評估每個HSV的雞尾酒療法和流之間的關係類型分別,和比較1型單純皰疹病毒相對於HSV-2脫落。
方法
參與者
我們招收成人合並感染HSV(1型和/或2)和hiv - 1從兩個學術醫院診所在多倫多,加拿大安大略省。病人有資格如果他們血清hiv - 1和HSV(1型和/或2)感染,≥18歲,沒有口頭或肛門-生殖器皰疹症狀在前4個月或每年超過兩集,沒有使用藥物anti-HSV活動(無環鳥苷、valacyclovir famciclovir,更昔洛韋,纈,cidofovir和磷甲酸)。
HAART參與者必須使用相同的方案已經至少有90天,血漿HIV RNA < 50拷貝/毫升。血漿HIV RNA分析在28天的結論研究期間重複;參與者與值> 1000拷貝/毫升被排除在外。
特定類型HSV serostatus決心使用HerpeSelect gG-1和gG-2 ELISA(重點技術,柏樹,加州,美國)。製造商的推薦截止索引值的1.1是用於定義血清陽性;敏感性分析使用一個高截止還進行了如下所述。
臨床數據
參與者接受采訪和圖審查記錄他們的病史,並完成了簡短的問卷調查關於皰疹的症狀。CD4細胞計數和HIV病毒載量測定標本收集的開始和結束時間。每個參與者同時保持每天日誌記錄輕微的症狀可能與HSV而(例如,刺痛或燃燒),由於HSV症狀往往得不到。16,17
樣本采集
參與者被指示如何收集自己的拭子標本從四個解剖網站(1口服,2 1性別生殖器和肛門)每日連續28天。口腔拭子在上下摩擦牙齦線和口感。肛門拭子1厘米插入肛門和旋轉三個完整的旋轉。男人搓一個擦拭整個表麵的陰莖,另一個在尿道拭子。女性搓拭子在表麵的大陰唇和小;另一個拭子插入陰道,先進直到會議阻力和旋轉三個完整的旋轉。每個拭子插入到一個單獨的小瓶含有病毒傳輸媒體,放入冰箱;標本實驗室每周分批交付。在每個周刊訪問,印刷,文字/圖片說明樣本收集和存儲提供口頭和指令被強化。研究參與提前終止事件的臨床證實皰疹爆發,與數據審查的診斷。
HSV脫落
1型單純皰疹病毒和HSV-2脫落被發現使用LightCycler HSV 1/2定性PCR檢測設備(羅氏診斷,曼海姆,德國)。降低檢測極限的測定是1複製/μL,和任何報道看作是積極的信號。由於成本原因,生殖器和肛門拭子池前測試。
統計方麵的考慮
參與者使用描述性統計特征進行總結。HSV脫落在某一天被定義為1型單純皰疹病毒的存在或HSV-2 PCR的檢測池肛門-生殖器或口腔標本。特定類型脫落率計算的比例的天HSV PCR陽性血清反應陽性的參與者。中位數和差的比例天脫落是總結根據HSV類型和解剖位置。
主要分析負二項回歸模型,結果等於的天數與任何HSV脫落(類型1或2)對於每一個病人,占樣本收集的數量的對數天使用偏移函數。負二項模型是適合計數數據,條件方差超過條件意味著,作為我們的數據的情況。主要感興趣的協變量是HAART-induced抑製艾滋病毒。構建多變量模型的策略如下。參與者性和基準CD4細胞計數被迫模型基於之前的研究表明他們HSV脫落的重要預測因子。18 - 20額外變量被認為包含在多變量模型中是否產生變化參數估計≥10%的主要預測指標,雞尾酒療法。經過進一步消除候選人變量由於共線性或小細胞大小,選擇最終的多變量模型基於模型。
二次分析評估的天數與HSV-2脫落在HSV-2血清反應陽性的參與者,並流中1型單純皰疹病毒1型單純皰疹病毒血清反應陽性的參與者使用相同的策略。
中特定類型的差異脫落率- 2 - 1型單純皰疹病毒)評估1型單純皰疹病毒和HSV-2雙重感染的參與者使用魏克森訊號等級測試,確認後與該類型HSV脫落率相似的1型單純皰疹病毒和HSV-2雙重感染和monoinfected患者。
兩組進行了敏感性分析,因為比預期更多的參與者在研究期間沒有HSV脫落的證據。首先,zero-inflated負二項模型適合的數據;這個造型策略可以為overdispersed計數數據是有用的,當兩個獨立的進程是假定為觀察計數(一個過程驅動計數結果,第二個過程產生多餘的零)。第二,因為假陽性HSV血清學結果也可能導致低脫落率,分析也表現在增加閾值定義HSV-2血清陽性的manufacturer-recommended索引值的1.1,截止3.5,建議在一些報告。研討會負二項模型1型單純皰疹病毒後脫落和HSV-2脫落被排除那些參與者與索引值在0.9和3.5之間,也表現出在研究期間沒有特定類型脫落。
最後,第三個敏感性分析是探索的可能性進行審查參與者皰疹症狀爆發時影響結果,主要分析在HSV脫落後重新運行被認為發生在所有審查樣本收集天審查HAART-naive參與者,和沒有審查樣本收集天審查HAART-treated參與者。
所有測試都是雙麵的,α= 0.05的閾值是用來定義統計學意義。SAS V.9.3是用於所有分析。
目標樣本容量是80人,其中包括40雞尾酒療法和40 antiretroviral-naive個人。假設一個SD的天與HSV脫落的比例為9.4%,根據之前的數據HSV-2脫落率男性HIV陽性,1這個樣本容量足夠檢測不同比例的6天的HSV脫落或更有80%電力雙邊顯著性水平為0.05。對於任何參與者收集棉簽在少於14天,額外的參與者招募,但所有與會者都包括在分析中。所有的參與者給書麵知情同意之前,任何研究過程。
道德
倫理研究倫理委員會的批準獲得大學健康網絡(批準文號08 - 0402)和聖邁克爾醫院(09 - 046)在多倫多。
結果
參與者
共有126名患者最初同意參與這項研究,其中41被排除在外,因為他們不能堅持研究協議(n = 9),未能聯係到後續(n = 8),撤回同意(n = 6),需要啟動HAART (n = 6), 1型單純皰疹病毒和HSV-2血清反應陰性的(n = 5),有臨床皰疹複活(n = 3),不附著抗逆轉錄病毒療法(n = 1),引發慢性valacyclovir (n = 1),感到有一個地方的過敏反應樣本收集棉簽(n = 1)或者是加入錯誤(n = 1)。
被認為對性沒有明顯的統計學差異,艾滋病毒風險因素,基準CD4細胞計數,基線log10病毒載量(antiretroviral-naive患者)和自我報告的曆史皰疹症狀在這41排除個人和85年的研究參與者(數據未顯示)。比較年齡和年艾滋病毒診斷進行單獨HAART-treated和未經治療的患者,因為這些變量可能會取決於HAART狀態,顯示HAART-treated患者納入研究是年長,有更長的持續時間比不包括艾滋病毒,雖然期間雞尾酒療法是相似的。
最後的基線特征研究隊列所示表1。antiretroviral-untreated (n = 44)和HAART-treated (n = 41)組相似,除了HAART-treated組老,有一個長期的艾滋病毒感染,包括相對較少的新移民到加拿大。大約有一半(53%)的參與者為1型單純皰疹病毒和HSV-2血清反應陽性的。雞尾酒療法組中所有參與者保持艾滋病毒病毒學抑製在研究期間就是明證後續測量血漿病毒載量< 50拷貝/毫升39參與者,71和77拷貝/毫升,分別有兩個額外的參與者,在標本下降的最後日期。
HSV脫落
總共有8952病毒拭子標本2238 participant-days被收集和處理。棉簽收集所有28天到65年(77.4%)的參與者,在14-27天15(17.9%)參與者和少於14天\ 4參與者(4.8%)。原因少於28拭子采集天忘記(n = 11參與者),後勤困難收集或標本(n = 2),由於臨床研究終止確認HSV爆發(n = 1雞尾酒療法和n = 3天真的參與者),開發一個無關的嚴重疾病(闌尾炎,n = 1)和實驗室錯誤(n = 1)。更多的參與者在雞尾酒療法組收集棉簽在所有28天(92.7%)比antiretroviral-naive組(63.6%)。
1型單純皰疹病毒或觀察HSV-2脫落198 participant-days,代表8.9%的天。總的來說,觀察1型單純皰疹病毒減少4.2%的天在1型單純皰疹病毒血清反應陽性的參與者,而HSV-2脫落被觀察到8.1%的天在HSV-2血清反應陽性的參與者。
HSV症狀
自我報告的症狀是罕見的,隻有九個參與者(10.6%)在采樣周期報告任何症狀。總的來說,症狀隻報道了26天2238(1.2%)的集合。特定場地的HSV(類型1或2)正好與特定場地3收集18天出現症狀與口腔症狀,5 7天的生殖器和肛門症狀症狀和0 1天。在這些病例症狀足夠重要的參與者尋求額外的調查或治療。鑒於HSV脫落總共發現198年樣本收集天,絕大多數(96%)的HSV脫落在這個隊列是無症狀的。
HSV HAART脫落的地位
參與者的比例與任何HSV脫落在研究期間類似的雞尾酒療法和non-HAART組織在考慮兩個HSV類型一起(58.5% vs 56.8%),僅1型單純皰疹病毒(34.2% vs 29.6%)或單獨HSV-2 (41.5% vs 38.6%)。原油對比顯示沒有區別的比例天任何HSV的脫落,1型單純皰疹病毒或HSV-2根據使用抗逆轉錄病毒(表2和圖1)。整個HSV脫落率很低,與HSV 1型或2檢測的值(差)3.6%(0 14.3%)的樣本收集天,HAART之間並沒有顯著不同的用戶為7.1%(0 17.9%)和非用戶為3.6% (0,10.7%;p = 0.28)。1型單純皰疹病毒和HSV-2脫落是單獨考慮時,再次脫落率沒有差別,HAART狀態(表2)。的最大集合天脫落率為46.4%,觀察女性HAART-using雙重感染1型單純皰疹病毒和HSV-2參與者。
參與者的比例與不同頻率的病毒傳染所示高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)狀態(A)單純皰疹病毒(HSV)脫落整體(包括1型單純皰疹病毒和HSV-2), (B) 1型單純皰疹病毒和(C) HSV-2隻。
負二項模型被用來量化的關係使用雞尾酒療法和脫落的HSV類型。HAART之間沒有顯著關係觀察和HSV(類型1或2)脫落在單變量分析(或= 1.55,95%可信區間0.83到2.87)或多變量分析調整性,基準CD4細胞計數,最近以來移民地位和艾滋病毒診斷(調整或者aOR = 1.05, 95%可信區間0.43到2.58;表3)。類似零結果關係HAART觀察限製分析時在1型單純皰疹病毒1型單純皰疹病毒減少血清反應陽性的參與者,與aOR = 0.70 (95% CI 0.14 - 3.47),或HSV-2脫落HSV-2血清反應陽性的參與者,與aOR = 1.16 (95% CI 0.40 - 3.36)。
敏感性分析
Zero-inflated負二項模型適合的數據評估的證據,一個單獨的進程產生多餘的零。沒有發現顯著相關變量與過剩0使用這種策略,和定性研究的結論持平(數據沒有顯示)。當限製數據集這些參與者會議高閾值HSV索引值的定義,並建立獨立的負二項模型1型單純皰疹病毒開口和HSV-2開口,又沒有雞尾酒療法和脫落的病毒類型之間的關係出現在單變量或多變量分析(數據未顯示)。當所有審查樣本收集天認為顯示HSV脫落的三個審查HAART-naive參與者,但沒有針對單一審查HSV脫落HAART-treated參與者,沒有質的區別觀察結果(數據沒有顯示)。
比較1型單純皰疹病毒和HSV-2脫落率
參與者會感染1型單純皰疹病毒和HSV-2,中值(差)脫落率的差異根據HSV - 2 - 1型單純皰疹病毒)型為3.6% (0.0,10.7%;p = 0.009)。這更高的頻率而HSV-2與之前的研究一致,支持更強調HSV-2艾滋病毒合並感染的研究。雖然這種比較可能會影響到1型單純皰疹病毒的相對時間和參與者HSV-2感染病人(因為HSV類型通常隨著時間的推移變得不活躍),感染的時間對所有研究對象是未知的。中位數(差)特定類型脫落率相似的參與者monoinfected HSV和雙重感染1型單純皰疹病毒和HSV-2 0(0 3.6%)和0(0 7.1%),分別為1型單純皰疹病毒(p = 0.29)和7.1%(0 10.7%)和3.7% (0 11.1%)HSV-2 (p = 0.79)。
討論
這個前瞻性群組研究記錄無症狀的成年人HSV裁減7.1%的天合並感染艾滋病毒和HSV盡管抑製雞尾酒療法。這個值沒有統計上顯著不同的脫落率HAART-naive個人。比1型單純皰疹病毒總體而HSV-2而更常見,沒有雞尾酒療法對HSV脫落率的影響觀察1型單純皰疹病毒或HSV-2,或兩種類型一起考慮。
這些發現是一致的與其他的研究,這也無法確定一個亞臨床顯著關係HSV脫落和抗逆轉錄病毒療法的使用。6,24,25脫落率的研究與在國內的一項研究中,據報道在cervicovaginal HSV-2 DNA標本在9.7%的訪問沒有生殖器潰瘍HAART-treated HAART-untreated女性女性和12.7%的訪問。25研究是其使用的限製隻有12個采樣時間,盡管在24周,相比之下,我們每天抽樣28天的策略。然而,我們的利率大大低於美國的報告,觀察HSV-2脫落在17.7%(0 - 85.7%)天HAART-treated和29.3 (0 - 91.5%)HAART-untreated艾滋病毒和HSV-2合並感染患者(p = 0.08)。24這種差異可能是由於不同的參與者特征如基準CD4細胞計數,這是大約200個細胞/毫米3高我們的隊列。此外,我們的研究是第一個限製HAART-treated組患者檢測HIV病毒載量,增加其與現代之間的關係。最後,我們的合格標準要求參與者有最小的皰疹症狀,因為我們最感興趣的記錄HSV脫落的程度仍然存在(因此anti-HSV療法是否可能有一個角色),即使在最低限度有症狀的患者。這樣,這一群人可能富含HSV激活率較低的個體比個人更廣泛的人口與HSV-2和艾滋病毒合並感染。
HSV脫落堅持盡管病毒學控製HIV確認潛在的不良後果HSV-2而在合並個人值得進一步考慮。例如,因為他們的特點是終身潛伏感染周期而,皰疹病毒已經牽連的持續的抗原刺激和司機的原因可能是艾滋病毒的免疫激活。3,10,26,27因為過度的炎症可能反過來導致艾滋病毒疾病進展和non-AIDS-related發病率,28HSV-2抑製試驗是保證在合並,HAART-treated患者,類似於最近的一個試驗使用纈減少巨細胞病毒抑製t細胞的活化。27
我們的研究有一定的局限性,值得考慮。首先,抽樣方法可能沒有捕獲所有解剖的HSV感染,和下限檢測HSV的測定也略高於在其他報告。24,25錯誤與標本self-collection研究參與者也可能診斷產量減少。然而,self-collection用於提高可接受性學習,定期采樣指令被鋼筋使用語言和印刷方法和抽樣方法是相同的所有參與者,限製潛在的偏見。研究結論持平在敏感性分析用人zero-inflated模型和使用更嚴格的HSV感染的血清學診斷的標準。第二,最小的招生標準HSV症狀可能改變了頻譜的高效抗逆轉錄病毒療法患者包括那些擁有更少的HSV脫落。然而,我們的目標是文檔中殘留的HSV脫落的程度至少HAART-treated人,症狀和脫落率在雞尾酒療法組數值大於天真的組。第三,由於檢測HSV的可能性是已知的與樣本收集的持續時間增加,29日因為許多HSV而隻持續幾個小時,30.28天采樣策略可能會錯過罕見,短暫的脫落。然而,這個問題預計不會影響脫落率的比較,是健壯的觀察窗的長度。第四,觀察到HSV脫落率低於預期。因此,盡管脫落的差異我們觀察到相反的方向的預期,更多的HSV脫落在HAART-treated比HAART-naive參與者,樣本容量可能不足以檢測與雞尾酒療法顯著降低HSV脫落。最後,研究終止臨床爆發的時候可能會人為降低HSV削減利率在審查的參與者。然而,這是不常見的,發生在兩個學習小組(3天真和1 HAART);靈敏度分析表明不定性的影響這審查我們的結論。
總之,我們已經證明,而1型單純皰疹病毒和HSV-2堅持最低限度的成人症狀不減合並感染艾滋病毒和抑製的抗逆轉錄病毒治療。這些發現支持antiherpetic療法的臨床試驗需要HAART-treated合並感染的成年人,補充那些antiretroviral-naive人群。10,12,31日大HSV-2脫落率與1型單純皰疹病毒會支持主要關注HSV-2在這些試驗,但不排除1型單純皰疹病毒的潛在相關性造成病原體。
確認
作者要感謝Bryan Boyachuk阿德裏亞娜D拉奎拉和Munazza Mudassar與參與者招募他們的援助。
引用
腳注
貢獻者DHST和SLW構思研究理念和監督其執行的各個方麵。DHST、JMR RK SLW設計研究和患者進入研究。DHST負責收集的數據,進行統計分析和寫了初稿的手稿。所有作者提供輸入和批準了最終版本的手稿。
資金這項工作是由安大略省艾滋病毒治療的資助網絡(批準號羅格203)。DHST收到獎學金的支持加拿大衛生研究院的研究和安大略艾滋病毒治療網絡。JMR SLW收到薪水安大略艾滋病毒治療的支持網絡。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準倫理研究倫理委員會的批準獲得大學健康網絡(批準文號08 - 0402)和聖邁克爾醫院(09 - 046)在多倫多。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明這項研究的原始數據可通過聯係通過電子郵件通訊作者。