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介紹複發性惡性胸腔積液(MPE)的管理可能是一個挑戰。可用的各種選項,最有效和廣泛使用的肋膜滑石。滑石可以應用通過胸部泄水泥漿的形式,或在醫療使用撒粉法胸腔鏡檢查。目前關於哪種方法是最有效的證據衝突,常常方法論上的缺陷。TAPPS試驗是一個適當的、多中心、非盲、隨機對照試驗設計比較醫學胸腔鏡的肋膜成功率和滑石撒粉法與胸管插入和滑石泥漿。
和分析方法330例患者確認邁普需要幹預將從英國醫院招募。病人將隨機(1:1)進行小的孔(< 14 Fr)插入後上胸管滴注法的無菌滑石(4 g),或同時接受醫療胸腔鏡和撒粉法(4 g)。分配過程將進行隨機的住院3天內發生。放電後,病人會定期隨訪6個月。主要結果測量肋膜失敗率在3個月。肋膜失敗定義為需要進一步胸膜液體管理幹預試驗的幹預。
道德和傳播試驗已經得到國家研究倫理學的倫理批準服務委員會北West-Preston(12 /西北/ 0467)。有一個審判指導委員會,其中包括獨立的成員和一個病人和公眾代表。試驗結果將在同行評審的雜誌上發表,發表在國際會議,作為傳播通過地方和國家慈善機構和患者團體。所有參與者希望知道研究結果也將直接聯係他們的出版物。
試驗注冊號碼ISRCTN47845793。
- 肋膜
- 惡性胸腔積液
- 隨機對照試驗
- 滑石
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本研究的優點和局限性
適當的多中心、隨機對照試驗的肋膜滑石幹預一般人口惡性胸腔積液。
研究首次專門調查使用醫療胸腔鏡撒粉法。
健壯的6個月的患者隨訪。
肋膜臨床相關和適用的定義成功。
肋膜執行作為診斷胸腔鏡檢查不包括在內。
沒有與留置胸腔導管。
介紹
胸膜腔積液是許多癌症的常見並發症,症狀通常需要幹預。10年前的數據顯示,有多達175 000個新例惡性胸腔積液(MPE)每年在美國,在英國,每年大約40 000例1盡管這些數字現在可能保守的全球負擔惡性腫瘤繼續上升,每年和邁普的發病率。
肋膜髒層和壁層的依從性,導致胸膜的閉塞空間。刪除胸膜空間減少胸膜液體積聚的可能性,這意味著肋膜誘導被認為是治療複發性MPE的支柱。肋膜許多物質已被證明誘導化學,雖然到目前為止最常用的一個歐洲和北美的滑石,這已被證明是比選擇如四環素或博來黴素。2總的來說,肋膜成功率與滑石一般高,從81%到100%不等,3雖然這功效可能相差很大在現實實踐中由於臨床醫生之間的差異和個人中心。傳統方法灌輸滑石,控製杆在這項研究中,需要住院病人胸管插入和流體排水。滑石是泥漿和管理是由生理惰性液體如0.9%生理鹽水。胸管移除一旦後續排水卷成為低,可能表明肋膜成功。
這種方法的另一種選擇是無菌的應用滑石粉在胸腔鏡直視下(吹氣或撒粉法)。然而,盡管越來越多的醫院獲得醫療胸腔鏡檢查,還不如上胸管插入無處不在,與專業培訓要求和成本的增加過程的主要限製,以及更複雜的過程。肋膜滑石撒粉法的療效在1個月已經被記載在一份研究。發布成功率往往躺在85%左右,雖然之間有顯著的異質性研究組織限製的可靠性。許多研究對滑石泥漿和滑石撒粉法的2004年相比Cochrane綜述,以及表明滑石是最有效的sclerosant,發現滑石撒粉法胸腔鏡檢查改進的相對風險的問題(1.19)滑石漿。2Dresler後續大型隨機試驗,在2005年發表的建議隻有撒粉法的優越性的趨勢(p = 0.1),這兩種方法總體上沒有明顯的區別。肋膜事後亞組分析顯示上升成功一旦被困肺患者被排除在外,以及撒粉法之間的顯著差異(82%)和漿(71%;p = 0.045)。4
滑石肋膜感應的撒粉法的作用和流體複發的預防邁普仍不清楚。胸管插入與滑石漿普遍可用,更便宜,相對容易執行,但可能有顯著較貧窮的成功率和可能導致住院時間較長的。TAPPS試驗旨在明確解決的問題是否滑石撒粉法是更好的在邁普肋膜感應的方法,允許臨床醫生做出最合適和最明智的決定和建議病人。
和分析方法
這項研究中,評價胸腔鏡的功效和滑石肋膜撒粉法和用滑石漿(TAPPS試驗),是一個多中心、非盲、隨機對照試驗。審判是由北布裏斯托爾NHS信托(電視台)和共同協調的學術呼吸單元在布裏斯托爾大學和牛津呼吸試驗單位(ORTU)牛津大學。數據管理是由ORTU進行。該試驗是在國際標準化的隨機對照試驗注冊表(ISRCTN47845793),由美國國家衛生研究所(NIHR)衛生技術評估項目。這項研究包括在NIHR臨床研究網絡組合(身份證:12537)。審判將符合赫爾辛基宣言和良好的臨床實踐(GCP)。
患者的主要研究問題是:確認MPE和良好的性能狀態,胸腔鏡和滑石撒粉法增加患者的比例在3個月postprocedure肋膜成功,相比與標準療法與胸管插入和滑石漿滴注法?
二次研究的問題是:
滑石撒粉法減少時間肋膜失敗3個月和6個月postprocedure與滑石泥漿相比?
根本滑石撒粉法胸腔鏡檢查改善胸部x光片(CXR)表象初始排水後刪除,在個月,3個月和6個月postrandomisation與滑石泥漿相比?
滑石少撒粉法導致呼吸困難,胸疼痛7天第一postrandomisation與滑石泥漿相比?
滑石是撒粉法改善健康相關的生活質量的6個月postrandomisation與滑石泥漿相比?
滑石撒粉法具有成本效益超過6個月相比,滑石泥漿滴注法?
並滑石撒粉法減少醫療利用6個月期間postrandomisation相比,滑石漿滴注法?
設置
三百三十名患者需要確認MPE的肋膜幹預將從英國醫院招募(有關詳細信息,請參閱在線補充附錄1招聘中心)。病人將隨機接受要麼胸管插入之後,4 g滑石漿滴劑,或接受醫療胸腔鏡與4 g滑石撒粉法。研究流程圖所示圖1。
試驗流程圖(胸BTS,英國社會;CI,首席研究員;CXR,胸部x光片;生命質量,生活質量;血管、視覺評估量表;PA,胸膜並列;嗚咽,氣短)。
主題篩選和選擇
MPE患者將確認後早期討論每個中心的癌症多學科團隊會議(聯合化療),在常規門診預約和住院的評論。符合條件的患者將被邀請參加在連續的基礎上,並將提供一個病人信息傳單在最早的機會(見在線補充附錄2)。病人TAPPS試驗隻能注冊一次。
入選標準
臨床上自信肋膜邁普的診斷要求,定義為:
胸腔積液和組織細胞學證實胸膜惡性腫瘤;或
胸腔積液的組織細胞學證實惡性腫瘤在其他地方,沒有一個明確的替代液體的原因;或
胸腔積液的典型特征與胸膜惡性腫瘤介入橫斷麵圖像上沒有明確的替代液體的原因。
適合進行局部麻醉胸腔鏡檢查。
預計生存> 3個月。
書麵知情同意參與審判。
排除標準
胸腔鏡檢查的病人是唯一合理的方法做出診斷,診斷等人將大大影響進一步管理;
年齡< 18歲;
女性懷孕或哺乳期;
證據廣泛的肺誘捕CXR或CT掃描,或重要的流體形成小腔超聲波掃描,水平,通常會是一個禁忌肋膜滑石未遂;
體積不足或胸膜液體的位置橫向臥位胸超聲安全執行局部麻醉胸腔鏡檢查沒有進一步的幹預是必要的;
滑石以前記錄不良反應;
明確禁忌症胸腔鏡或胸部管插入。
知情同意
醫生會同意被前確認病人的資格。參與審判將與患者討論醫學或護理當地實驗小組的成員之一。患者將得到足夠的時間(自己的觀點)充分考慮試驗條目,以及調查人員的提問。同意書(見在線補充附錄3)將簽署一個醫學或護理實驗小組的成員之一。
隨機
患者知情同意後,將隨機分配在1:1的比例使用最小化與一個隨機元素進行胸管插入與滑石肋膜泥漿或胸腔鏡與滑石撒粉法。隨機的日子被定義為0。盡管分配試驗過程可能被執行隨機的3天內,應盡一切努力之後立即執行過程。
治療分配ORTU將通過電話進行。生成隨機序列使用驗證,在線隨機服務(密封的信封,英國倫敦;http://www.sealedenvelope.com)。
最小化的因素有:
類型的潛在惡性疾病(間皮瘤,肺癌,乳腺癌,其他);
世衛組織/東部合作腫瘤組(ECOG)性能狀態(0或1;2或3)。
患者和臨床醫生不會盲目的治療分配。
標準治療
所有的病人應該在本國或本地區的腫瘤特異討論聯合化療。以外的所有問題有關邁普的排水和管理、自由裁量權在於主要臨床醫生治療。
常規臨床檢查試驗期間將在通常的門診或住院環境,通常是由腫瘤學家和呼吸內科醫生。臨床檢查的頻率將取決於病人的選擇,症狀的嚴重程度和臨床判斷。一般來說,患者管理潛在的惡性腫瘤的化療通常是每2 - 3個月。
病人可以在任何時候退出實驗在不影響他們的臨床護理。
Co-enrolment在其他臨床試驗將在討論病人個案為基礎,但是病人不應該co-enrolled到專門的試驗目的是直接影響胸膜液生產或排水。
幹預措施
完整的試驗具體程序(TSP)兩種治療武器可以在網上找到補充附錄4和6。
控製(滑石漿)的手臂
病人將小口徑(< 14 Fr)胸管插入在無菌條件下使用上的技術,必要時以適當的局部麻醉和術前用藥法。一個合適的地點,排水位置將確定使用的超聲波。消耗5隻會被人插入適當的培訓和經驗。審判胸膜液體樣品(參見後麵的一節)也應該被視為必要的。
CXR應該表現在18 - 24 h後插入。如果沒有證據表明困肺或重要的液體,作為主要取決於病人的醫生,病人應該有4 g滑石泥漿通過胸部下水道灌輸,後適當的TSP。病人繼續明顯胸膜不透明的證據可能需要接受進一步成像確認原因。如果覺得不透明的重要組成部分是由於胸膜增厚,而不是液體,然後漿滴劑應根據TSP進行。
患者肺被困的證據,或者有明顯的不透明CXR由於流體,可能胸吸應用如果覺得合適。病人應該接受漿滴注法曾經主治醫生很滿意,至少50%的可見胸膜維度。郵寄48 h排水管插入,如果有胸膜附著在CXR不足,或主治醫生覺得滑石漿滴注法將不適合的另一個原因,然後進一步管理決策與主治醫生。這類患者應繼續提供後續標準的方式和應該清楚地記錄所有的治療決策。控製臂的病人管理流程圖(見在線補充附錄5)提供。
泥漿滴劑後,胸吸應該應用如果可用和容忍。一旦記錄排水低於250毫升每24小時(在專利流失)的存在,排水應該刪除,除非主治醫生覺得有理由保持更長時間的流失。除排水後,進一步CXR應該執行和預約第一試驗月postrandomisation後續訪問。
幹預(滑石撒粉法)的手臂
所有參與者接受胸腔鏡檢查會有他們的程序由人提供充分的培訓和經驗。患者將得到足夠的鎮靜(如果需要)和局部麻醉的過程。活檢樣本將被視為必要的。審判胸膜液體樣品(參見後麵的一節)也應該被視為必要的。的最後程序,4 g的無菌滑石應該噴在胸膜表麵。~ 24 Fr胸部流失應該插入在手術結束時,連接到一個水下密封。病人應該被連接到胸吸,如果可用,容忍。
未來任何病人的護理決策的執行過程是放棄或削減了在施用粉劑(自由裁量權的操作符)留在初級醫生。這類患者仍將在試驗隨訪,應該所有保健決策和相關延誤清楚地記錄在他們的筆記。
CXR應該表現在18 - 24 h後排水插入評估肺再次向。擴張如果有不完整的證據再次向,擴張然後排水通暢需要檢查一下。不完整的患者肺擴張的管理自由裁量權的主治醫生,並可能包括胸吸的繼續使用。
所有病人的排水應該保持至少24小時。當病人抽250毫升或少在過去24 h,排水就應該被刪除,除非主治醫生認為它需要更長時間的保持。幹預手臂的病人管理流程圖(見在線補充附錄7)提供。除排水後,進一步CXR應該執行和預約第一試驗月postrandomisation後續訪問。
數據收集和管理
視覺評估量表(血管)得分
所有的病人將文檔脈管得分在基線評估胸疼痛和呼吸困難。這一點應該再次執行postrandomisation第一天,然後每天7天。這之後,分數應該每周完成。
患者日記
患者將提供預先印好的日記。他們是記錄所有的個人接觸醫學專家(不包括審判訪問)在一個基本的標準化方式。這些數據將在後續進行預約,並將隨後被用來確定每個參與者的健康利用率在隨訪期間。
生物樣品和存儲
試驗地點,那些同意試驗樣品分析應該2 EDTA管,1血清凝膠管和肝素鋰管的血液(“審判血液樣本”)。網站除了牛津和北布裏斯托應該盡快發送這些樣品,未加工的,在最南部醫院呼吸研究單位。病人在北布裏斯托爾和牛津也應該有2 EDTA, 1血清凝膠和肝素鋰管裝滿胸膜液體在胸腔鏡或初始排水管插入(“審判胸膜液體樣品”)。在這些網站,血液和胸膜液試驗樣品應離心機,標簽和本地存儲最初按適當的TSP。所有加工樣品最終會轉移到呼吸研究北布裏斯托爾。遺傳成分分析也可以進行對參與者的樣品如果具體同意這個。
此外,第二天郵報滑石政府(或放電如果早),患者應該采集的血液樣本,分析了局部C反應蛋白、全血細胞計數,和尿素和電解質,結果輸入到放電病例報告形式。
試驗隨訪預約
審判後續任命將在個月、3個月和6月postrandomisation,必要時進行電話跟進。CXR將執行和病人將經曆一個標準化的評估,包括審查他們的醫療資源使用日記;EQ-5D SF-36生活質量調查問卷;和一個集中的病史。
進一步胸膜幹預
所有病人都感到有增加呼吸困難應該進行CXR。任何CXR顯示一定程度的胸膜不透明側肋膜嚐試應該導致進一步的成像技術來確定流體的存在。如果流體被證實,和CXR顯示胸膜不透明或大於三分之一的體積半胸(目測),主治醫生應當承擔任何進一步的調查或認為適當的幹預措施。患者中有不到三分之一的半胸被胸膜液體,主治醫生應該討論與另一個當地醫生是治療失明的手臂是否需要胸膜幹預。
數據管理
臨床記錄形式(CRF)將在審判小組完成招募中心和發送到ORTU。試驗數據將被輸入到數據庫(OpenClinica臨床試驗軟件)。缺失的數據和數據查詢將突出顯示的試驗團隊每月。控隻會識別患者使用他們的個人試驗識別號碼(沒有可識別的患者信息)。
主要的結果
主要結果是肋膜患者體驗失敗的數量達到3個月(90天)postrandomisation。
病人被定義為肋膜經曆失敗,如果他們接受下列程序一邊側試驗幹預:
治療胸膜≥100毫升的願望;或
插入肋間流失的液體引流;或
插入一個留置胸腔導管;或
醫療或外科胸腔鏡檢查。
肋膜病人也將被認為是失敗的,如果他們的主要醫師決定,他們需要一個以上的胸膜幹預,但幹預並不執行。主治醫生不是盲目治療手臂;然而,並不是所有的決策進行幹預或積液中占領小於或等於三分之一的半胸將討論與第二個醫生是盲目的治療分配。
二次結果
試驗的二次結果:
患者的數量多達30天postrandomisation肋膜失敗。
的數量postrandomisation肋膜衰竭患者多達180天。
要求進一步胸膜postrandomisation程序180天,基於一個獨立評估由兩個退休審核人員盲人治療效果和臨床課程。
CXR百分比胸膜渾濁()個月,3個月和6個月postrandomisation後續訪問,在最初的流失。
自我報告健康相關的生活質量在個月、3個月和6個月隨訪postrandomisation互訪,測量使用SF-36和EQ-5D問卷。
自述胸疼痛和呼吸困難(postrandomisation) 7點30,90和180天,用血管的分數。
全因死亡率postrandomisation多達180天。
肋膜時間失敗,在180天postrandomisation審查。
許多夜晚postrandomisation在醫院花了90天,包括首次住院的長度。
樣本大小的計算
以前的文獻和自己的審計數據顯示,一個患者2或更好的性能狀態得分與胸腔鏡肋膜近似≤10%的失敗率,和≥30%的最佳標準護理的標準胸管和滑石肋膜泥漿。5
為了檢測肋膜≥15%不同故障在3個月(10%胸腔鏡和撒粉法和胸部排水和滑石漿25%)與90%的力量,追蹤損失顯著性水平為5%和10%,這項研究需要325名患者。目前分析,數字已經逮捕了包括330名患者(165名患者在每個治療手臂)。
統計分析計劃
完整的統計分析計劃在其他地方發表。
每個結果的主要分析將有意來治療。所有測試將是雙麵的,將被認為是在5%的顯著水平。為每個分析,將提供以下總結:
在每個治療組的患者數量是包括在分析中。
均值(SD)或中值(差)在每個治療組連續的結果,或病人經曆事件的數量(%)為二進製或比較結果(比較的結果也會存在時間事件中值在每個治療手臂如果適用的話)。
治療效果(均數差持續的結果,或二進製的結果,人力資源的比較結果,速度比計數結果)及其95%可信區間和p值。
所有的分析都將調整為最小化變量(潛在的惡性疾病的類型(間皮瘤,肺癌,乳腺癌,其他)和世衛組織性能狀態(0 - 1或2 - 3))。6 - 9最小化變量將作為協變量的回歸模型為每個結果。
配偶數據將被提出,包括:研究篩選的患者數量;隨機的數字;接收的數字幹預;失訪人數和排除(原因)和病人的數量包括在主要的分析。
子群分析將主要結果,和下麵的次要結果:肋膜失敗在30和180天;要求進一步胸膜程序;和百分比CXR不透明。子群分析的結果將被視為假設生成,並且不會被用於治療療效進行明確的陳述在一個特定的子群的病人。以下將進行亞組分析:
患者在基線與那些沒有接受接受抗癌治療;
以前的胸部和沒有先前的放射治療胸部放射治療;
性能狀態0 - 1和2 - 3;
患者非甾體抗炎藥(非甾體抗炎藥)在基線和那些沒有非甾體抗炎藥在基線;
患者在基線和那些沒有類固醇在基線;
肋膜之前嚐試在過去一個月而沒有嚐試過去一個月;
乳腺癌的原發惡性腫瘤患者和間皮瘤和肺癌和其他。
試驗開始後修改協議
這裏的試驗細節記錄符合TAPPS試驗協議的v(日期:06/10/2014)。總結試驗修正可以在網上找到補充附錄8。
2013年9月,個人可以接受他們的“窗口”分配試驗過程是從24 - 72 h postrandomisation擴展。
試驗結束
審判將結束一旦招募了330名患者,所有患者死亡或已經完成了6個月的試驗隨訪(哪個更早)。
道德和傳播
監控
一個獨立的數據監測委員會(IDMC)將定期召開,由成員組成的獨立審判的調查人員。IDMC的角色是回顧研究安全數據並提供建議審判指導委員會(TSC),專門招聘是否可以繼續。沒有臨時分析計劃。
安全報告
數據將被收集在每個病人的審判訪問關於任何嚴重不良事件(SAE;所定義的GCP)。所有節約因果相關試驗的幹預措施將報告給讚助商和有關監督機構,並將跟蹤直到解決或穩定。
試驗監測和監督
TSC將負責監督試驗的進展,並將在大約6個月的間隔。TSC將包括獨立主席,獨立的成員,統計學家,病人和公眾代表和審判小組的成員。
傳播
試驗將在區域和國家會議上公布。最終的結果將會在科學會議和在同行評審的雜誌上發表(作者將根據《華爾街日報》的指南)。此外,躺的總結研究結果將分發給潛在的利害關係方。
確認
作者感謝當地癌症研究提供的基礎設施網絡,和所有的試驗團隊參與病人招聘(見在線補充附錄1)。
補充材料
腳注
貢獻者南和NMR構思最初試驗的概念。所有作者的試驗設計和協議的發展。核磁共振和井底油嘴進行了樣本大小的計算。RB、井底油嘴、核磁共振、RFM和南寫統計分析計劃。所有作者都閱讀和批準這個手稿。
資金支持該試驗由國家衛生研究所(NIHR)衛生技術評估(HTA)計劃;項目10/50/42數量。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準試驗和所有實質性修正案已經評審並批準由國家研究倫理委員會服務(nr)北West-Preston(12 /西北/ 0467)。
出處和同行評議不是委托;同行評議的倫理和資金審批之前提交。