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介紹孕期接種流感疫苗的建議在澳大利亞所有女性,特別是那些將在流感季節期間、晚期。然而,沒有係統的監測流感疫苗中吸收孕婦在澳大利亞。證據是新興的好處對預防流感感染嬰兒在生命的最初6個月。FluMum研究旨在係統地監測流感疫苗吸收懷孕期間在澳大利亞和確定孕婦接種疫苗的有效性在預防實驗室確診流感後代至多6個月的年齡。
和分析方法前瞻性隊列研究的106對母嬰妊娠38周之間的招募和55天postdelivery六個澳大利亞首都城市。孕產婦和嬰兒的詳細信息被收集在招生,包括流感疾病和疫苗接種曆史跟蹤數據采集時間點在嬰兒年齡6個月。主要結果是嬰兒實驗室確診流感。澳大利亞法定傳染病發生情況確定通過搜索數據集一旦嬰兒滿6個月的年齡(父母的同意)。主要計算分析包括對實驗室確診流感疫苗的有效性比較流感的發病率在嬰兒接種疫苗的母親未接種疫苗的發病率在嬰兒的母親。二次分析包括年度和彙集估計的母親在孕期接種疫苗的比例,孕婦接種疫苗的有效性在預防住院急性呼吸道疾病和造型來評估疫苗接種的決定因素。
道德和傳播這項研究是通過所有人類研究機構倫理委員會負責參與網站。研究結果將發表在同行評議期刊和在國家和國際會議。
試驗注冊號碼這項研究是在澳大利亞和新西蘭的臨床試驗注冊中心注冊(ANZCTR)數量:12612000175875。
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
國家的方法,包括婦女分娩6個省會城市在澳大利亞代表性數據將提供廣泛的婦女和她們的嬰兒。
大樣本大小,超過000對母嬰,招聘分布在四個流感季節將提供足夠的電力檢測對實驗室確診流感疫苗的有效性至少40%的嬰兒。
主要結果,實驗室確診流感在嬰兒是客觀的和從全國法定傳染病訪問數據集。
確定偏差的主要結果實驗室確診流感可能和non-differential最小。
追蹤損失會發生如果母親決定退出這項研究,但不會影響確定的主要結果。
介紹
流感感染在懷孕期間和在生命的最初6個月是一個病態的實質性原因。懷孕期間,累計報告發病率從4%至22%不等non-pandemic時期,1 - 4和孕婦嚴重疾病和死亡的風險增加,4 - 7特別是在大流行時期。8 - 10
影響流感感染的胎兒在懷孕期間並不完善。11調查一群12胎兒死亡發生在流感季節在3周內發現懷孕了的情況下在英國最近的類似流感的疾病,和更有可能比控製甲型流感感染的血清學證據。12觀察性研究表明母親懷孕期間流感感染的風險可能會增加精神健康疾病的後代,beplay体育相关新闻13,14盡管證據薄弱,主要限於動物模型。
嬰兒期流感感染的影響,特別是在非常年輕的高風險條件,可以大量,住院率高於年長的孩子和重症監護住院和呼吸衰竭的可能性增加。15,16流感感染嬰兒也可以增加嚴重二次入侵的細菌感染的風險,尤其是鏈球菌引起的肺炎。17
鑒於流感的影響懷孕,懷孕期間孕婦接種流感疫苗現在建議在許多國家。18,19孕婦不僅被認為是優先接種疫苗在流感大流行期間,他們也被世衛組織的優先資助全球流感疫苗接種規劃(參考聖人的報告)。懷孕期間接種流感疫苗被認為是安全的20.,21有證據表明,它可能會減少嬰兒出生過早的可能性或小胎齡。22重要的是,近年來,出現了數據表明孕產婦妊娠期接種流感疫苗可以提供防範流感感染嬰兒6個月大的時候,23日一群人目前沒有獲得許可的疫苗。給定性質不同的研究設計和相對較小的樣本大小,各種人群的需要更大規模的研究來證實這些發現。
吸收的疫苗在懷孕期間沒有係統地監測和研究表明吸收許多設置是次優的11,-還有一些大型研究檢查了原因。女人的知覺的疫苗的益處和風險,是否他們的健康服務提供者推薦和/或提供疫苗似乎是關鍵因素。29-31大規模前瞻性研究需要監測季節性流感疫苗在懷孕期間攝入及其決定因素。同樣,這樣的研究也需要改善妊娠期接種流感疫苗的有效性的證據在預防流感在年輕的嬰兒。我們提出的研究方案國家澳大利亞對母嬰的前瞻性隊列研究,旨在:(a)確定流感疫苗的有效性在懷孕在預防實驗室確診流感後代在嬰兒6個月的年齡,和(B)監測流感疫苗吸收及其決定因素。
和分析方法
研究設計
FluMum 5年前瞻性隊列研究的106對母嬰妊娠38周之間的招募和55天postdelivery在澳大利亞6個地點在四年時間內。六個研究中心都隸屬於當地公共產科單位集體平均超過20 000出生/年。主要端點確定當嬰兒達到6個月的年齡。招聘是在所有網站和定於2015年10月25日完成嬰兒出生直到8月31日(即在一個55 postdelivery窗口期)。隨訪期間的觀察過去了一對母嬰定於在2016年3月31日或之前結束。
我們的主要目的是評估流感疫苗的有效性在懷孕期間實驗室確診流感疫苗在後代嬰兒在生命的最初6個月。我們的次要目標是:
確定流感疫苗吸收的懷孕期間每六個哨兵在每個連續四年研究中心。
評估在孕期接種流感疫苗的獨立預測指標,包括:人口因素;產科曆史;知識和態度的流感和流感疫苗和接種流感疫苗。
懷孕期間確定實驗室確診流感感染的發生率。
估計產婦在懷孕流感疫苗的有效性在母親懷孕期間,對實驗室確診流感與急性下呼吸道感染住院的嬰兒在生命的最初6個月。
研究樣本
合格的參與者識別從產科單位和六個城市初級衛生保健環境。參與者接洽研究人員解釋研究,獲得知情同意。
婦女有資格獲得這項研究如果他們17歲或者更同意的時候,至少有38周妊娠或交付現場出生的嬰兒沒有在入學時年齡超過55天,如果參與者(母親)有足夠的口頭英語,允許調查問卷完成研究入口和6個月隨訪。主要分析的目的,女性被排除在研究如果他們(A)計劃將海外嬰兒達到6個月的年齡之前,或(B)收到接種流感疫苗不到14天前交付。這些參與者注冊但隨後失訪6個月歲仍然二級的資格評估結果在入學的時候。
一旦獲得同意,一項訪談式問卷調查完成,收集詳細的信息對孕產婦自我報告流感和百日咳疫苗接種情況,相關信息的障礙/影響流感和百日咳疫苗接種,參與者通常醫生聯係方式,自我報告的孕產婦醫療/產科曆史和社會人口的一些指標。額外的電話和/或電子郵件聯係的嬰兒達到6個月發生一次尋求家長反映時代的醫學診斷的流感的嬰兒。
結果來衡量
在澳大利亞,流感是全國法定傳染病與當地通知要求按照國家公共衛生法律。統一通知病例定義需要實驗室確認。為我們的實驗室診斷的結果因此,流感在嬰兒或母親分娩前的12個月至6個月postdelivery,個人數據得到同意從州/領地管理實驗室確診流感結果的數據集。我們匹配所有事件通知實驗室確診流感和/或任何其他法定傳染病的疫苗可預防的疾病記錄係統在每個州/領地的嬰兒(6個月postdelivery)和母親流感。Participant-reported集醫學診斷的流感,標本收集從母親或嬰兒但不通知將跟進治療醫生建立如果他們實驗室確認,沒有通知到相關的衛生行政部門。
我們二次疫苗吸收的結果在懷孕需要一個有效的日期為參與者要考慮接種疫苗。每個參與者通常醫生/疫苗供應商聯係確認接種當參與者自我報告的日期收到接種流感疫苗,但無法引用給定的日期從書麵記錄,或者參與者不能確定她的疫苗接種史。參與者,他們沒有接種疫苗被認為是未接種疫苗。
樣本大小和分析計劃
潛在的追蹤損失占10%,樣本大小的計算需要招募了10 106名婦女在四年招聘期。將會有80%的力量(α= 0.05)對實驗室確診流感檢測疫苗有效性在嬰兒期至少40%的假設累積未接種疫苗的人群中發病率為2.3%實驗室確診流感在嬰兒6個月懷孕的年齡和平均疫苗吸收30%,計算四年研究期間。疾病發病率和疫苗吸收平均四年研究期間預計波動。
估計每年的疫苗吸收/網站將在±5%準確提出了樣本容量的422名參與者每年每個網站,例如:吸收15% (95% CI 11.9%至18.7%);吸收25%(95%置信區間CI 21.2%至29.3%);吸收35%(95%置信區間CI 30.6%至39.5%);吸收45% (95% CI 40.3%到49.5%)。同樣,這項研究是動力監控一係列預測妊娠期間接種流感疫苗,包括網站之間隨時間的變化和差異,尤其對於彙集來自超過000個參與者的數據。
的主要分析將是一個累積實驗室確診流感發病率的比較對6個月以下嬰兒的治療組(接種組與未接種疫苗的人群)。疫苗的有效性將計算(1−相對風險)×100和獨聯體報道為95%。相對風險是近似的或從邏輯回歸。如前所述,這些婦女接受流感疫苗不到14天前交付將在主要分析被排除在外。傾向分數的方法將被用於占組間基線特征的差異。32傾向分數,定義為接受疫苗的條件概率的混雜因素,33將從邏輯回歸模型估計收到疫苗作為因變量和包括所有變量被認為是潛在的混雜因素作為自變量。參與者將由一個函數加權的傾向得分為了構造一個偽人口沒有混雜的觀察到的變量。特別是,每一對母嬰誰收到的疫苗由倒數加權估計傾向分數和每一對母嬰不接受疫苗是由1 -他們的倒數加權傾向得分。流感與疫苗相關的相對風險將被估計使用加權邏輯回歸和接種疫苗是唯一的獨立變量。2014年,協議被修改(和相關的倫理委員會批準的)來限製我們的分析第一個嬰兒隻有在多胞胎。
控製潛在的重要的混雜因素將會被納入研究。與先前的研究一致,這將包括孕產婦並發症,母親懷孕期間流感感染和潛在的流感的風險因素在嬰兒期潛在風險等其他個人家庭,出席年長的兄弟姐妹在日托或小學,家庭吸煙和母乳喂養。我們還將考慮結果的敏感性其他一些潛在的重要因素,可以與流感的風險階段包括三個月接種流感疫苗,孕產婦流感疫苗接種史在前幾年,嚴重的流感季節,嬰兒的出生,土著狀態、胎齡和出生體重。
母親懷孕期間感染流感將確定使用標準監測流感樣疾病的定義來源於自我報告和醫療記錄審查和調整由州/領地。評估流感感染風險的大小在嬰兒期在每個州/領地。這將通過比較的流感發病率未接種疫苗的人群對流感的發病率數據在兩個稍微大一點的嬰兒組同期(嬰兒6 -那些年齡12 - < < 12個月和18個月)。這兩個年長人群的疾病負擔將被認為是類似於但不超過預期的疾病負擔在年輕群體模式這是一段時間以來(未發表的數據,NCIRS)。澳大利亞西部(WA)是唯一的國家,有一個活躍的嬰兒接種流感疫苗計劃從6個月大的時候。疫苗吸收和疾病的發病率已經仔細監控在佤邦對他們的童年接種流感疫苗計劃。34
二次分析將會融合多元邏輯回歸模型來監測疫苗吸收通過網站和年變化和確定疫苗在懷孕期間攝入的獨立預測因素研究網站,。結果數據的可用性,我們計劃臨時分析的主要目標每年使用彙集數據與α= 0.001的時間點,但為了不產生不利影響的整體力量。中期分析的目的是跟蹤年度進展示範疫苗的有效性。潛在好處的嬰兒從母親流感免疫可能是最高的前3個月的生活。我們也將因此分析實驗室確診流感感染的時間第一集嬰兒用生存分析方法。
討論
流感感染在懷孕期間和嬰兒早期的全球公共衛生的重要性。大型人群為基礎的研究占了季節性流感發病率的變化需要監控公共衛生建議和決定在預防實驗室確診流感疫苗的有效性。FluMum研究旨在解決這個問題需要通過一個國家超過000對母嬰的隊列研究進行了四個流感季節。
我們的研究的主要優勢是國家的方法,樣本大小和主要結果可以通過訪問信息來自州/領地的流感實驗室確認通知法定傳染病數據集使用個人同意了之前發生興趣的結果。流感是一種法定傳染病在澳大利亞,是一個著名的醫生和實驗室要求。我們相信簡單的研究design-incorporating招聘/交付附近,確定嬰兒接觸狀態在第0天(交付),那麼確定行政數據集的主要結果——將孕產婦參與率,最大化減少輟學,因此反應偏差的風險最小化。確定偏差的主要結果實驗室確診流感可能最小和non-differential鑒於孕產婦疫苗接種是:(A)可能影響求醫行為嚴重呼吸道疾病在早期階段;(B)不太可能影響醫療服務提供者決定提交一份標本進行實驗室測試和(C)不會影響孕產婦疫苗接種史以來實驗室進行測試將未知的嬰兒標本的實驗室進行測試。
我們之間的潛在的偏見的風險認知的接種和未接種疫苗的人群,將占基線特征如前所述的關鍵差異。有可能比未接種疫苗的接種疫苗的母親可能更願意參與的母親;而高響應率將有助於減輕這種,我們還將尋求倫理批準問母親不同意,如果我們可以記錄一個簡短的原因,這將包括選項,他們沒有收到一個流感疫苗。考慮到在城市中心正在進行研究,發現的generalisability將限於婦女和嬰兒在這些設置,雖然我們可以確定有多少參與者來自農村和偏遠地區。
追蹤損失是一個關心任何隊列研究。女性可以選擇退出或可能有無法聯係他們在6個月時間。追蹤損失不會影響確定的主要結果(在嬰兒實驗室確診流感)鑒於這些信息的來源是法定傳染病數據集,除非嬰兒已經州際或海外。如果發生,主要分析可能影響non-differential正如前麵所討論的那樣。然而,有幾個策略來減少摩擦。研究對後續操作程序包括電話、電子郵件和短消息服務(短信),需要至少三次。定期研究簡報分布研究的參與者,讓他們通知提醒他們聯係研究進展和員工如果他們的詳細聯係方式改變。我們的數據鏈接法定傳染病數據集仍然捕獲例實驗室確診流感在那些失訪,除非參與者已經州際或海外。占缺失的數據將進行敏感性分析確定影響疫苗效果的追蹤損失的估計。
結論
FluMum研究將是一個重要的貢獻孕產婦和嬰兒健康政策和實踐在澳大利亞,並有可能在全球範圍內。招聘研究開始於2012年3月和2015年12月將停止。雖然一些澳大利亞州正在考慮將產婦孕期接種納入圍產期數據收集,這可能需要幾年的時間,因此FluMum研究將提供關鍵信息改善和維護流感疫苗吸收在懷孕。如果我們確定妊娠期接種流感疫苗是有效預防實驗室確診流感在嬰兒,它將提供一個額外的激勵女性接種疫苗。
確認
作者要感謝副調查員(Robert Booy傑奎琳·博伊爾,維姬Krause,邁克爾·尼森Sujatha托馬斯,卡琳欲望和李Minuzzo),研究協調員和研究員(Sallyanne LeGros-Wilson, Judith Zenchyson凱倫·沃森沙龍,瑪麗塔Kefford,克裏斯汀•佩雷特,真實性山和凱瑟琳Talbot)和研究支持人員在每個站點。他們也感謝參與產科單位和初級衛生保健環境和政府公共衛生單位在每個州/領地。丹尼爾·阿諾德從昆士蘭兒童醫學研究所和薩爾瓦多·科朗格洛從戈雅企業有限公司設計當前國家研究數據庫。
引用
腳注
貢獻者RMA是這項研究的主要研究者。RMA, KF、TN SBL, NW,公關,歌舞青春和MC發達成功授予應用程序和研究方案。LM直到2014年1月全國研究協調員。KF和LM起草了手稿。所有作者批判修訂後的手稿和導致批準的最終版本出版的手稿。
資金這項研究是由一個四年澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會(NHMRC)項目資助(1020035)。
相互競爭的利益KF NHMRC職業發展支持的獎學金(批準號1045157)和昆士蘭政府智能期貨獎學金。LM支持通過昆士蘭大學哲學碩士獎學金和昆士蘭健康。SBL支持NHMRC職業生涯早期獎學金(1036231)和中期昆士蘭兒童醫學研究所獎學金和兒童醫院基金會昆士蘭(50025)。HSM NHMRC職業發展支持的獎學金(1016272)。TN: MCRI收到葛蘭素史克對流感疫苗的臨床試驗研究資助,bioCSL,諾華和賽諾菲巴斯德。2007年,TN供職於一個國際研究谘詢委員會為CSL與老年人的流感疫苗。TN是澳大利亞政府主席ATAGI(澳大利亞免疫技術谘詢小組),和那些聖人免疫接種谘詢委員會的成員。SBL機構獲得研究經費的流感疫苗製造商葛蘭素史克,CSL和賽諾菲巴斯德SBL進行或參與讚助的臨床試驗,流行病學研究,在流感疫苗顧問委員會的成員。NW參與研究者發起行業支持疫苗的研究在過去的2年。這些都是由葛蘭素史克公司財務支持,安內特巴斯德和英聯邦血清實驗室。 He has participated in one GSK sponsored pertussis meeting in 2011. PR has received funding from GSK for investigator-led epidemiological studies in otitis media and has received travel support from GSK, Wyeth and other vaccine companies to present scientific data and chair workshops. HSM's institution has received research grants from vaccine manufacturers GSK, Pfizer, Novartis and Sanofi Pasteur for investigator-led research. HSM has been an investigator for studies funded by pharmaceutical companies including Pfizer, GSK Sanofi-Pasteur, Novartis. Travel support has been provided to their institutions by GSK and/or Sanofi-Pasteur for HSM to present scientific data at international meetings. RA is the member of the Australian Government ATAGI (Australian Technical Advisory Group on Immunisation).
病人的同意獲得的。
倫理批準這項研究已通過所有機構倫理委員會在所有參與網站在澳大利亞。
出處和同行評議不是委托;同行評議的倫理和資金審批之前提交。
數據共享聲明數據收集表格可以按要求提供給研究人員。