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介紹吸煙仍是可預防死亡的首要原因,重大疾病的主要危險因素如慢性阻塞性肺疾病(COPD)。幫助吸煙者戒煙最好的治療與藥物治療相結合的行為支持。Varenicline是市場上最新的藥物和已被證明是有效的在一般在吸煙者吸煙人口和慢性阻塞性肺病。伐倫克林最初建立的安全性使用標準方法藥物警戒,但上市後報告提出了擔憂之間可能的聯係的使用伐倫克林和心血管和神經精神活動。盡管最近的研究並沒有證實這樣一個協會,這還需要進一步的研究的大量吸煙者正在開伐倫克林,包括重要的子組,如吸煙與慢性阻塞性肺病可能特別容易受到副作用的藥物。本研究的目的是評估伐倫克林的心血管和神經精神安全使用數據從QResearch慣例(GP)數據庫。
和分析方法我們將進行回顧性隊列研究QResearch GP數據庫。病人將分為三個暴露組:處方伐倫克林(1),(2)安非他酮或(3)尼古丁替代療法(NRT的處方;=參照組)。我們將分別考慮主要神經和心血管事件的結果發生在6個月的隨訪中使用Cox比例風險模型,對混雜因素調整。此外,傾向得分將被用作一個分析方法分析占潛在混雜信號。
道德和傳播這項工作包括分析匿名,定期收集數據。協議已經獨立QResearch科學委員會同行評議和滿足需求的特倫特研究倫理委員會。我們計劃發布的結果本研究通過在國際同行評審期刊上的文章,在相關國家和國際衛生會議上演講。
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
該研究使用定期收集數據從一個數據庫慣例。罕見的大樣本大小將允許調查可能與藥物有關的不良事件使用。
無限製的包容所有病人的一個非常大的慣例人口意味著來自本研究的發現將會高度generalisability其他人群。
我們使用的是一個觀察性研究設計和治療分配non-randomised,偏見的形式由指示將出現混淆。因此,我們將使用不同的統計技術,如傾向得分為最重要的混雜因素調整我們的發現。
使用定期收集一般做法的缺點是,一些變量的潛在利益可能丟失和/或質量較差。
介紹
吸煙仍是可預防死亡的首要原因,全球每年造成近六百萬人死亡。1吸煙者不要停止失去至少一個十年的預期壽命。2慢性阻塞性肺疾病(COPD)是死亡的主要原因之一,吸煙者和死亡率仍在增加。2,3世界衛生組織估計,全世界每年大約有330萬人死於慢性阻塞性肺病,這個數字預計將大幅上升,在未來幾十年。4
據估計,至少有80%的慢性阻塞性肺病根除的情況下可以避免吸煙。5戒煙是最重要的幹預在慢性阻塞性肺病患者是唯一的幹預,有效地減緩了加速肺功能下降。6此外,戒煙可以減少咳嗽和痰的症狀,改善健康狀況,減少慢性阻塞性肺病加重病人的。7COPD患者因此有一個更大的、更迫切需要比沒有這種疾病的吸煙者戒煙。8然而,吸煙者的比例是在慢性阻塞性肺病患者高於一般人群。9例如,在英國,超過三分之一的COPD患者仍然抽煙。10
最好的治療方法來幫助吸煙者戒煙據英國和國際臨床指南是結合藥物治療和行為支持。8,11有效的幾種藥物安非他酮,尼古丁替代療法(NRT;交付,如通過尼古丁口香糖或補丁)和伐倫克林。伐倫克林,選擇性α4β2尼古丁乙酰膽堿受體部分激動劑,是市場上最新的藥物;介紹了它在英國在2006年12月,國家衛生研究所推薦的卓越和護理(NICE) 2007年7月以來的治療選擇。12
伐倫克林在實驗研究已經證明是更有效的比安非他酮和尼古丁貼片在促進戒煙吸煙人口。13,14此外,伐倫克林是唯一在吸煙者有COPD的藥物被證明長期療效;最近的試驗顯示,連續上漲了四倍,禁欲一段時間內的12個月的用戶與安慰劑比較,伐倫克林。15其他藥物未能證明有效性在一段時間內超過6個月的這組吸煙者。16伐倫克林也因此成為最常規定NRT在英格蘭後戒煙藥物。17
伐倫克林最初的安全性建立藥物警戒使用標準的方法。然而,隨後的上市後報告的安全表示擔憂伐倫克林對心血管和神經精神活動。例如,一個薈萃分析報道一個小,但顯著增加嚴重不良心血管事件的風險伐倫克林的用戶。18可能增加心血管風險的機製可能與伐倫克林的行動α3β4受體在外圍ganglia和隨後的乙酰膽堿的釋放,釋放的兒茶酚胺和中央α4β2和α7受體對血壓的影響恒定性。19風險可能增加神經機製可能在一定程度上解釋了吸煙本身,也就是說,通過神經條件之前已經存在試圖戒煙或其他與吸煙有關的疾病與神經精神病學的風險增加有關。20.,21然而,歐洲藥品局和美國食品和藥物管理局發出警告,嚴重的神經精神症狀發生在吸煙者試圖阻止伐倫克林包括行為的變化,焦慮,情緒低落,自殺意念、自殺未遂與自殺死亡。22,23
以外的許多最近的研究進行的臨床試驗一般吸煙的人口沒有,然而,找不到任何的風險增加心血管和神經精神活動伐倫克林用戶24-31(見表1先前的研究的概述)。進一步的研究需要考慮到大量的全球吸煙者想戒煙,誰被伐倫克林規定。還有一個需要評估其安全性在特定吸煙者吸煙人口的重要子組與慢性阻塞性肺病可能非常脆弱的副作用的藥物,因為它們在疾病的風險增加,包括心血管和神經精神疾病。6,32
隨機對照試驗和甚至薈萃分析往往是動力不足檢測罕見,嚴重的不良事件。33大慣例(GP)數據庫,定期收集數據在規定的治療和疾病的結果是一個另類,有前途的方法來調查罕見的事件。大型GP數據庫的一個優勢是高generalisability發現相對於隨機對照試驗的病人需要提供知情同意參與,通過排除標準選擇的病人發生,導致的人口更健康,比一般人更脆弱。大多數醫生數據庫的一個缺點是分析僅限於定期收集數據(因此可能是不完整的和/或不準確)。更重要的是,這些non-randomised分析數據可能是有偏見的,因為混雜的跡象,也就是說,這一事實吸煙者自己使用一個特定的戒煙藥物與患者不使用這種藥物對不同對結果產生影響的因素。例如,它已被證明,吸煙者使用藥物治療更重和更嚴重的上癮的吸煙者比那些試圖戒煙,沒有藥物治療。34-36減少這種偏見在當前背景下,不良事件的患者使用伐倫克林的患者相比,需要使用其他藥物的適應症戒煙,如安非他酮或NRT處方(Rx)。此外,調整了混雜因素統計是很重要的。先前的研究成功應用GP數據庫評估戒煙藥物的安全(見表1其中使用的方法,可以通知新研究。
本研究的目的是評估的安全使用數據從QResearch伐倫克林醫生數據庫。我們的主要研究問題是:吸煙患者從通用實踐,是使用伐倫克林為戒煙而安非他酮和NRT Rx與增加心血管疾病的風險和/或神經事件嗎?這個研究的問題也會解決的子群與COPD吸煙。
和分析方法
我們將進行回顧性隊列研究涉及所有成年患者從QResearch伐倫克林,安非他酮,或者一個NRT Rx 2007年1月1日和2012年12月31日之間。QResearch是非常大的,驗證電子醫生數據庫;它包含的數據匿名健康記錄超過1300萬名患者從753年全科醫生來自英國教育管理信息係統使用軟件係統(http://www.qresearch.org)。QResearch已被用於各種研究,包括研究和風險神經和心血管事件的發生率37-41(一個完整的和最新的研究訪問列表:http://www.qresearch.org/SitePages/publications.aspx)。外部驗證研究表明,研究使用這個數據庫產生類似的結果,那些使用其他數據庫等臨床實踐研究數據鏈接(CPRD)42,43和健康改善網絡(薄)數據庫。44這個協議中描述的幾種具體方法是基於以前的研究中使用的方法在CPRD伐倫克林和神經精神事件之間的聯係使用,24,28因為這個數據庫QResearch相似(見詳細比較,例如,參考文獻。42和43)。因此,我們將使用方法已由其他研究人員建立在當前上下文。此外,我們將能夠從我們的研究比較的結果與先前的研究使用CPRD。
包含和排除標準
隻有病人滿足以下所有標準將包括:
注冊> 12個月數據提取之前在研究期間的任何時候,包括那些死亡或取消他們的研究期間。
處方的伐倫克林,安非他酮,或獨自NRT Rx 2007年1月1日至2012年6月30日。這些藥物的第一個處方日期將定義隊列個人入境日期。我們選擇開始日期,因為瓦倫尼克林在2006年12月被介紹給英國市場。結束日期將最新日期的數據從數據庫中提取。病人被包括的最新日期將於2012年6月30日為了有6個月的隨訪數據,直到研究結束的時期(2012年12月31日)。
18 - 100歲。我們將隻包括18歲以上的患者,因為瓦倫尼克林和安非他酮隻許可使用在英國成年人。
患者的一個或多個以下標準將被排除在外:
不到1年的患者QResearch記錄之前,他們的第一個處方記錄,確保數據質量合格。
臨時居民。
使用的三個戒煙藥物期間開始日期前12個月的研究(例如,從2006年1月1日到2006年12月31日),以確保一個適當的洗脫期,所以,任何不良事件不歸因於先前使用這些藥物。
結合戒煙藥物的處方或處方的戒煙藥物在6個月隨訪病人的入境日期後挑出不良事件的三種不同的藥物。
子群的分析與慢性阻塞性肺病的吸煙者將被限製在35歲的患者,在他們的個人入境日期,慢性阻塞性肺病的診斷記錄和錄音的肺量測定法和醫學研究委員會(MRC)呼吸困難評分45在任何時候(所有的記錄基於撥款閱讀代碼;看到在線補充附錄)。我們選擇了35年的年齡下限包容因為慢性阻塞性肺病診斷通常不是之前的年齡。MRC規模作為COPD指示器在英國國家衛生服務質量結果框架和措施自我感覺殘疾引起的呼吸困難和區分五個級別的嚴重性。45分數將用於我們的分析作為疾病嚴重程度的指標。
風險的措施
病人將分為三個接觸類:(1)伐倫克林,(2)安非他酮單獨或(3)獨自NRT Rx(=參照群體:任何形式的NRT,如尼古丁貼片,吸入器,鼻噴霧劑,口香糖,舌下片或菱形),基於他們第一次規定的藥物。在英國,所有三個藥物隻許可使用幫助戒煙(描述和評估一項研究使用不同的醫生數據庫28)。風險類別定義為初始藥物和患者會被認為是暴露在各自的藥物,沒有其他人。因此,所有患者隊列中包含將是獨一無二的。一般療程12周伐倫克林,9周為NRT Rx安非他酮和8 - 12周。開始每個病人的後續將開始日期的第一個處方戒煙藥物(這也是病人的入境日期隊列)和將結束6個月後隨訪或當達到特定的結果感興趣的(即,一個主要的神經和/或心血管事件)。患者失訪,因為他們離開了實踐或死亡將審查日期。6個月隨訪期間基於建議從吸毒後可能發生的不良事件處理完成為止。
結果測量
我們將考慮單獨的主要神經和心血管事件的結果發生在6個月的隨訪(基於適當的閱讀代碼;看到在線補充附錄)的一個潛在的協會伐倫克林使用。18,24,25作為一個次要的結果,我們將評估這些事件的發生在3個月的隨訪。神經精神病學的結果包括:(1)致命或非致命故意自殘和(2)抑鬱症。心血管結果包括:(1)缺血性心髒病(包括心肌梗死和心絞痛);(2)腦梗塞和出血;(3)心力衰竭;(4)周圍性血管疾病和(5)心律失常(包括心髒驟停)。這些神經和心血管事件的錄音之前病人的入境日期隊列將被認為占混雜的跡象。
的混雜因素
混雜的信號是一個重要的潛在來源的偏見在安全分析使用觀測(即non-randomised)數據。這種形式的混雜意味著規定某種治療的病人可能不同患者的預後因素規定不同的治療或不接受任何治療。在當前的情況下,例如,患者使用藥物治療戒煙(伐倫克林或安非他酮)可能不同於病人試著戒煙沒有藥物。他們可能已經暴露於煙草,因此更多的心血管事件的風險。在目前的研究中,我們將首先減少混淆的風險指示通過比較用戶伐倫克林或安非他酮與用戶NRT Rx。
既然已經提出了伐倫克林不良事件,可能是患者心血管或神經精神疾病史或風險因素可能不太可能規定伐倫克林。同樣,安非他酮顯然不當在某些患者亞組和告誡他人的處方。因此,一個廣泛的患者的立場和實踐層麵特征列表將被視為包含在分析潛在的混雜因素。這些包括以下變量測量病人的入境日期之前或隊列:年齡,性別,湯森指數多個剝奪,46戰略衛生權威醫生的實踐,從Charlson指數相關的並發症47(慢性阻塞性肺病、糖尿病、消化性潰瘍疾病,腎髒疾病,風濕病疾病或癌症)和酒精濫用。患有慢性阻塞性肺病的患者亞組分析的吸煙者,我們還增加了MRC呼吸困難評分作為慢性阻塞性肺病嚴重程度的標誌。如前所述,神經和心血管疾病發生的任何記錄病人的入境日期之前的群體也將被考慮。
樣本大小的計算
我們將考慮小時1.5或更高的臨床意義,表明50%或更高的風險增加心血管或神經精神活動的用戶伐倫克林與NRT Rx。樣本大小的計算是基於檢測這樣一個人力資源在中風,先前的研究顯示這是發病率最低的結果(見表1)。QResearch數據庫的查詢顯示2/1000人每年的發病率一般患者人群。6個月隨訪期間,因此,我們將承擔風險利率0.001和0.0015的NRT Rx和伐倫克林組,分別。此外,計算應該考慮NRT Rx使用患病率高於伐倫克林。最近的一項研究使用英語臨床實踐研究數據鏈接(CPRD)報道的2.6:1比例NRT Rx和伐倫克林。28因此,弗裏德曼的使用方法48計算生存率較的力量,我們發現所需數量的NRT Rx和伐倫克林用戶應該是128 798 538年49,分別實現80%的力量來獲得顯著的結果在α= 0.05(雙尾)。
應該注意的是,本研究的樣本容量的實際數量將病人從QResearch數據庫接受處方伐倫克林,安非他酮或NRT Rx我們研究期間。一旦我們收到的數據集和知道這些數字,我們可以重新計算所有七個事件的統計力量下上麵的假設。
統計分析
我們將比較基線差異之間的潛在的混雜因素三個暴露組(伐倫克林,安非他酮和NRT Rx)。kaplan meier生存曲線生成和檢查三組。我們將使用Cox比例風險回歸模型來評估藥物的使用之間的關係和每一個上麵提到的主要結果,對上述的混雜因素調整。暴露組因素首先是用似然比檢測測試(基於兩個自由度)。此外,我們將報告小時95% CIs,天開始治療的時間尺度。小時將計算瓦倫尼克林和安非他酮NRT Rx作為參考。比例風險假設將χ評估2測試之間的交互處理狀態和底層的時間尺度。開始後續將開始日期為每個病人的第一個處方戒煙藥物和將結束6個月後隨訪或達到特定的結果。病人將在後續審查去世,離開實踐,或達到後續時期的結束。
在一次探險的分析我們將評估心血管和神經精神活動的風險是否根據性別不同,通過測試的交互之間的Cox模型藥物使用條款和性。重要的和臨床相關的差異,結果將報告分別為男性和女性。
我們將使用傾向得分分析49作為一個額外的分析方法占潛在混雜信號。在多個邏輯回歸模型藥物的使用(伐倫克林vs NRT Rx作為因變量的模型和安非他酮vs NRT Rx在第二個模型)將退化在上述潛在的混雜因素。可能產生的藥物使用的預測概率值(範圍0.0 - -1.0)將被用作傾向使用一種藥物與其他得分。為了估算的藥物使用的變化可以解釋為潛在的混雜因素,我們將計算接受者操作特征曲線下的麵積。這種分析將在0.5的可能值(顯示之間沒有聯係的傾向評分和藥物使用)和1.0(表明藥物的使用可以完全解釋的傾向得分)。我們將修剪樣本排除患者傾向得分與伐倫克林第2.5百分位數或更低,分別安非他酮組和排除患者傾向分數對應的第97.5個百分位數或更高NRT Rx。這個削減是為了排除病人的後續分析使用一種藥物強烈出乎人們意料的(例如,一個病人最相關的特征使用伐倫克林但誰NRT Rx使用),並可能因此降低殘餘混雜。50傾向分數的分析我們將匹配病人使用伐倫克林病人使用NRT Rx在固定1:1比例使用近鄰算法51在R (MatchIt包52)。同樣,我們將匹配安非他酮與NRT Rx用戶用戶。在這兩個匹配的樣本,我們將再次使用Cox比例風險回歸模型來評估藥物的使用之間的關係和每一個上麵提到的主要結果。小時將計算瓦倫尼克林和安非他酮NRT Rx作為參考。
另一種方法我們將考慮占潛在混雜的跡象是一個工具變量分析。53假設一個工具變量類似於拋一枚硬幣給病人治療的隨機對照試驗。因此,它提供了一種方法來獲得一個無偏估計的藥物使用和不良事件之間的關係在當前的研究中。一個先決條件是找到一個有效的和強大的工具變量,這通常是困難的,因為這個變量必須滿足以下條件:(1)必須預測治療(在我們的例子中使用伐倫克林,安非他酮或NRT Rx);(2)它必須不直接相關的結果(心血管或神經事件),除非通過治療和(3)的影響,它必須與測量或無法預測的混雜因素沒有關聯。因此,我們將探索變量滿足上述標準。一個潛在的工具變量是醫生處方的偏好,這通常是用於處方藥研究與觀測數據。54
所有分析都將重複二次結果(即神經和心血管事件的發生在3個月的隨訪)和慢性阻塞性肺病吸煙者的子群。
數據分析與完整的情況下,也就是說,患者缺失數據的變量的年齡,性別,湯森指數,全科醫師的衛生戰略部門將被排除在外。隻有在COPD患者的亞組分析,那些COPD患者肺量測定法或丟失數據MRC呼吸困難評分也將被排除在外。缺失的數據比例為這些變量將報道。數據記錄病人的入境日期之前發生的疾病的人群,這將被用作潛在混雜因素將被編碼為“1”,如果疾病發生或“0”:糖尿病、消化性潰瘍疾病,腎髒疾病,風濕病疾病、癌症、酒精濫用、神經和心血管疾病的結果。
所有的分析都將在R (V.3.0.2或更高版本)。代碼中使用R將報告為輔料的出版物。所有統計測試將雙邊指示意義p < 0.05。
道德和傳播
這個協議已經獨立QResearch科學委員會同行評議和滿足需求的特倫特研究倫理委員會。兩篇文章計劃提交給國際同行評議期刊:(1)的結果一般吸煙人口和(2)亞組分析的結果與COPD吸煙。報告將依法加強流行病學的觀察性研究報告(閃光燈)標準。55數據分析將發表的R-code作為補充材料。這些文章的結果計劃在相關國家和國際醫療/學術會議。
確認
所有作者要感謝茱莉亞Hippisley-Cox教授對她進行這項研究的建議和支持。
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
在這個數據補充文件:
- 數據補充1——在線補充
腳注
貢獻者DK在最初的想法在這項研究中,起草資金應用程序和這篇文章。所有其他作者貢獻的概念和設計研究中,修改後的文章,並最終批準出版的版本。
相互競爭的利益DK收到一種無限製的補助金從輝瑞戒煙的審判。RW收到撥款,個人費用和非金融支持輝瑞、葛蘭素史克、強生,從諾華公司和個人費用。從輝瑞OCPVS收到了無限製的研究資助。聯邦基金支持的,一個私人獨立基金會總部設在紐約。
資金這項工作是支持QInnovation獎(所提供的軟件提供商和諾丁漢大學的教育管理信息係統)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明數據分析將發表的R-code在線補充材料。