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公共衛生
協議
尋找聯係L-BMAA神經毒素和肌萎縮性脊髓側索硬化症:法國BMAALS研究協議的計劃
  1. Aurelie Delzor1,2,
  2. 菲利普Couratier1,2,3,
  3. 法各州1,2,
  4. 瑪麗考1,2,3,
  5. 米歇爾Druet-Cabanac1,2,3,
  6. 弗朗索瓦Paraf3,
  7. Annick Mejean4,
  8. 奧利弗Ploux4,
  9. 讓-菲利普•Leleu1,2,
  10. Luc Brient5,
  11. 馬裏昂Lengronne5,
  12. 瓦萊麗Pichon6,7,
  13. 奧黛麗梳6,7,
  14. 賽達El Abdellaoui6,7,
  15. 文森特Bonneterre8,
  16. 埃米琳拉格朗日9,
  17. 傑拉德貝鬆9,
  18. 多米尼克•J Bicout8,10,
  19. 瓊Boutonnat9,
  20. 威廉Camu11,12,
  21. 尼古拉斯Pageot11,12,
  22. 勞爾Juntas-Morales11,12,
  23. 瓦萊麗Rigau11,12,
  24. 埃斯特爾Masseret13,
  25. Eric Abadie14,
  26. Pierre-Marie Preux1,2,3,
  27. Benoit馬林1,2
  1. 1熱帶神經,INSERM UMR 1094,裏摩日、法國
  2. 2裏摩日大學醫學院的神經病學神經和熱帶研究所中心國家de la任職3503 FR感性,裏摩日、法國
  3. 3神經學部門,Dupuytren ALS中心,大學醫院,裏摩日、法國
  4. 4跨學科實驗室為明天的能量包(撒謊),CNRS UMR 8236年,巴黎大學Diderot-Paris 7,巴黎、法國
  5. 5UMR 6553 ECOBIO Ecosystems-Biodiversity-Evolution,雷恩大學的我,雷恩、法國
  6. 6部門分析、生物分析科學和小型化(LSABM),UMR ESPCI-ParisTech-CNRS 8231 CBI,巴黎、法國
  7. 7皮埃爾和瑪麗居裏大學索邦大學(UPMC),巴黎、法國
  8. 8環境和健康人群中預測(EPSP),CNRS-TIMC-IMAG UMR 5525 UJF-Grenoble 1,格勒諾布爾、法國
  9. 9神經學部門,格勒諾布爾大學醫院,格勒諾布爾、法國
  10. 10生物數學和流行病學、環境和健康人群中預測(EPSP),VetAgro吃晚飯,Marcy-l 'Etoile、法國
  11. 11運動神經元疾病:神經炎症和治療,INSERM UMR 1051年神經科學研究所,蒙彼利埃、法國
  12. 12神經學部門,Gui de Chauliac ALS中心,大學醫院,蒙彼利埃、法國
  13. 13UMR 5119 ECOSYM、沿海海洋生態係統、大學UM2-CNRS-IRD-Ifremer-UM1蒙彼利埃二世,蒙彼利埃、法國
  14. 14環境資源實驗室/隆多,i,的湯、法國
  1. 對應到菲利普Couratier教授;philippe.couratier在{}unilim.fr

文摘

介紹肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)是最常見的運動神經元疾病。它發生在兩種形式:(1)家庭情況,這其中有許多基因已經被鑒定和(2)散發病例,已製定的各種假設。值得注意的是,β-N-methylamino-L-alanine (L-BMAA)毒素已經假定參與零星的肌萎縮性側索硬化症的發生。法國BMAALS計劃的目標是研究假定的L-BMAA和ALS之間的聯係。

和分析方法該計劃涵蓋了從2003年1月1日到2011年12月31日。使用多個來源的斷定,所有的事件肌萎縮性側索硬化症診斷病例在這一時期該地區正在研究(10縣分布在三個法國地區)被收集。首先,標準化發病率比計算為每一個直轄市的擔憂。然後,運用空間聚類技術,overincidence和underincidence區ALS的尋求。病例對照研究,在分組人口生活在識別領域,將收集信息關於患者的職業、休閑活動和生活方式習慣,以評估潛在的風險因素或被暴露。標本的飲用水、食品和生物材料(腦組織)將檢查評估的存在L-BMAA ALS的環境和組織情況和控製。

道德和傳播研究已經被法國倫理委員會審查和批準的CPP立即IV(拉西德保護des人西南部& Outre-Mer IV)。研究結果將發表在同行評議期刊和在國家和國際會議。

  • 公共衛生
  • 流行病學

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http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2014 - 005528

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    本研究的優點和局限性

    • 這是第一個雄心勃勃的項目調查β-N-methylamino-L-alanine之間的聯係(L-BMAA)和肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)在法國,利用現有的聯合會BMAALS聯盟成員在法國網絡ALS集群檢測和調查。

    • 情況確定依賴於多個來源,其中,在一個共同的數據庫共享所有法國ALS轉診中心,自2003年以來收集病人信息。這項研究代表超過4700萬persons-years的後續。

    • 我們開發和驗證一個新的分析方法測定underivatised L-BMAA在複雜環境微量矩陣。

    • 患者的快速死亡導致問卷調查的主要發現生活困難的病人:病人的親戚都接受了采訪,可以誘發反應的偏見。

    • 在寫作的時候,幾個病人給他們的同意屍檢拭子可以限製我們的研究的影響。

    介紹

    肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)是一種使人衰弱的和致命的神經肌肉疾病發病率接近2.5/100 000人年隨訪(PYFU)在歐洲。1病理學並存的兩種形式:家族性肌萎縮性側索硬化症(歧視)約占總病例的10%,剩下的90%發生零星(SALS,零星的肌萎縮性側索硬化症)。從曆史上看,一個協會之間被觀察到超氧化物歧化酶1基因突變(SOD1)和歧視。2然而,其他突變3 - 8自被發現以來,是嗎C9orf7272年(染色體9開放閱讀框),TARDBP(TDP-43編碼基因)付家(在肉瘤蛋白質融合)通常在歧視情況下確定。8-16

    雖然SOD1,付家和TARDBP還發現了突變在這樣情況下,2,17當前廣泛的科學共識是支持基因-環境相互作用導致SALS:生活方式因素,環境暴露,職業暴露和處理有毒化合物是許多因素出現的病理中發揮作用。在生活方式因素,吸煙是被大多數記載的因素,主要與ALS的風險更高,18 - 23而咖啡和酒精消費被認為是保護或與ALS無關。18,24,25其他協會提出了職業暴露於電磁場,23,每股26到29頻繁的頭部外傷,30.,31日接觸某些化學物質(如農藥、甲醛、有機溶劑和重金屬。23,32-37另一個經常被引用的有爭議的假設,是體育活動,無論是職業還是休閑相關的,是這樣的一個危險因素。中山這個理論是靠職業足球運動員的ALS的風險更高。31日,44-49

    在太平洋關島,ALS-Parkinsonism癡呆複雜(ALS-PDC),提出了類似於肌萎縮性側索硬化症,發生在50到100倍全世界看到發生在1950年代。50,51流行病學研究證實,查莫羅人飲食消費是唯一的變量與疾病發病率顯著相關。521967年,維加和鈴鐺53發現一種神經毒素,β-N-methylamino-L-alanine (L-BMAA),屬鐵樹,使用的種子磨成麵粉。因此,L-BMAA可能是被查莫羅人通過多種食物來源,包括蘇鐵屬植物麵粉和肉飛狐和其他動物為食蘇鐵屬植物種子。54-57提出了在1990年代,L-BMAA ALS-PDC的一個原因。58支持這個假說的存在L-BMAA ALS-PDC和ALS患者的腦組織從關島和加拿大,以及由其缺乏控製。55,56,59在體外和在活的有機體內實驗還表明,L-BMAA扮演了一個角色在神經病理過程與ALS。事實上,治療脊髓分離混合文化的濃度L-BMAA約30µM選擇性運動神經元的損失造成的。60此外,猴子用大劑量的有毒酸從蘇鐵植物發達的神經損傷:損傷脊髓運動神經元產生弛緩性麻痹,然後在紋狀體受損的神經元和皮層,產生帕金森症和行為變化。61年,62年腹腔內注射的老鼠,盡管L-BMAA沒有激起任何明顯的運動功能障礙,63年它誘導肝髒氧化應激的標記和細胞變化的脊髓運動神經元的凋亡。63年,64年在新生兒老鼠,L-BMAA誘導顯著的係統性能量代謝和氨基酸代謝的變化(標識初始代謝物變化的乳酸、乙酸、葡萄糖、肌酐和3-hydroxybutyrate)。65年在一起,這些發現表明,急性毒性的L-BMAA誘發發展變化,導致長期對大腦功能的影響。L-BMAA也發現在藍藻與蛋白質有關55,66年,67年在ALS患者的腦組織。55,59,68年它最近被提議L-BMAA可能misincorporated成蛋白質,從而可能導致蛋白質聚合,神經退行性疾病的特點,69年,70年誘發慢性暴露在低水平的L-BMAA。69年

    首先,L-BMAA被發現產生的廣泛的藍藻55,56,66年,67年,71 - 73;最近,這是表明矽藻,最常見的群藻類,也可以生產它。74年然而,自由的水平或綁定L-BMAA藍藻中發現是有爭議的,第一個研究報告的高濃度被最近的一些研究的挑戰。L-BMAA可以從藍藻和矽藻通過浮遊動物轉移到生物營養水平更高。75年考克斯和合作者有有趣的是強調了生物放大(增加積累的生物活性,通常是有害的,分子通過食物鏈的先後更高營養級)的L-BMAA營養鏈,54,56,76年,77年解釋了大量從關島飛狐中發現。54-57

    由於富營養化,在較小程度上,氣候變化,78年,79年藍藻的似乎在增加全球淡水生態係統。法國不是免除這一現象是其領土上發現的不同屬的藍藻。80 - 83因此,ALS患者接觸的法國藍細菌,從而作為L-BMAA微囊藻毒素,84年是一個合理的假設可能會解釋一些ALS的病例。

    法國BMAALS程序85年利用(1)現有BMAALS財團成員聯合會在法國網絡ALS集群檢測和調查,支持INSERM(國家衛生研究所et de la醫學)和(2)geoepidemiology調查病人的環境(住宅、職業和休閑)為了評估空間協會(肌萎縮性側索硬化症之間沒有因果關係)情況下,假定的藍藻接觸結合病人的曆史之前曝光。此外,病例對照研究將L-BMAA調查汙染的潛在的路線,這是:(1)攝入受汙染的飲用水或在休閑真皮接觸水75年,86 - 89;(2)消費水生或者陸生食物之前暴露於毒素55,75年,84年,90 - 93;(3)藍藻富含蛋白質含量的膳食補充劑73年,94年,95年和(4)吸入或aerosolisation。96 - 99評估病人的暴露L-BMAA,開發和驗證一個可靠的量化方法。我們所知,這是第一個雄心勃勃的項目調查L-BMAA和ALS在法國之間的聯係。

    和分析方法

    BMAALS計劃

    BMAALS計劃的主要目的是為了提高我們的知識在假定的肌萎縮性側索硬化症的發生之間的聯係和神經毒素在法國L-BMAA通過研究定義的地理區域。達到我們的目標,BMAALS集團(多學科組成的財團的流行病學、神經、化工、微生物和環境專家)成立於2011年。協議由倫理委員會審查和批準很快CPP IV(拉西德保護des人西南部& Outre-Mer IV) 2011年2月10日。

    協議是有組織的六個步驟:

    1. 一個詳盡的所有事件的確定ALS的情況下進行本區域研究和監控下。

    2. 基於這種情況下確定,地質統計分析將允許集群的識別,特征作為影響人們的異常聚集,根據計算發病率。

    3. 以人群為基礎的病例對照研究將考慮進行顯著的集群之前確定。

    4. 映射的因素有利於藻類大量繁殖將幫助評估間接接觸的病人藍藻,通過擴展,微囊藻毒素。

    5. 自來水的集合,水果和蔬菜的花園(其中培養),以及灌溉用水將評估L-BMAA直接接觸病人。這些結果將與發現控製環境。

    6. 後期分析自願SALS-donors和control-donors大腦將允許評估L-BMAA生物體內積累的法國病人。

    情況確定

    空間和時間維度

    該計劃涵蓋了從2003年1月1日到2011年12月31日,涉及到三個法國地區的10個縣(相當於地區或其他一些國家分區),即利穆讚3與3個部門,與2部門多出5和阿爾卑斯大區5部門8 (圖1)。由於長期研究(9年)和擴展區(5 230 000居民),這意味著超過4700萬個人PYFU (表1)。

    把這個表:
    表1

    人口正在研究的領域

    Areas under study in the BMAALS programme. BMAALS is a French project with collaboration between three regions: Limousin, Languedoc-Roussillon (2 departments out of 5) and Rhône-Alpes (5 departments out of 8).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    區域研究BMAALS計劃。BMAALS與三個區域之間的合作是一個法國的項目:利穆讚,隆多(2部門的5)和阿爾卑斯大區(5部門8)。

    情況確定方法

    這裏的方法應用是一致的,用於ALS的法國注冊利穆讚(FRALim寄存器)。One hundred.情況確定始於財團的創建於2011年,現在已經完成。

    患者需要滿足以下入選標準:(1)生活在該地區正在研究在診斷時;(2)明確診斷出患有肌萎縮性側索硬化症,可能或可能實驗室支持(不包括臨床疑似病例)根據El堆渣場修訂標準(座)101年,102年(3)他們被確定的至少一個來源(三)。在獲得授權從CCTIRS(拉西Consultatif蘇爾le Traitement en matiere de精選的的信息的le domaine de la桑特)和yann padova(委員會國家de l 'Informatique et des自由),主格數據從法國國家獲得協調ALS轉診中心,公共和私人醫院領域的興趣,和醫療保險的長期疾病有關的數據。

    第一個來源:法國國家協調ALS轉診中心

    自2003年以來,所有的法國ALS轉診中心共享一個公共數據庫(Ictrals然後CleanWeb)收集有關病人的信息。yann padova CleanWeb數據庫授權的2011年5月27日。兩種類型的信息收集:(1)社會人口數據(姓名、年齡、生日、當前地址和死亡日期如果適用)和(2)臨床資料如之,發作形式(脊髓或球),症狀,ALS功能評定量表——人工肌肉測試和103年診斷延遲。104年

    第二個來源:公共和私人醫院

    從住院病人與醫院medico-administrative數據G12.2代碼,對應於運動神經元疾病根據國際疾病分類第十版在任何他們的醫療記錄(主要相關或紀錄片相關診斷)顯著相關,收集。所以決定新病例被神經學家進一步分析確認肌萎縮性側索硬化症診斷和之。

    第三個來源:健康保險機構

    醫療保險機構被要求幫助通過識別病人聲明一個長期疾病編碼ALD n 9°,具體根據法國ALS局高級德桑特。四個重要的法國機構同意參與:最主要的是“政權的將軍”,涉及法國人口的75%,和其他三個特定的子組的人:(1)“政權銀行,mutuelle sociale銀行”對於那些在農業領域,(2)“社會des獨立政權”,處理工匠、商人、企業家和私人專業人士和(3)“法國國家安全範圍招募sociale”軍事員工。對病人招募從這些來源,座也回顧了中央集權的方式。

    為了驗證的完整性的ALS發病病例的招聘時間和感興趣的領域,我們將使用之前的方法(圖2)。105年,106年匹配多個來源的信息從一個獨特的人口使得估計病例數由任何來源不明,總病例數和每個源的窮盡性。

    Multiple sources of case ascertainment. For the application of a capture–recapture method, three sources were solicited: (1) the French national coordination of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) referral centres, (2) public and private hospitals and (3) health insurance structures.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    多個源的情況下確定。為應用程序和之前的三個來源請求:(1)法國國家協調肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)轉診中心,公共和私人醫院和(2)(3)醫療保險結構。

    這種方法的情況下確定使用相同的三個來源,曾被應用於FRALim寄存器One hundred.(第一個注冊的ALS在法國,位於利穆讚,2000 - 2011年期間)。我們估計,由於之前的分析,一個注冊的窮盡性98.4% (95% CI 95.6%到99.4%),收益率低假陰性病例數One hundred.(錯過)。數據從私人神經病學家沒有獲得,因為大多數缺乏計算機記錄和了回顧性的圖表總結並不可行。

    Geoepidemiology

    地理信息係統(GIS)將用於結構和分析地理信息收集或生產的計劃。在法國,法律測地線網絡參考,建立了由法國國家研究所Geographique et Forestiere (IGN),是RGF93(法國測地線網絡成立於1993年)。因此,所有地圖由BMAALS財團將在RGF93預計。

    為了確保全麵的數據分析,我們決定調查三個層次如下所述(圖3)。

    The three levels considered for geostatistical analyses. Aims and methodologies applied are represented for each of the three levels: from the smallest geographic unit for calculating ALS incidence; through the average geographic unit for studying the cyanobacteria extent; to finally the largest geographic unit for assessing exposure of patients with ALS (ALS, amyotrophic lateral sclerosis; P, phosphorus; N, nitrogen).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖3
    圖3

    三個層次考慮地質統計分析。目的和方法應用的三個層次:從最小的地理單元為計算ALS發病率;通過平均地理單元為研究藍藻程度;最終最大的地理單元評估暴露患者ALS(肌萎縮性側索硬化症,肌萎縮性脊髓側索硬化症;磷、磷;N,氮)。

    第一級,最小的地理單元:ALS發病率

    根據諾克斯,107年集群在流行病學的定義是“一群在地理上有界出現的足夠的大小和濃度可能發生的機會”。最近,艾略特和Wartenberg108年寫道:“這一術語集群定義糟糕的疾病但意味著過多的情況下高於一些背景有界在時間和空間”。因此,這些不精確的定義不清晰的解釋什麼是集群:很多情況下我們需要考慮如何在集群?

    當考慮一種罕見的障礙如肌萎縮性側索硬化症,一個固有的問題是小數量的事件。因此,有必要考慮聚合情況下多年來獲得的一份龐大的人口和/或通過使用一個大的地理區域。事實上,不應追究個別集群除非達到足夠數量的情況下(5個或5個以上)和相對風險(RR)高於20在一個特定的區域。109年,110年然而,自2000年以來發表的5篇文章和處理空間聚類的肌萎縮性側索硬化症,隻有一個團隊發現集群RR(高表2)。111年

    把這個表:
    表2

    空間聚類的肌萎縮性側索硬化症

    BMAALS計劃,overincidence集群定義為地區發現RR大於1.8,同時underincidence區域特征的RR小於1。

    病人的情況下確定後,地址包含在計劃將地理編碼。區定義為生活區域的選擇分組的單位來衡量預期的情況下。根據法國研究所國家de la Statistique et des練習曲資本再生產(法國國家統計局),生活區域是最小的領土單位的居民獲得常見的設備和服務。

    預期中值依賴於人口結構(年齡和性別)的暴露人口,考慮到他們觀察發病率研究10個縣(表1)。然後一個標準化發病率比(SIR)將取決於計算觀察病例數之間的比例和數量的預期情況。爵士的重要性相比,全球發病率將評估使用泊鬆分布(95%信心)。地質統計學分析,基於Kulldorff統計,將識別領域的重大overincidence或underincidence發病率比推薦值,這是全球發病率在整個地區的研究。26

    第一個製圖是有用的有趣的網站跟蹤病人的麵試。

    二級,平均地理單元:藍藻調查

    許多物理參數有利於藍藻的廣泛傳播,如氣溫、降雨模式,多風,因此水的溫度分層強度列。114 - 116此外,bloom-forming藍藻已被證明是青睞的高堿度和相關高pH值。117年藍藻的大小和頻率的增加也與營養濃縮(磷、磷、氮,N)的淡水118 - 122和輸入的微量元素,如鐵和鉬。123年,124年湖最近的模型已經確定了風險較高的環境中更有針對性的監測藍藻biovolumes應該關注:水顏色10 - Pt / L,堿度> 1毫克當量/ L,保留時間> 30天,總P > 20µg / L。125年

    所有這些參數時應考慮進行描述性的製圖和跟蹤藍藻的曆史。要做到這一點,我們將使用不同的免費數據庫如:巴士雅(局生物Geologiques Minieres, BRGM),編譯列表的工廠在法國領土上容易釋放P, N和營養水;由水機構提供有關數據的工業汙染物的排放和廢水處理廠;醫療門戶(acc的數據關於萊斯成立地下室),使訪問水將分和消費質量控製。此外,公約與流星法國,法國氣象組織簽訂追溯視圖氣候條件在2003 - 2011年期間。所有這些數據將被集成到GIS來創建一個完整的數據庫,並確定抽樣感興趣的網站。

    地理數據將被執行以每個行政單元進行分類(例如,直轄市)根據四個參數:(1)的天數的陽光,溫度(2),(3)滯水的麵積(包括大壩和池塘),(4)數據P和N撤軍。最後一個,人為因素也被認為是工業和農業活動對氮和磷釋放的影響(例如,使用有機磷化合物)。這種多準則方法將產生藍藻的擴散指數。將進行分水嶺一樣有一個加重效應從上遊到下遊的P和N的輸入。最後,一個係數之間的相關性將測量先生和計算指數。

    這個數據庫也會收集所有的植物信息在法國領土,水的高壓電力網絡和延伸(池塘、河流等)。因此,它會給病人的一般概述和控製工業和居住環境。地理數據基於分類的直轄市如前所述將用於突出顯示有趣的特性。

    進一步分析藍藻的將涉及使用熒光探針檢測藻青蛋白的發射和激發波長,色素幾乎完全針對藍藻。126年藍藻水取樣將允許識別的物種。收集信息關於條件有利於藍藻的擴張將使我們能夠模型尤其是在氣象學和養分輸入。通過使用以前收集的數據,我們將能夠確定如果有藍藻之前病人的診斷和在場的物種,因此如果有L-BMAA在水中存在的風險。

    第三個層次:大型地理單元:病例對照研究的調查問卷

    這部分旨在強調病人SALS之間生活習慣的差異和控製。ALS患者選擇標準如下:(1)家族曆史病例被排除在外;(2)最後為人所知地址必須在一個overincidence或underincidence區域和(3)如果可能的話,附近與其他受影響的人來說,這可能表明近源的環境風險因素導致肌萎縮性側索硬化症。控製將在診斷、年齡匹配性和城市,應該不存在任何神經係統疾病。選擇病人和控製將提交半結構式的訪談中,例如,係統問題與自由的可能性的麵試更深入地觀察特定的問題。調查問卷已經專門為BMAALS財團開發的計劃。

    初始聚類結果的基礎上,26一個集群數量調查被選中先天的隆多:3利穆讚overincidence地區,2和4在阿爾卑斯大區;預計每個集群的4例(4控製),這將代表共約72麵試。相同數量的訪談對病人和控製將underincidence地區執行。由於疾病的生存時間短,生活在2003年到2011年之間的患者的數量很低。因此,在必要的時候,親戚會質疑。

    藍藻和L-BMAA假說是測試通過的問題:(1)飲用水;(2)洗澡習慣;(3)食品消費包括膳食補充劑(如適用)指定,補充通知的類型和(4)灌溉用水,如果任何。調查問卷的目的是獲得一個全麵的描述病人的習慣在生活的各個方麵。因此,它不僅僅將明確表示,問題是時間立即前診斷。

    一種間接評估暴露在微囊藻毒素特別的問卷調查是一個有用的補充環境樣品的直接收集。127年因此,樣品將在控製環境來測試藍藻在水中的存在(相同的探針如上所述),為進一步的化學分析(在水和食物)。

    確保L-BMAA最有可能被牽連,問卷還包括項目已經在文獻中描述如居住地點(城市/農村)、職業、居住環境存在某些行業,毒素暴露在就業或愛好,參與體育運動,身體創傷,酒精和煙草消費。23,26,32,33,48,128 - 131之間可能有很長的潛伏期ALS的曝光和外觀132年,133年鑒於L-BMAA相關蛋白的形式存在,可以作為一種內源性神經毒素水庫隨著時間的推移,55深入研究將涉及聚集居住的細節從出生(為了收集精確的住宅曆史),從13歲和其他物品。事實上,法國人口經常受遷徙流(圖4),它被認為是在我們的研究中。

    Residential migration rate of the French population. These maps reflect the intraregional mobility of the French people from 1975 to 2004. The residential migration rate is expressed per 1000 persons. (Data from INSEE, Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖4
    圖4

    住宅法國人口的遷移率。這些地圖反映了地區內的流動的法國人從1975年到2004年。住宅遷移率是表示每1000人。(來自法國國家統計局的數據,研究所國家de la Statistique et des練習曲資本再生產)。

    所有收集的信息將用於病人居住的空間映射為進一步分析確定共同的地方,藍藻,也進一步分析這些地區的曆史。

    化學和微生物的方法

    科學家發明了一種分析方法和驗證計劃的決心underivatised L-BMAA在複雜環境微量矩陣(藍藻、生物膜、食物,人類大腦組織,血漿或尿液)使用基於混合模式的固相萃取吸附劑集中和清理真正複雜的樣品。134年量化的方法依賴於液相色譜(LC)耦合串聯質譜(質/ MS)。藍藻的比例免費然後綁定L-BMAA蛋白質會被測量。

    並行,微生物的研究將涉及無菌藍藻細菌菌株從不同的文化起源和生態係統(陸生、水生、淡水、海水或鹽水),由考克斯進行了開創性的工作等。67年通過上述分析方法、自由L-BMAA將量化在環境和生物樣品。此外,動力學實驗將評估是否L-BMAA生產本構或者濃度變化的觀察。最後,使用各種標記氨基酸同位素摻入實驗應該幫助確定L-BMAA的假定的前兆。

    影響搜索結果的理論模型

    合成結果的藍藻上述步驟的目標是開發一個基於環境和微生物的擴散模型數據,一方麵,和對細節的人口接觸L-BMAA依賴存在L-BMAA患者的檢測環境,另一方麵。首先,環境數據將有助於確定氣候參數(陽光、溫度、降雨和風模式)有利於藍藻的;微生物分析將允許一個確定有利條件導致L-BMAA生產藍藻。人口風險將由(1)比較研究工業占領overincidence和underincidence地區之間;(2)評估的風險暴露通過公共設施和基礎設施和(3)檢查習慣之間的差異情況和控製。

    討論

    本項目旨在更好地描述肌萎縮性側索硬化症之間的聯係,神經毒素L-BMAA和藍藻通過使用情況確定,空間聚類,問卷調查和化學分析。

    食物頻率問卷被證明是可靠的長期記憶,從8到24年135 - 139:因此,他們似乎是一個好的選擇食物日記回憶疾病潛在的長期培養。然而,BMAALS項目關注三個法國地區是不規則的人口密度:阿爾卑斯大區有大約141居民/公裏2隆多(2009年),大約95個居民/公裏2(2007年)最後,最少人口的三利穆讚43居民/公裏2(2010年;法國國家統計局數據)。這種異構性,結合長期研究(2003 - 2011)和快速死亡的病人,導致問卷調查的主要發現生活困難的病人,特別是在利穆讚。所以病人的家屬都接受了采訪,可誘發反應的偏見。140年避免任何誤解關於飲食習慣的問題,它顯然是澄清問題習慣和第一症狀前診斷。此外,我們還開發了一個自行調查問卷給所有患者肌萎縮性側索硬化症(不僅包括在我們的計劃),並將比較回答患者自2012年以來,從2003年到2011年之間(輔助研究)。

    同樣,由於這一事實ALS是一種罕見的疾病,重要領域underincidence的特點是沒有或幾乎沒有病人。對於多個源情況確定,我們認識到,有些病人可能會錯過,因為診斷ALS的困難老年人由於混淆ALS症狀由於老化和衰退。另一個重要的問題是低參與率為後期分析:在寫作的時候,一些患者已經同意屍檢拭子,從而可能降低我們的研究的影響。

    L-BMAA暴露的假說ALS病理學的一個環境風險因素是有爭議的,特別是因為矛盾的結果。中毒化驗的毒素產生了不平衡的結果。141年關於實驗設計,看來L-BMAA的神經毒性效應:(1)取決於政府的模式,(2)是物種依賴、(3)遺傳素質也可能在起作用。142年例如,兩隊沒能開發一個小鼠模型的每日口服L-BMAA(0.001和0.5克/公斤),143年,144年而斯賓塞和合作者已經開發出一種猴模型由L-BMAA每日口服劑量範圍從0.1到0.3克/公斤。61年,62年此外,其他小鼠模型基於L-BMAA在小鼠和大鼠腹腔注射和intracerebroventricular導致有效的行為改變。63年,145 - 151其他工作加強L-BMAA假說通過強調毒素的影響在其他退行性疾病,如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病和色素性視網膜病變。55,56,59,68年,152年,153年雖然行動的機製尚未完全清楚,似乎L-BMAA神經毒性包括:(1)在n -甲基- d受體直接行動;(2)激活穀氨酸受體5(3)誘導的氧化應激154年,155年和(4)協會轉移核糖核酸蛋白質由於細帳。69年此外,最近的一項研究表明,L-BMAA導致增加不溶性瀝青dna結合蛋白43 (TDP-43),156年這種蛋白質的聚集在神經退行性疾病的一個重要標誌。157年進一步支持我們的假說,有趣的是,microcystin-leucine-arginine藍藻毒素,已被證明是參與廣告。158年,159年

    L-BMAA的量化了一個有爭議的問題,考慮到測量濃度取決於所使用的分析方法(圖5)。關鍵問題是開發一種方法,區分L-BMAA從它的同分異構體實現選擇性滴定法和氨基酸。目前,應用最廣泛的L-BMAA量化方法是質/女士。68年,72年,75年,90 - 92,160年prederivatisation一步,LC分離之前,也經常被描述使用6-aminoquinolyl-N-hydrosuccinimidyl氨基甲酸酯(6-AQC)、熒光衍生劑。在這種情況下,分析物被檢測到的熒光或串聯然而,女士的一個主要缺點是這個prederivatisation假陽性結果的可能性。161年五個標準方法的比較,即高壓LC與熒光檢測(HPLC-FD)、超高效液相色譜(UHPLC) - MS / MS, UHPLC-MS / MS AQC或丙基氯甲酸酯derivatisation UHPLC與紫外檢測表明,他們都清楚區分L-BMAA其他氨基酸。162年一個團隊成功地檢測患者的大腦L-BMAA ALS-PDC或廣告利用HPLC-FD和6-AQC derivatised樣品,55,56,59,68年而其他球隊未能發現任何L-BMAA患者大腦中通過使用HPLC-FD與樣本derivatised 9-fluorenylmethylchloroformate (FMOC)或氣相色譜(GC)。163年,164年這些結果表明,要麼HPLC-FD 6-AQC derivatisation比HPLC-FD更敏感的FMOC derivatisation或6-AQC derivatisation產生假陽性結果。GC方法改進提高複蘇,但仍然在檢測L-BMAA低效的老鼠的大腦。165年這後來成為可能,但它仍然沒有有效的人體組織。166年這說明繼續提高分析方法的重要性。

    L-BMAA quantification in molluscs throughout the world. A comparison of three quantification methods and teams highlights discrepancies in L-BMAA titration. Does that reveal a difference in selectivity of the method or the existence of a gradient of the neurotoxin? L-BMAA levels are expressed as µg L-BMAA/g dry weight±SE (FD, fluorescence detection; L-BMAA, β-N-methylamino-L-alanine; LC, liquid chromatography; LC-MS/MS: LC coupled to tandem mass spectrometry; HPLC, high-pressure LC; rHPLC: reverse phase HPLC; SPE, solid phase extraction; UHPLC, ultra HPLC).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖5
    圖5

    全世界L-BMAA量化在軟體動物。比較三種量化方法和團隊強調差異L-BMAA滴定。這揭示了不同方法的選擇性或梯度的神經毒素的存在嗎?L-BMAA水平表示為µg L-BMAA / g幹重±SE (FD、熒光檢測;L-BMAAβ-N-methylamino-L-alanine;LC,液相色譜;質/女士:LC耦合串聯質譜;高效液相色譜法,高壓信用證;rHPLC:反相高效液相色譜法;SPE,固相萃取; UHPLC, ultra HPLC).

    已經表明,HPLC-FD高估了L-BMAA濃度,由於低選擇性、高µg / g的估計範圍而非更現實的低µg ng / g / g。質/ MS方法是更多的選擇性和更可靠的結果。160年支持使用underivatised方法的一個主要論點是,通用6-AQC derivatisation的初級和二級胺可能導致誤認L-BMAA在複雜的矩陣。161年我們提出的方法在這裏,134年基於LC / MS-MS,越權derivatisation一步,與最近的另一個新方法的發展,167年並允許L-BMAA在微量水平的量化,但它仍需適應L-BMAA量化的項目所需的所有矩陣。

    無法檢測患者的大腦中L-BMAA懷疑生物體內積累。解決這個問題,我們可以認為:(1)L-BMAA穿過血腦屏障(BBB)61年,62年,166年,168年,(2)生物體內積累的科學共識L-BMAA營養鏈,由幾個團隊已被證明在海鮮。75年,90 - 92,169年在一起,這些結果表明,L-BMAA後可以具有穿過BBB,因為它集中在其他生物的大腦。57,75年,91年此外,簡要回顧文獻顯示,L-BMAA已經量化使用女士在大腦中。55,56,59,68年,164年格洛弗等170年顯示故障檢測L-BMAA不能被認為是缺乏證明化合物由於其與金屬離子反應樣本矩陣和金屬加合物的形成在電噴霧電離作用,然而,這個問題應該由量化克服基體效應,利用上升與純粹的標準樣品。134年

    盡管如此,找到公認的L-BMAA汙染來源被證明是非常困難的。為了說明這一點,我們可以Karlsson說等70年誰證明L-BMAA間隙:新生大鼠在7個月大,沒有檢測到免費或相關蛋白L-BMAA。作者認為觀察長期蛋白質變化和認知障礙,成年動物暴露於L-BMAA新生兒171 - 174是由於在開發過程中啟動機製。因此,間隙機製可能會導致無法檢測L-BMAA病人的大腦,但這並不意味著L-BMAA無傷大雅的病態。此外,新生兒汙染和安德森可以想象等175年表明L-BMAA可以通過母乳哺乳期間轉移到新生兒。這個新路線汙染明顯複雜化的環境風險因素的識別。此外,正如ALS疾病可能是基因-環境,還必須注意遺傳和表觀遺傳因素。176 - 179例如,遺傳易感性環境toxins-heavy金屬、溶劑/化學品和農藥/ herbicides-has被報道。180年

    主要的重要性來確定環境風險因素導致sal。本文提供的協議旨在研究L-BMAA之間的聯係和ALS在法國模式描述為敞口,個人或集體,藍藻和更精確地L-BMAA毒素。由於問卷,它還打算闡明其他假設製定在文學作為SALS假定的起源(如職業暴露和體育練習)。最後,我們的結果可以用來生成一個指導預防行為導致L-BMAA敞口風險。

    總之,這個項目的結果應有助於(1)給出一個明確的ALS分布在10法國縣;(2)識別集群環境因素可能比其他地方發揮更大的作用;(3)提供一些環境特異性ALS集群的信息,特別是關於藍藻相關因素存在和擴散也BMAA存在和(4)看到BMAA假說似乎在多大程度上相關的解釋SALS集群在法國大型區域內考慮。盡管限製主要是因為我)采訪病人的親屬和ii)的爭議L-BMAA分析,這個項目是重要的,因為它是第一個探討藍藻在法國假說。

    確認

    作者感謝所有機構的合作情況確定。作者欣然承認威廉·弗朗西斯精心編輯的手稿。

    引用

    1. ↵
      1. LogroscinoG,
      2. TraynorBJ,
      3. 哈德曼O,
      4. 等
      。肌萎縮性脊髓側索硬化症的發病率在歐洲。J神經Neurosurg精神病學2010年;81年:385年- - - - - -90年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    2. ↵
      1. 羅森博士,
      2. 克T,
      3. 帕特森D,
      4. 等
      。銅/鋅超氧化物歧化酶基因的突變與家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症有關。自然1993年;362年:59- - - - - -62年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    3. ↵
      1. BlascoH,
      2. Bernard-MarissalN,
      3. Vourc是什麼P,
      4. 等
      。難得的運動神經元有害的錯義突變DPYSL3 (CRMP4)與ALS基因相關。哼Mutat2013年;34:953年- - - - - -60。
      OpenUrl
    4. ↵
      1. Chesi一個,
      2. Staahl英國電信,
      3. Jovicic一個,
      4. 等
      。外顯子組測序鑒定新創突變零星ALS三人小組。Nat >2013年;16:851年- - - - - -5。
      OpenUrl
    5. ↵
      1. HermosuraMC,
      2. NayakantiH,
      3. DorovkovMV,
      4. 等
      。TRPM7變體顯示改變對鎂的敏感性,可能導致兩個Guamanian神經退行性疾病的發病機理。《美國國家科學院刊2005年;102年:11510年- - - - - -15。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    6. ↵
      1. Majoor-KrakauerD,
      2. WillemsPJ,
      3. Hofman一個
      。遺傳流行病學的肌萎縮性脊髓側索硬化症。中國麝貓2003年;63年:83年- - - - - -101年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    7. ↵
      1. 鄧HX,
      2. 程ydF4y2BaW,
      3. 在香港聖,
      4. 等
      。突變UBQLN2引起主導x連鎖少年和adult-ons等年代和ALS /癡呆。自然2011年;477年:211年- - - - - -15。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    8. ↵
      1. Al-Chalabi一個,
      2. 瓊斯一個,
      3. TroakesC,
      4. 等
      。肌萎縮性脊髓側索硬化症的遺傳學和神經病理學。Acta Neuropathol2012年;124年:339年- - - - - -52。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    9. ↵
      1. Niemann年代,
      2. 喬斯H,
      3. 邁耶T,
      4. 等
      。家族性肌萎縮性側索硬化症在德國:起源R115G SOD1突變奠基者效應。J神經Neurosurg精神病學2004年;75年:1186年- - - - - -8。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    10. ↵
      1. Battistini年代,
      2. GianniniF,
      3. 希臘G,
      4. 等
      。在肌萎縮性脊髓側索硬化症SOD1突變。從意大利多中心研究結果。J神經2005年;252年:782年- - - - - -8。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    11. ↵
      1. DeJesus-Hernandez米,
      2. 麥肯齊紅外,
      3. Boeve男朋友,
      4. 等
      。擴大GGGGCC hexanucleotide重複在非編碼區域C9ORF72引起染色體9 p-linked FTD和肌萎縮性側索硬化症。神經元2011年;72年:245年- - - - - -56。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    12. ↵
      1. 史密斯BN,
      2. 紐豪斯年代,
      3. Shatunov一個,
      4. 等
      。ALS的C9ORF72擴張突變是一種常見的原因+ / ftd在歐洲和隻有一個創始人。歐元J哼麝貓2013年;21:102年- - - - - -8。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    13. ↵
      1. 亞蔡一個,
      2. BorgheroG,
      3. RestagnoG,
      4. 等
      。臨床特征的家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症患者攜帶致病GGGGCC hexanucleotide重複C9ORF72擴張。大腦2012年;135年(Pt 3):784年- - - - - -93年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    14. ↵
      1. 萬斯C,
      2. RogeljB,
      3. HortobagyiT,
      4. 等
      。突變在付家,RNA加工蛋白質,導致家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症類型6。科學2009年;323年:1208年- - - - - -11。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    15. ↵
      1. KwiatkowskiTJJr。。,
      2. 黃宗澤達,
      3. 勒克萊爾艾爾,
      4. 等
      。付家/ TLS的突變基因在染色體16日導致家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症。科學2009年;323年:1205年- - - - - -8。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    16. ↵
      1. 蘭頓AE,
      2. MajounieE,
      3. 韋特一個,
      4. 等
      。在C9ORF72 hexanucleotide重複擴張的原因是9號染色體p21-linked ALS-FTD。神經元2011年;72年:257年- - - - - -68年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    17. ↵
      1. Sabatelli米,
      2. 孔蒂一個,
      3. Zollino米
      。肌萎縮性脊髓側索硬化症的臨床和遺傳異質性。中國麝貓2013年;83年:408年- - - - - -16。
      OpenUrl
    18. ↵
      1. 德容西南,
      2. 豪氏威馬MH,
      3. SutedjaNA,
      4. 等
      。吸煙、飲酒和肌萎縮性脊髓側索硬化症的風險:以人群為基礎的研究。我增加2012年;176年:233年- - - - - -9。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    19. ↵
      1. 王H,
      2. O ' reillyEJ,
      3. Weisskopf毫克,
      4. 等
      。吸煙和肌萎縮性脊髓側索硬化症的風險:5彙集分析潛在群體。拱神經2011年;68年:207年- - - - - -13。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    20. ↵
      1. 阿隆索一個,
      2. LogroscinoG,
      3. 赫爾南馬
      。吸煙和肌萎縮性脊髓側索硬化症的風險:一項係統回顧和薈萃分析。J神經Neurosurg精神病學2010年;81年:1249年- - - - - -52。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    21. ↵
      1. 阿隆索一個,
      2. LogroscinoG,
      3. Jick黨衛軍,
      4. 等
      。吸煙協會與肌萎縮性脊髓側索硬化症風險和生存在男性和女性:一個前瞻性研究。BMC神經2010年;10:6。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    22. ↵
      1. 加洛V,
      2. Bueno-De-Mesquita乙肝,
      3. VermeulenR,
      4. 等
      。吸煙和肌萎縮性脊髓側索硬化症:風險分析史詩的隊列。安神經2009年;65年:378年- - - - - -85年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    23. ↵
      1. 達斯K,
      2. 嘮叨C,
      3. 戈什米
      。家族性、環境和職業風險因素在肌萎縮性脊髓側索硬化症的發展。N J醫療科學2012年;4:350年- - - - - -5。
      OpenUrl
    24. ↵
      1. BeghiE,
      2. PupilloE,
      3. 墨西拿P,
      4. 等
      。咖啡和肌萎縮性脊髓側索硬化症:一個可能的預防作用。我增加2011年;174年:1002年- - - - - -8。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    25. ↵
      1. 納爾遜LM,
      2. McGuireV,
      3. LongstrethWTJr。。,
      4. 等
      。以人群為基礎的病例對照研究肌萎縮性脊髓側索硬化症在華盛頓州西部。吸煙和飲酒。我增加2000年;151年:156年- - - - - -63年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    26. ↵
      1. 各州F,
      2. Druet-Cabanac米,
      3. 馬林B,
      4. 等
      。的貢獻geolocalisation neuroepidemiological研究:在法國利穆讚ALS發病率和環境因素。J神經科學2011年;309年:115年- - - - - -22。
      OpenUrl PubMed
    27. ↵
      1. HakanssonN,
      2. GustavssonP,
      3. 約翰森C,
      4. 等
      。神經退行性疾病在焊工和其他工人暴露於高水平的磁場。流行病學2003年;14:420年- - - - - -6;討論27-8。
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    28. ↵
      1. 李CY,
      2. 唱足球俱樂部
      。職業接觸電源頻率電磁場之間的聯係和肌萎縮性脊髓側索硬化症:複習一下。地中海是J印第安納州2003年;43:212年- - - - - -20.。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    29. ↵
      1. 約翰森C
      。電磁場和健康effects-epidemiologic研究癌症,中樞神經係統疾病和arrhythmia-related心髒疾病。Scand J工作環境健康2004年;30.(1):1- - - - - -30.。
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    30. ↵
      1. 特納先生,
      2. AbisgoldJ,
      3. 屍體DG,
      4. 等
      。頭和其他物理創傷需要住院治療並不是一個重要的危險因素在ALS的發展。J神經科學2010年;288年:45- - - - - -8。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    31. ↵
      1. 雷曼兄弟EJ,
      2. 嗯喬丹,
      3. 男爵SL,
      4. 等
      。神經退行性死亡原因中退休的國家足球聯盟的球員。神經學2012年;79年:1970年- - - - - -4。
      OpenUrl CrossRef
    32. ↵
      1. 約翰遜佛,
      2. AtchisonWD
      。的作用環境汞、鉛和農藥暴露在肌萎縮性脊髓側索硬化症的發展。神經毒理學2009年;30.:761年- - - - - -5。
      OpenUrl
    33. ↵
      1. 卡邁勒F,
      2. UmbachDM,
      3. 貝萊克RS,
      4. 等
      。農藥暴露和肌萎縮性脊髓側索硬化症。神經毒理學2012年;33:457年- - - - - -62年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    34. ↵
      1. 文生米,
      2. Bottecchi我,
      3. 方ydF4y2Ba一個,
      4. 等
      。環境因素是硒、重金屬和農藥的風險因素肌萎縮性脊髓側索硬化症?加快環境衛生2012年;27:19- - - - - -41。
      OpenUrl PubMed
    35. ↵
      1. 方F,
      2. Kwee信用證,
      3. 艾倫KD,
      4. 等
      。血鉛和肌萎縮性脊髓側索硬化症的風險。我增加2010年;171年:1126年- - - - - -33。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    36. ↵
      1. 平克頓勒,
      2. 嗯喬丹,
      3. 邁耶斯一個,
      4. 等
      。評估ALS死亡率在一群formaldehyde-exposed服裝工人。Amyotroph橫向sci額顳葉德根2013年;14:353年- - - - - -5。
      OpenUrl
    37. ↵
      1. Weisskopf毫克,
      2. MorozovaN,
      3. O ' reillyEJ,
      4. 等
      。化學接觸和肌萎縮性脊髓側索硬化症的前瞻性研究。J神經Neurosurg精神病學2009年;80年:558年- - - - - -61年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    38. ↵
      1. 哈伍德CA,
      2. 麥克德莫特CJ,
      3. 肖PJ
      。體育活動作為一個外生風險因素在運動神經元病(MND):審查的證據。Amyotroph橫向sci2009年;10:191年- - - - - -204年。
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    39. ↵
      1. 豪氏威馬MH,
      2. 德容西南,
      3. 範DoormaalPT,
      4. 等
      。基於人口的流行病學的肌萎縮性脊髓側索硬化症使用之前的方法。J神經Neurosurg精神病學2011年;82年:1165年- - - - - -70年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    40. ↵
      1. 馬特P,
      2. Lonnstedt我,
      3. 尼葛倫我,
      4. 等
      。身體健康,而不是肌肉力量,是死亡的一個危險因素在早期肌萎縮性脊髓側索硬化症。J神經Neurosurg精神病學2012年;83年:390年- - - - - -4。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    41. ↵
      1. 艾蒙C
      。體育和創傷肌萎縮性脊髓側索硬化症再現。J神經科學2007年;262年:45- - - - - -53。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    42. ↵
      1. 艾蒙C
      。一個循證醫學方法的評價外源性風險因素在零星的肌萎縮性脊髓側索硬化症中的作用。神經2003年;22:217年- - - - - -28。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    43. ↵
      1. HamidouB,
      2. CouratierP,
      3. 貝桑鬆C,
      4. 等
      。流行病學證據表明,ALS的運動不是一個風險因素。增加歐元2014年;29日:459年- - - - - -75年。
      OpenUrl
    44. ↵
      1. 亞蔡一個,
      2. BenziG,
      3. 多塞納米,
      4. 等
      。嚴重的風險增加之間的肌萎縮性脊髓側索硬化症意大利職業足球運動員。大腦2005年;128年(Pt 3):472年- - - - - -6。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    45. ↵
      1. 瑞塔年代,
      2. VanacoreN
      。適當的死亡率的意大利足球運動員:肌萎縮性脊髓側索硬化症是一種職業病嗎?增加歐元2005年;20.:237年- - - - - -42。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    46. ↵
      1. 亞伯埃爾
      。足球增加了患盧伽雷氏症,肌萎縮性脊髓側索硬化症。認知非常貼切的技能2007年;104年(3分2):1251年- - - - - -4。
      OpenUrl PubMed
    47. ↵
      1. 斯卡爾米斯N,
      2. 施T,
      3. 斯特恩Y,
      4. 等
      。發病前的體重、身體質量和大學生體育在肌萎縮性側索硬化症。神經學2002年;59:773年- - - - - -5。
      OpenUrl CrossRef
    48. ↵
      1. TrojsiF,
      2. Sagnelli一個,
      3. VanacoreN,
      4. 等
      。肌萎縮性脊髓側索硬化症患者的臨床特征和生活方式在坎帕尼亞:簡要概述意大利數據庫。安是超級Sanita2012年;48:287年- - - - - -91年。
      OpenUrl PubMed
    49. ↵
      1. VanacoreN,
      2. Binazzi一個,
      3. Bottazzi米,
      4. 等
      。肌萎縮性脊髓側索硬化症在意大利職業足球運動員。帕金森症遺傳代數Disord2006年;12:327年- - - - - -9。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    50. ↵
      1. 穆德DW,
      2. 當LT
      。運動神經元疾病:流行病學研究。地中海之實驗醫學雜誌1987年;209年:325年- - - - - -32。
      OpenUrl PubMed
    51. ↵
      1. 當LT,
      2. 穆德DW
      。肌萎縮性脊髓側索硬化症的流行病學調查。我初步報告和特殊的地理分布到馬裏亞納群島的引用,包括臨床和病理觀察。神經學1954年;4:438年- - - - - -48。
      OpenUrl
    52. ↵
      1. 裏德D,
      2. LabartheD,
      3. 程ydF4y2Ba公裏,
      4. 等
      。隊列研究肌萎縮性脊髓側索硬化症和parkinsonism-dementia關島和值班員。我增加1987年;125年:92年- - - - - -One hundred.。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    53. ↵
      1. 維加一個,
      2. 貝爾EA
      。α-amino-β-methylaminopropionic酸,一種新的氨基酸從蘇鐵circinalis的種子。植物化學1967年;6:759年- - - - - -62年。
      OpenUrl CrossRef 網絡的科學
    54. ↵
      1. BanackSA,
      2. 考克斯巴勒斯坦權力機構
      。蘇鐵屬植物神經毒素的生物放大飛狐:影響ALS-PDC在關島。神經學2003年;61年:387年- - - - - -9。
      OpenUrl CrossRef
    55. ↵
      1. 默奇SJ,
      2. 考克斯巴勒斯坦權力機構,
      3. BanackSA
      。緩慢釋放的機製藍藻biomagnified的神經毒素在關島和神經退行性疾病。《美國國家科學院刊2004年;101年:12228年- - - - - -31日。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    56. ↵
      1. 考克斯巴勒斯坦權力機構,
      2. BanackSA,
      3. 默奇SJ
      。藍藻神經毒素和生物放大神經退行性疾病的查莫羅人關島。《美國國家科學院刊2003年;One hundred.:13380年- - - - - -3。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    57. ↵
      1. BanackSA,
      2. 默奇SJ,
      3. 考克斯巴勒斯坦權力機構
      。神經毒性飛狐的飲食項目查莫羅人,馬裏亞納群島。J Ethnopharmacol2006年;106年:97年- - - - - -104年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    58. ↵
      1. 鄧肯兆瓦,
      2. 斯蒂爾JC,
      3. KopinIJ,
      4. 等
      。2-Amino-3 - (methylamino)丙酸(BMAA)麵粉蘇鐵屬植物:一個不太可能引起的肌萎縮性脊髓側索硬化症和parkinsonism-dementia關島。神經學1990年;40:767年- - - - - -72年。
      OpenUrl
    59. ↵
      1. 默奇SJ,
      2. 考克斯巴勒斯坦權力機構,
      3. BanackSA,
      4. 等
      。發生beta-methylamino-l-alanine (BMAA)在ALS / PDC病人從關島。《神經Scand2004年;110年:267年- - - - - -9。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    60. ↵
      1. 饒SD,
      2. BanackSA,
      3. 考克斯巴勒斯坦權力機構,
      4. 等
      。BMAA選擇性損害運動神經元通過AMPA / kainate受體激活。實驗神經2006年;201年:244年- - - - - -52。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    61. ↵
      1. 斯賓塞PS,
      2. 納恩PB,
      3. HugonJ,
      4. 等
      。在關島Motorneurone疾病:食品毒素可能扮演的角色。《柳葉刀》1986年;1:965年。
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    62. ↵
      1. 斯賓塞PS,
      2. 納恩PB,
      3. HugonJ,
      4. 等
      。關島肌萎縮性脊髓側索sclerosis-parkinsonism-dementia植物刺激性的神經毒素。科學1987年;237年:517年- - - - - -22。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    63. ↵
      1. de MunckE,
      2. Munoz-SaezE,
      3. 米蓋爾BG,
      4. 等
      。beta-N-methylamino-l-alanine引起神經和病理表型模仿肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS):第一步零星的ALS的實驗模型。環境Toxicol雜誌2013年;36:243年- - - - - -55。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    64. ↵
      1. de MunckE,
      2. Munoz-SaezE,
      3. 安東尼奧太,
      4. 等
      。beta-N-methylamino-L-alanine對氧化應激的影響大鼠的肝髒和腎髒。環境Toxicol雜誌2013年;35:193年- - - - - -9。
      OpenUrl
    65. ↵
      1. Engskog可,
      2. KarlssonO,
      3. HaglofJ,
      4. 等
      。藍藻的氨基酸beta-N-methylamino-l-alanine擾亂老鼠中間代謝的新生兒。毒理學2013年;312年:6- - - - - -11。
      OpenUrl
    66. ↵
      1. BanackSA,
      2. 約翰遜他,
      3. 程R,
      4. 等
      。生產的神經毒素BMAA海洋藻青菌。3月的藥物2007年;5:180年- - - - - -96年。
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    67. ↵
      1. 考克斯巴勒斯坦權力機構,
      2. BanackSA,
      3. 默奇SJ,
      4. 等
      。不同類群的藍藻產生beta-N-methylamino-L-alanine,毒害神經的氨基酸。《美國國家科學院刊2005年;102年:5074年- - - - - -8。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    68. ↵
      1. 巴勃羅J,
      2. BanackSA,
      3. 考克斯巴勒斯坦權力機構,
      4. 等
      。藍藻毒素BMAA ALS和阿爾茨海默氏症。《神經Scand2009年;120年:216年- - - - - -25。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    69. ↵
      1. 鄧洛普類風濕性關節炎,
      2. 考克斯巴勒斯坦權力機構,
      3. BanackSA,
      4. 等
      。非蛋白氨基酸BMAA misincorporated成人類蛋白質L-serine導致蛋白質錯誤折疊和聚集的地方。《公共科學圖書館•綜合》2013年;8:e75376。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    70. ↵
      1. KarlssonO,
      2. 江l,
      3. 安德森米,
      4. 等
      。蛋白質協會的神經毒素和非蛋白氨基酸BMAA (beta-N-methylamino-l-alanine)在大鼠肝髒和大腦後新生兒政府。Toxicol列托人2014年;226年:1- - - - - -5。
      OpenUrl
    71. ↵
      1. VesseyJK
      。植物生長促進rhizobacteria作為生物肥料。植物的土壤2003年;255年:571年- - - - - -86年。
      OpenUrl CrossRef 網絡的科學
    72. ↵
      1. 約翰遜他,
      2. 王老,
      3. BanackSA,
      4. 等
      。藍藻(念珠藻屬公社)用作膳食項目在秘魯高地產生神經毒性氨基酸BMAA。J Ethnopharmacol2008年;118年:159年- - - - - -65年。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    73. ↵
      1. 羅尼BR,
      2. Renhuil,
      3. BanackSA,
      4. 等
      。消費fa cai念珠藻屬湯:BMAA暴露的潛在念珠藻屬藍藻在中國?Amyotroph橫向sci2009年;10(2):44- - - - - -9。
      OpenUrl
    74. ↵
      1. 江l,
      2. 埃裏克森J,
      3. 拉赫年代,
      4. 等
      。矽藻:小說來源的神經毒素BMAA水生環境。《公共科學圖書館•綜合》2014年;9:e84578。
      OpenUrl
    75. ↵
      1. 約年代,
      2. 埃裏克森J,
      3. Berntzonl,
      4. 等
      。溫帶水生生態係統中的藍藻毒素轉移表明人類接觸的途徑。《美國國家科學院刊2010年;107年:9252年- - - - - -7。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    76. ↵
      1. 艾斯特惠森米,
      2. Pflugmacher年代,
      3. 唐寧TG
      。水生β-N-Methylamino-L-alanine (BMAA)吸收的大型植物Ceratophyllum demersum。Ecotoxicol圍住Saf2011年;74年:74年- - - - - -7。
      OpenUrl PubMed
    77. ↵
      1. 考克斯巴勒斯坦權力機構,
      2. 袋噢
      。蘇鐵屬植物神經毒素,食用飛狐ALS-PDC疾病在關島。神經學2002年;58:956年- - - - - -9。
      OpenUrl
    78. ↵
      1. MarkenstenH,
      2. 摩爾K,
      3. 皮爾森我
      。模擬湖泊浮遊植物組成變化對藍藻的主導地位在未來氣候變暖。生態:2010年;20.:752年- - - - - -67年。
      OpenUrl
    79. ↵
      1. PaerlHW,
      2. 豪氏威馬J
      。氣候變化:全球擴張的有害藍藻的催化劑。環境Microbiol代表2009年;1:27- - - - - -37。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    80. ↵
      1. Cadel-Six年代,
      2. Peyraud-ThomasC,
      3. Brientl,
      4. 等
      。不同基因型的anatoxin-producing藍藻共存的冰鬥湖河,法國。:環境Microbiol2007年;73年:7605年- - - - - -14。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    81. ↵
      1. 貴港市米,
      2. 利諾年代,
      3. 伯傑C,
      4. 等
      。第一份報告在河裏在法國的底棲藻青菌Phormidium favosum生產anatoxin-a與狗neurotoxicosis有關。Toxicon2005年;45:919年- - - - - -28。
      OpenUrl PubMed
    82. ↵
      1. PitoisF,
      2. 托馬斯。O,
      3. Thoraval我,
      4. 等
      。從8年的布列塔尼地區藍藻觀察學習的改進衛生調查。環境Int2014年;62年:113年- - - - - -18。
      OpenUrl
    83. ↵
      1. PobelD,
      2. 羅賓J,
      3. 亨伯特摩根富林明
      。采樣策略的影響淺水湖泊中藍藻監測:教訓一個案例研究在法國。水物2011年;45:1005年- - - - - -14。
      OpenUrl PubMed
    84. ↵
      1. MasseretE,
      2. Banack年代,
      3. 各州F,
      4. 等
      。飲食BMAA暴露在法國南部的肌萎縮性脊髓側索硬化症集群。《公共科學圖書館•綜合》2013年;8:e83406。
      OpenUrl
    85. ↵
      1. Delzor一個,
      2. 馬林B,
      3. 各州F,
      4. 等
      。BMAALS:法國國家項目尋找肌萎縮性脊髓側索硬化症之間的聯係和神經毒性氨基酸L-BMAA。Amyotroph橫向sci額顳葉德根2014年;15:155年- - - - - -6。
      OpenUrl
    86. ↵
      1. DuboudinC,
      2. LozachJ,
      3. 哈維米
      。藍藻和微囊藻毒素在地表水:大規模統計研究在法國。流行病學2006年;17:S502。
      OpenUrl
    87. ↵
      1. HoegerSJ,
      2. 希斯菲爾德公元前,
      3. 迪特裏希博士
      。藍藻毒素發生和消除飲用水處理廠。Toxicol:雜誌2005年;203年:231年- - - - - -42。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    88. ↵
      1. 麥特卡爾夫JS,
      2. BanackSA,
      3. 林賽J,
      4. 等
      。beta-N-methylamino-L-alanine同現,神經毒性氨基酸與其它水體藍藻毒素在英國,1990 - 2004。環境Microbiol2008年;10:702年- - - - - -8。
      OpenUrl PubMed
    89. ↵
      1. TorbickN,
      2. Hession年代,
      3. StommelE,
      4. 等
      。映射肌萎縮性脊髓側索硬化症湖在新英格蘭北部的風險因素。Int J健康Geogr2014年;13:1。
      OpenUrl
    90. ↵
      1. 場數控,
      2. 麥特卡爾夫JS,
      3. 調用者助教,
      4. 等
      。連接β-methylamino-L-alanine暴露在安納波利斯零星的肌萎縮性脊髓側索硬化症,MD。Toxicon2013年;70年:179年- - - - - -83年。
      OpenUrl
    91. ↵
      1. 品牌勒,
      2. 巴勃羅J,
      3. 康普頓一個,
      4. 等
      。藍藻和發生的神經毒素beta-N-methylamino-L-alanine (BMAA)在南佛羅裏達州水生食物網。有害藻類2010年;9:620年- - - - - -35。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    92. ↵
      1. 絕對的K,
      2. HammerschlagN,
      3. 巴西萊米,
      4. 等
      。藍藻毒素β-N-methylamino-L-alanine魚翅(BMAA)。3月的藥物2012年;10:509年- - - - - -20.。
      OpenUrl PubMed
    93. ↵
      1. Al-Sammak馬,
      2. 霍格蘭KD,
      3. CassadaD,
      4. 等
      。同現的微囊藻毒素BMAA大巴山和anatoxin-a在內布拉斯加州水庫、魚和水生植物。毒素(巴塞爾)2014年;6:488年- - - - - -508年。
      OpenUrl
    94. ↵
      1. Heussner啊,
      2. Mazijal,
      3. FastnerJ,
      4. 等
      。藻膳食補充劑的毒素含量和細胞毒性。Toxicol:雜誌2012年;265年:263年- - - - - -71年。
      OpenUrl PubMed
    95. ↵
      1. Rellan年代,
      2. Osswald進行J,
      3. 獵隼米,
      4. 等
      。首先檢測anatoxin-a包含藍藻在人類和動物膳食補充劑。食品化學Toxicol2009年;47:2189年- - - - - -95年。
      OpenUrl PubMed
    96. ↵
      1. 程y,
      2. 周Y,
      3. 歐文厘米,
      4. 等
      。描述包含國內外的氣溶膠。3月的藥物2007年;5:136年- - - - - -50。
      OpenUrl PubMed
    97. ↵
      1. 考克斯巴勒斯坦權力機構,
      2. 更豐富的R,
      3. 麥特卡爾夫JS,
      4. 等
      。從沙塵藍藻和BMAA曝光:一個可能的鏈接到海灣戰爭退伍軍人中零星的肌萎縮性側索硬化症。Amyotroph橫向sci2009年;10(2):109年- - - - - -17。
      OpenUrl
    98. ↵
      1. 沙瑪NK,
      2. 辛格年代
      。微分煙霧化藍藻藻和粒子在大氣中。印度J Microbiol2010年;50:468年- - - - - -73年。
      OpenUrl PubMed
    99. ↵
      1. Stommel電子戰,
      2. 場數控,
      3. 調用者助教
      。煙霧化藍藻的肌萎縮性脊髓側索硬化症的危險因素。地中海的假設2013年;80年:142年- - - - - -5。
      OpenUrl
    100. ↵
      1. 馬林B,
      2. HamidouB,
      3. CouratierP,
      4. 等
      。以人群為基礎的流行病學的肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)在歐洲的老齡化法國注冊利穆讚的肌萎縮性側索硬化症(FRALim寄存器)。歐元J神經2014年。doi: 10.1111 / ene12474。
    101. ↵
      1. 布魯克斯BR,
      2. 米勒RG,
      3. 花式米,
      4. 等
      。El堆渣場的再現:修改後的肌萎縮性脊髓側索硬化症的診斷標準。其他運動神經元Disord Amyotroph橫向sci2000年;1:293年- - - - - -9。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    102. ↵
      1. 布魯克斯BR
      。El堆渣場世界神經病學聯合會肌萎縮性脊髓側索硬化症的診斷標準。小組委員會運動神經元疾病/肌萎縮性脊髓側索硬化症世界神經病學聯合會研究小組的神經肌肉疾病和El堆渣場“肌萎縮性脊髓側索硬化症臨床限製”研討會貢獻者。J神經科學1994年;124年(5):96年- - - - - -107年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    103. ↵
      大湖ALS學習小組。比較在肌萎縮性脊髓側索硬化症的肌肉力量測試技術。神經學2003年;61年:1503年- - - - - -7。
      OpenUrl
    104. ↵
      1. CedarbaumJM,
      2. StamblerN,
      3. 馬耳他E,
      4. 等
      。ALSFRS-R:修訂ALS功能評定量表包含呼吸功能的評估。BDNF ALS研究小組(第三階段)。J神經科學1999年;169年:13- - - - - -21。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    105. ↵
      1. 年度最佳一個,
      2. Nardone一個,
      3. VaillantV,
      4. 等
      。(和之前應用於流行病學:原則、限製和應用)。桑特牧師論文Publique2002年;50:219年- - - - - -32。
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    106. ↵
      1. 鉤海爾哥哥,
      2. 君威RR
      。再在流行病學方法:方法和局限性。論文牧師1995年;17:243年- - - - - -64年。
      OpenUrl 免費的全文
    107. ↵
      1. 諾克斯如
      。檢測集群。倫敦:小區域衛生統計單元,1989年。
    108. ↵
      1. 艾略特P,
      2. WartenbergD
      。空間流行病學:當前方法和未來的挑戰。環境衛生教諭2004年;112年:998年- - - - - -1006年。
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    109. ↵
      1. 紐佐爾RR
      。從集群克星對位。我增加1990年;132年:1- - - - - -8。
      OpenUrl 免費的全文
    110. ↵
      1. 羅斯曼KJ
      。一個發人深省的集群克星會議開始。我增加1990年;132年(1):S6- - - - - -13。
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    111. ↵
      1. 烏切利對R,
      2. Binazzi一個,
      3. AltavistaP,
      4. 等
      。肌萎縮性脊髓側索硬化症的地理分布通過運動神經元疾病死亡率數據。增加歐元2007年;22:781年- - - - - -90年。
      OpenUrl PubMed
      1. TurabelidzeG,
      2. 朱英國石油公司,
      3. Schootman米,
      4. 等
      。流行病學調查傑弗遜縣的肌萎縮性脊髓側索硬化症,密蘇裏州,1998 - 2002。神經毒理學2008年;29日:81年- - - - - -6。
      OpenUrl PubMed
      1. DoiY,
      2. YokoyamaT,
      3. 探戈T,
      4. 等
      。時間趨勢和死亡率的地理集群肌萎縮性脊髓側索硬化症在日本,1995 - 2004。J神經科學2010年;298年:78年- - - - - -84年。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    114. ↵
      1. FoyRH,
      2. 吉布森CE,
      3. 史密斯房車
      。晝長的影響,光照強度和溫度對浮遊藍藻的增長率。BR Phycol J1976年;11:151年- - - - - -63年。
      OpenUrl CrossRef
    115. ↵
      1. MischkeU
      。淺廣食性的湖泊藍藻協會:環境因素的影響。Acta Oecologica Int J生態2003年;24:S11- - - - - -23。
      OpenUrl
    116. ↵
      1. Reichwaldt西文,
      2. Ghadouani一個
      。降雨模式對有毒藍藻的影響氣候變化:之間的簡單場景和複雜的動力學。水物2012年;46:1372年- - - - - -93年。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    117. ↵
      1. 夏皮羅J
      。藍湖的優勢:pH值和有限公司的角色和管理意義2。Int Ges Hydrobiol牧師1984年;69年:765年- - - - - -80年。
      OpenUrl
    118. ↵
      1. GorhamE,
      2. 隆德JWG,
      3. 桑格我,
      4. 等
      。一些藻類林木之間的關係、水化學和湖泊沉積物的化學英語。Limnol Oceanogr1974年;19:601年- - - - - -17。
      OpenUrl
    119. ↵
      1. Dokulil太,
      2. TeubnerK
      。藍藻在湖泊。Hydrobiologia2000年;438年:1- - - - - -12。
      OpenUrl CrossRef 網絡的科學
    120. ↵
      1. 唐寧晶澳,
      2. 沃森某人,
      3. 麥考利E
      。預測在湖泊藍藻主導地位。J魚Aquat Sci嗎2001年;58:1905年- - - - - -8。
      OpenUrl CrossRef 網絡的科學
    121. ↵
      1. 雷諾茲CS,
      2. 彼得森交流
      。湖浮遊藍藻在愛爾蘭的分布與他們的營養狀態。Hydrobiologia2000年;424年:91年- - - - - -9。
      OpenUrl
    122. ↵
      1. 辛德勒DW,
      2. Hecky再保險,
      3. 芬德利戴斯。萊納姆:,
      4. 等
      。富營養化湖泊無法控製減少氮輸入:37年的結果整個生態係統的實驗。《美國國家科學院刊2008年;105年:11254年- - - - - -8。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    123. ↵
      1. 威廉西南
      。生態iron-limited藍藻:生理反應和對水生係統的審查。水生微生物生態1995年;9:295年- - - - - -303年。
      OpenUrl
    124. ↵
      1. 布魯克道明
      。藍藻的進化和生態方麵。牛津大學:布萊克韋爾科學出版物,1973年。
    125. ↵
      1. 卡瓦略l,
      2. 米勒娘家姓的弗格森CA,
      3. 斯科特新興市場,
      4. 等
      。藍藻:統計模型描述當中的風險因素評估和湖湖管理。Sci總環繞2011年;409年:5353年- - - - - -8。
      OpenUrl PubMed
    126. ↵
      1. Brientl,
      2. Lengronne米,
      3. 貝特朗E,
      4. 等
      。作為工具來監控藍藻藻青蛋白探針在淡水的身體。J圍住Monit2008年;10:248年- - - - - -55。
      OpenUrl PubMed
    127. ↵
      1. 布拉德利工作組,
      2. 伯倫斯坦基於“增大化現實”技術,
      3. 納爾遜LM,
      4. 等
      。是暴露在肌萎縮性脊髓側索硬化症的藍藻的環境風險因素和其他神經退行性疾病?Amyotroph橫向sci額顳葉德根2013年;14:325年- - - - - -33。
      OpenUrl
    128. ↵
      1. 方F,
      2. 昆蘭P,
      3. 葉W,
      4. 等
      。工作場所暴露和肌萎縮性脊髓側索硬化症的風險。環境衛生教諭2009年;117年:1387年- - - - - -92年。
      OpenUrl PubMed
    129. ↵
      1. Weisskopf毫克,
      2. 麥卡洛毫升,
      3. MorozovaN,
      4. 等
      。職業和肌萎縮性脊髓側索硬化症死亡的前瞻性研究。我增加2005年;162年:1146年- - - - - -52。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    130. ↵
      1. Furby一個,
      2. 博韋K,
      3. Kolev我,
      4. 等
      。農村環境和風險因素的肌萎縮性脊髓側索硬化症:病例對照研究。J神經2010年;257年:792年- - - - - -8。
      OpenUrl PubMed
    131. ↵
      1. PamphlettR,
      2. Rikard-Bell一個
      。不同的職業與肌萎縮性脊髓側索硬化症:柴油機尾氣的鏈接嗎?《公共科學圖書館•綜合》2013年;8:e80993。
      OpenUrl
    132. ↵
      1. GarrutoRM,
      2. GajdusekC,
      3. 程ydF4y2Ba公裏
      。肌萎縮性脊髓側索硬化症在查莫羅人移民從關島。安神經1980年;8:612年- - - - - -19。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    133. ↵
      1. GarrutoRM,
      2. Gajdusek直流,
      3. 程ydF4y2Ba公裏
      。肌萎縮性脊髓側索硬化症和parkinsonism-dementia菲律賓移民到關島。安神經1981年;10:341年- - - - - -50。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    134. ↵
      1. 梳子一個,
      2. El Abdellaoui年代,
      3. SarazinC,
      4. 等
      。驗證的分析方法測定的神經毒素β-N-methylamino-L-alanine複雜環境樣品。肛門詹學報2013年;771年:42- - - - - -9。
      OpenUrl
    135. ↵
      1. 拜爾T,
      2. 馬歇爾J,
      3. 安東尼E,
      4. 等
      。飲食的可靠性從遙遠的過去曆史。我增加1987年;125年:999年- - - - - -1011年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    136. ↵
      1. LindstedKD,
      2. KuzmaJW
      。長期(24)召回的可靠性在癌症病例和控製使用21-item食物頻率問卷調查。減輕癌症1989年;12:135年- - - - - -49。
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    137. ↵
      1. LindstedKD,
      2. KuzmaJW
      。八年飲食回憶癌症病例和控製的可靠性。流行病學1990年;1:392年- - - - - -401年。
      OpenUrl PubMed
    138. ↵
      1. SobellJ,
      2. 塊G,
      3. KosloweP,
      4. 等
      。驗證的回顧性問卷調查評估飲食10 - 15年前。我增加1989年;130年:173年- - - - - -87年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    139. ↵
      1. 吳毫升,
      2. Whittemore作為,
      3. 榮格戴斯。萊納姆:
      。錯誤報告膳食參考攝入量。二世。長期記憶。我增加1988年;128年:1137年- - - - - -45。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    140. ↵
      1. 查瓦羅我,
      2. 米歇爾KB,
      3. Isaq年代,
      4. 等
      。有效性的孕產婦43年後回憶幼兒園的飲食。我增加2009年;169年:1148年- - - - - -57。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    141. ↵
      1. KaramyanVT,
      2. Speth鋼筋混凝土
      。動物模型的BMAA神經毒性:一個評論。生命科學2008年;82年:233年- - - - - -46。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    142. ↵
      1. 萬斯JM,
      2. 阿裏年代,
      3. 布拉德利工作組,
      4. 等
      。基因-環境交互作用在帕金森氏症和其他形式的帕金森症。神經毒理學2010年;31日:598年- - - - - -602年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    143. ↵
      1. 佩裏TL,
      2. BergeronC,
      3. 比羅AJ,
      4. 等
      。Beta-N-methylamino-L-alanine。長期口服不毒害神經的老鼠。J神經科學1989年;94年:173年- - - - - -80年。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    144. ↵
      1. Cruz-AguadoR,
      2. 溫克勒D,
      3. 肖CA
      。缺乏飲食行為和神經病理學的影響beta-methylamino-L-alanine (BMAA)在老鼠身上。學生物化學雜誌Behav2006年;84年:294年- - - - - -9。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    145. ↵
      1. PolskyFI,
      2. 納恩PB,
      3. 貝爾EA
      。分布和毒性alpha-amino-beta-methylaminopropionic酸。美聯儲Proc1972年;31日:1473年- - - - - -5。
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    146. ↵
      1. 史密斯SE,
      2. Meldrum廢話
      。受體部位特異性beta-N-methylamino-alanine在小鼠的急性效應。歐元J雜誌1990年;187年:131年- - - - - -4。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    147. ↵
      1. 羅斯SM,
      2. 斯賓塞PS
      。“罕見”的具體行為動作拮抗作用氨基酸與運動係統疾病。突觸1987年;1:248年- - - - - -53。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    148. ↵
      1. RakonczayZ,
      2. 鬆崗Y,
      3. GiacobiniE
      。影響L-beta-N-methylamino-L-alanine (L-BMAA)大鼠的大腦皮層膽堿能和glutamatergic係統。J > Res1991年;29日:121年- - - - - -6。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    149. ↵
      1. SeawrightAA,
      2. 布朗亞曆山大-伍爾茲,
      3. 諾蘭CC,
      4. 等
      。小腦皮質神經元的選擇性變性引起的蘇鐵屬植物神經毒素,L-beta-methylaminoalanine (L-BMAA)在大鼠。Neuropathol:一般人1990年;16:153年- - - - - -69年。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    150. ↵
      1. 鬆崗Y,
      2. RakonczayZ,
      3. GiacobiniE,
      4. 等
      。在老鼠身上L-beta-methylamino-alanine-induced行為變化。學生物化學雜誌Behav1993年;44:727年- - - - - -34。
      OpenUrl PubMed
    151. ↵
      1. 常YC,
      2. 趙SJ,
      3. 花王KP
      。beta-N-methylamino-L-alanine (L-BMAA)減少大腦穀氨酸受體數量和誘發大鼠的行為變化。下巴雜誌1993年;36:79年- - - - - -84年。
      OpenUrl PubMed
    152. ↵
      1. KarlssonO,
      2. 伯格C,
      3. Brittebo海爾哥哥,
      4. 等
      。保留的藍藻毒素beta-N-methylamino-l-alanine黑色素和neuromelanin-containing電路可能Parkinson-dementia複雜和色素性視網膜病變之間的關係。色素細胞黑色素瘤Res2009年;22:120年- - - - - -30.。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    153. ↵
      1. 布拉德利工作組,
      2. 土豆泥直流
      。除了關島:藍藻/ BMAA假說的ALS和其他神經退行性疾病的原因。Amyotroph橫向sci2009年;10(2):7- - - - - -20.。
      OpenUrl 網絡的科學
    154. ↵
      1. LobnerD,
      2. 羅·點,
      3. Salous正義與發展黨,
      4. 等
      。通過多種機製Beta-N-methylamino-L-alanine增強神經毒性。一般人說2007年;25:360年- - - - - -6。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    155. ↵
      1. Cucchiaroni毫升,
      2. Viscomi太,
      3. 貝爾納迪G,
      4. 等
      。Metabotropic穀氨酸受體1介導的電生理和有毒的行動蘇鐵屬植物衍生beta-N-Methylamino-L-alanine在黑質致密部DAergic神經元。J >2010年;30.:5176年- - - - - -88年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    156. ↵
      1. Munoz-SaezE,
      2. de MunckE,
      3. 豪爾赫RM,
      4. 等
      。beta-N-methylamino-L-alanine誘發GSK3和TDP-43人類神經母細胞瘤的變化。J Toxicol Sci2013年;38:425年- - - - - -30.。
      OpenUrl
    157. ↵
      1. 杜威厘米,
      2. CenikB,
      3. SephtonCF,
      4. 等
      。TDP-43聚合在神經退化:壓力顆粒是關鍵嗎?大腦Res2012年;1462年:16- - - - - -25。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    158. ↵
      1. 李G,
      2. 蔡F,
      3. 嚴W,
      4. 等
      。蛋白質組學分析MCLR-induced神經毒性:對阿爾茨海默氏症的影響。Toxicol Sci2012年;127年:485年- - - - - -95年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    159. ↵
      1. 麥特卡爾夫JS,
      2. 科德遺傳算法
      。藍藻、神經毒素和水資源:對人類神經退行性疾病有影響嗎?Amyotroph橫向sci2009年;10(2):74年- - - - - -8。
      OpenUrl PubMed
    160. ↵
      1. FaassenEJ,
      2. GillissenF,
      3. 勒琳米
      。三種分析方法進行比較研究,確定的神經毒素BMAA藍藻。《公共科學圖書館•綜合》2012年;7:e36667。
      OpenUrl PubMed
    161. ↵
      1. 克魯格T,
      2. MonchB,
      3. Oppenhauser年代,
      4. 等
      。質/ MS測定的異構神經毒素BMAA (beta-N-methylamino-L-alanine)和輕拍(2,4-diaminobutyric酸)在藍藻和蘇鐵樹的種子和Lathyrus latifolius。Toxicon2010年;55:547年- - - - - -57。
      OpenUrl PubMed
    162. ↵
      1. BanackSA,
      2. 麥特卡爾夫JS,
      3. SpacilZ,
      4. 等
      。區分藍藻毒素beta-N-methylamino-L-alanine (BMAA)從其他二氨基酸。Toxicon2011年;57:730年- - - - - -8。
      OpenUrl PubMed
    163. ↵
      1. MontineTJ,
      2. 李K,
      3. PerlDP,
      4. 等
      。大腦的控製,缺乏beta-methylamino-l-alanine廣告,或與PDC查莫羅語。神經學2005年;65年:768年- - - - - -9。
      OpenUrl
    164. ↵
      1. 斯奈德LR,
      2. Cruz-AguadoR,
      3. Sadilek米,
      4. 等
      。缺乏腦BMAA人類大腦皮層。神經學2009年;72年:1360年- - - - - -1。
      OpenUrl
    165. ↵
      1. 斯奈德LR,
      2. Cruz-AguadoR,
      3. Sadilek米,
      4. 等
      。Parkinson-dementia複雜和發展一個新的穩定同位素稀釋分析BMAA檢測的組織。Toxicol:雜誌2009年;240年:180年- - - - - -8。
      OpenUrl PubMed
    166. ↵
      1. 斯奈德LR,
      2. HoggardJC,
      3. MontineTJ,
      4. 等
      。發展和應用的一個全麵的二維氣相色譜飛行時間質譜方法分析L-beta-methylamino-alanine的人體組織。J Chromatogr2010年;1217年:4639年- - - - - -47。
      OpenUrl PubMed
    167. ↵
      1. 江l,
      2. 約翰斯頓E,
      3. Aberg公裏,
      4. 等
      。藍藻的BMAA戰略量化跟蹤等級LC / MS / MS。肛門Bioanal化學2013年;405年:1283年- - - - - -92年。
      OpenUrl
    168. ↵
      1. Kisby通用電氣,
      2. 羅伊DN,
      3. 斯賓塞PS
      。測定beta-N-methylamino-L-alanine (BMAA)在植物(鐵樹circinalis l .)和動物組織precolumn衍生化與9-fluorenylmethyl氯甲酸酯(FMOC)和反相高效液相色譜法。J >方法1988年;26:45- - - - - -54。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    169. ↵
      1. McElhineyJ,
      2. 勞頓拉,
      3. 目的C
      。調查抑製毒素對植物生長的影響,以及植物組織的毒性暴露。Toxicon2001年;39:1411年- - - - - -20.。
      OpenUrl PubMed
    170. ↵
      1. 格洛弗白平衡,
      2. Liberto厘米,
      3. 麥克尼爾公司WS,
      4. 等
      。反應的beta-methylamino-L-alanine複雜樣本矩陣複雜由質譜檢測和量化。肛門化學2012年;84年:7946年- - - - - -53。
      OpenUrl PubMed
    171. ↵
      1. KarlssonO,
      2. 林奎斯特NG,
      3. Brittebo海爾哥哥,
      4. 等
      。藍藻毒素的大腦選擇性吸收和行為影響BMAA (beta-N-methylamino-L-alanine)新生兒政府齧齒動物。Toxicol Sci2009年;109年:286年- - - - - -95年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    172. ↵
      1. KarlssonO,
      2. 羅馬E,
      3. Brittebo海爾哥哥
      。長期認知障礙與beta-N-methylamino-L-alanine成年鼠新生地對待。Toxicol Sci2009年;112年:185年- - - - - -95年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    173. ↵
      1. KarlssonO,
      2. 羅馬E,
      3. 伯格艾爾,
      4. 等
      。早期海馬細胞死亡,後期學習和記憶缺陷的老鼠暴露在環境毒素BMAA (beta-N-methylamino-L-alanine)在新生兒期。Behav大腦Res2011年;219年:310年- - - - - -20.。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    174. ↵
      1. KarlssonO,
      2. 伯格艾爾,
      3. 林德斯特倫正義與發展黨,
      4. 等
      。新生兒暴露在藍藻毒素BMAA誘導蛋白表達的變化,在成人海馬神經退化。Toxicol Sci2012年;130年:391年- - - - - -404年。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    175. ↵
      1. 安德森米,
      2. KarlssonO,
      3. BergstromU,
      4. 等
      。孕產婦的藍藻毒素beta-N-methylamino-L-alanine (BMAA)通過牛奶養育後代。《公共科學圖書館•綜合》2013年;8:e78133。
      OpenUrl
    176. ↵
      1. 栗英航,
      2. 常問,
      3. 價格一個,
      4. 等
      。表觀遺傳調節通過DNA甲基化運動神經元細胞死亡。J >2011年;31日:16619年- - - - - -36。
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    177. ↵
      1. 馬丁LJ,
      2. 黃米
      。異常的DNA甲基化調節肌萎縮性脊髓側索硬化症:一個新的目標疾病的機製。神經病治療2013年;10:722年- - - - - -33。
      OpenUrl
    178. ↵
      1. 卡拉漢B,
      2. 費爾德曼D,
      3. GruisK,
      4. 等
      。協會的接觸鉛、汞、硒和肌萎縮性脊髓側索硬化症的發展和表觀遺傳的影響。Neurodegener說2011年;8:1- - - - - -8。
      OpenUrl PubMed
    179. ↵
      1. 比爾森啤酒小,
      2. 胡H,
      3. Ettinger一個,
      4. 等
      。產前鉛暴露對基因組DNA甲基化的臍帶血。環境衛生教諭2009年;117年:1466年- - - - - -71年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    180. ↵
      1. MorahanJM,
      2. 餘B,
      3. 特倫特RJ,
      4. 等
      。遺傳易感性在ALS環境毒物。地中海是J麝貓B Neuropsychiatr麝貓嗎2007年;144 b:885年- - - - - -90年。
      OpenUrl

    腳注

    • 貢獻者PC, BM、P-MP MD-C FB, EL, VB, DJB, WC,副總裁,參與研究和設計概念。PC, BM、錳、EL、VB GB, WC, NP和RJ-M參與情況確定。廣告負責調查問卷。我和OP參與了藍藻的研究。副總裁、交流和海負責化學分析。facebook和J-PL geoepidemiologists。磅,ML, EM和EA是環保主義者。FP, JB和VR anatomopathologists。廣告寫的手稿,最後通過BM, PC, FB和P-MP。所有作者閱讀和批準最終的手稿。

    • 資金這項工作是支持的法國國家研究機構(ANR)資助項目數量ANR - 11 -中國極限運動協會- 0014(項目“BMAALS”)。

    • 相互競爭的利益一個也沒有。

    • 病人的同意獲得的。

    • 倫理批準拉西德保護des人西南部& Outre-Mer IV。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。