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背景Cochrane偏見的工具是一個傑出的儀器用於風險評估潛在的偏見在臨床試驗中。在三個更新我們的Cochrane綜述神經氨酸酶抑製劑,我們評估風險的偏見在同一試驗使用不同級別的細節:試驗雜誌出版物,在核心報告,和完整的臨床研究報告。這裏我們分析是否逐漸更多的信息和細節全部臨床研究報告(包括試驗方案、統計分析計劃,分析證書、個人參與者數據列表和隨機列表)影響偏差的風險評估。
方法和結果我們使用的Cochrane風險偏差工具的風險評估和比較偏差在14個奧司他韋試驗臨床研究報告(報告10)獲得歐洲藥品局(EMA)和製造商羅氏。更詳細的信息,在臨床研究報告,報告沒有以前的“高”偏見的風險評估是重新歸類為“低”或“不清楚”的主要分析,和超過一半(55%,34/62)之前的“低”風險的評估偏差被重新歸類為“高”。最“不清楚”風險的評估的偏差(67%,28/42)被重新歸類為“高”偏見的風險當我們的判斷是基於完整的臨床研究報告。我們研究的局限性相對缺乏經驗在處理大型信息集,有時主觀偏見的判斷和專注於工業試驗。與雜誌出版物是不可能的,因為數量少,試驗發表。
結論文檔中我們發現,隨著信息的增加,這增加了我們的評估偏差。這可能意味著偏見的風險評估不足在Cochrane綜述基於期刊出版物。
- 統計數據和研究方法
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本研究的優點和局限性
完整的臨床研究報告的可用性減少偏見的判斷的不確定性,並允許更清晰的判斷。
完整的臨床研究報告的可用性使評論者遵循一致性章節和附錄,創建一個更與文本互動的必要性。
我們在處理大量信息的經驗相對欠缺,我們缺乏熟悉某些試驗文件可能會限製我們的能力來評估偏差的風險臨床研究報告。
當前Cochrane偏見的風險工具不適合這個任務,因為它不可靠地識別所有類型的重要的偏見,也沒有組織和檢查大量的信息的一致性。這可能影響我們的發現。
自定義數據提取表我們已經開發出用於臨床研究報告,並可能不適用於非產業試驗臨床研究報告通常不存在的地方。
介紹
偏見的風險工具的Cochrane綜述隨機試驗通常用來評估重要物品有關的有效性試驗設計等隨機序列生成、分配隱藏、摩擦和性能偏差。有六個標準偏差的元素,每一個評價在“高”、“低”或“不清楚”偏見的風險。
Cochrane綜述通常基於合成研究報告發表在科學文獻基礎上,傳統偏見的風險工具應用於期刊出版物。我們所知,偏見的風險判斷的方式改變時是基於更詳細的試驗報告,比如那些包含在臨床研究報道,先前沒有被調查。
臨床研究報告被認為是最詳盡的總結藥品的隨機對照試驗。臨床研究報告是高度結構化的和詳細的文檔,按照大綱格式監管機構和製造商之間同意在1995年,我所描述的E3文檔。1,2最近的透明政策采用歐洲藥品局(EMA),3以及一些製藥公司公告,使臨床研究報告更容易獲得,4,5表明,臨床研究報告可能日益被納入係統評價和其他形式的證據合成。
雖然有一些臨床研究報告的結構和內容的變化,他們通常是由一個核心報告的試驗和附錄。核心報告(1 - 15的部分我的E3文檔)結構的介紹,方法,結果和討論(IMRAD)風格。我E3的眾多附錄(16節)包含重要的在線補充數據需要理解和解釋試驗中,它的背景和曆史。1,2這些附錄包括審判協議等文件、協議修改、統計分析計劃,空白報表,證書的分析,隨機列表和同意表格。對於本文的目的,報告核心+所有附錄將被稱為完整的臨床研究報告(見在線補充附錄1目錄的一個典型的奧司他韋臨床研究報告http://dx.doi.org/10.5061/dryad.77471免費下載所有的臨床研究報告用於我們的審查和特色。報告被稱為核心模塊1的奧司他韋臨床研究報道,和附錄中發現模塊2 - 5)。理論上核心報告和完整的臨床研究報告可以幫助減少偏見的風險判斷的不確定性。
在2012年,我們發布了一個更新的科克倫對神經氨酸酶抑製劑包括總共32奧司他韋試驗。6不像大多數Cochrane綜述,本文僅是基於核心報告,6因此偏見的風險評估是基於每個核心報告。隨後,在2013年,我們從羅氏公司和獲得完整的臨床研究報告,作為進一步的係統回顧更新的一部分,新的偏見的風險評估進行相同的試驗基礎上,完整的臨床研究報告。
我們的總體目標是調查的詳細級別是否包含在報告的試驗影響判斷偏差的風險。我們計劃為實現這一目標通過比較文件包含每個試驗越來越詳細信息包含在我們的審查,即期刊出版物,核心報告和完整的臨床研究報告。以及使用標準的Cochrane偏見的風險的工具,我們開發了一個額外的學習我們想要提取的元素列表,以便改善評估每個試驗的設計和實施,促進組織現在提供給我們大量的信息。
在這個報告中,我們描述我們使用這些工具來處理三個具體問題:
做核心改變偏見的風險評估報告相比,發表論文?
做完整的臨床研究報告改變偏見的風險評估與核心報告?
做完整的臨床研究報告改變偏見的風險評估與發表論文?
方法
十個核心報告(M76001;NV16871;WV15670;WV15671;WV15707;WV15730;WV15759 / WV15871;WV15799;WV15812 / WV15872;WV15819 / WV15876 / WV15978)收到羅氏在PDF文件和教育津貼2011年4月12日(2012年的日期時間鎖Cochrane綜述)。6不止一個試驗的報告同樣的臨床研究報告由羅氏公司合理的招聘結果低於預期的參與者由於低流感流通池,因此需要研究。
當前Cochrane偏見的風險由六個領域的工具;每個可能有多於一個的偏見來源應用程序,根據主題。7我們的應用程序如下:選擇性偏差(隨機序列生成和分配隱藏),性能偏差(致盲的參與者和人員都結果),檢測偏差(致盲的結果評定都結果),磨損的偏見(流感症狀、並發症和危害結果數據),報告偏差(選擇性報告)和其他偏差。識別來源的其他偏見了評論家的自由裁量權。
偏見的風險評估後進行Cochrane方法7並於2012年出版。6審查,偏見的風險評估的基礎上接受外部審查員的數據提取核心報告。
2011年4月12日之後,我們獲得了臨床研究報告的附錄包含在我們的審查。大多數臨床研究報告中,我們要求,EMA協議,協議修改、統計分析計劃,空白的情況報表和其他附件中包含什麼羅氏條款第二模塊的一個完整的臨床研究報告(見在線補充附錄1)。然而,EMA不擁有和因此不能為我們提供充分的臨床研究報告除了WP16263審判。8大約3年,羅氏曾多次拒絕了我們的請求完整的臨床研究報告。9
2013年4月在實施這些新拔牙、羅氏公司改變其政策對數據的訪問,並承諾與我們分享77年完整的臨床研究報告(http://www.bmj.com/tamiflu/roche)。15個臨床研究報告包含20個試驗包括在我們目前的評估分析。10我們已經擁有核心報告和附錄等協議和14試驗統計分析計劃在這個分析中,所提供的額外的數據為其他臨床研究報告羅氏不關心。在臨床研究報告,羅氏修訂信息,他們被認為是合法的商業利益或reidentification試驗參與者的風險。修訂並沒有阻礙我們的偏見的風險分析。
我們日益增長的基礎上,熟悉臨床研究報告,我們設計和試驗數據提取表來記錄我們對實驗的理解如何改變的額外的附錄的可用性。我們意識到,除了標準的Cochrane偏見的風險元素,我們需要組織豐富的材料處理和重建一個時間軸的試驗。我們使用了Cochrane偏見的風險的工具7評價臨床研究報告和數據提取表記錄這個評估相關的信息。我們添加以下元素提取表:參與者報名日期、截斷符號的審判,協議的全文,協議修改、統計分析計劃我們全文(及其修正案),病人同意書,隨機列表和證書的分析。重建時間允許我們概念化的設計和開展試驗項目的試驗和欣賞他們的角色和他們的長處和局限性。此外,時間軸可以在判決後的文件的完整性和時間序列。完成提取表在網上補充附錄2。
的基礎上可以訪問完整的臨床研究報告,我們進行最終的評估偏差的風險。這些都是由一個評論家,檢查通過第二個達成最終共識通過麵對麵討論整個組。
自從與完整的臨床研究報告應該沒有歧義,我們隻允許“低”或“高”偏見的風險判斷(即沒有“不清楚”)。我們采用了位置,與出版物可能頁麵限製,沒有理由一個完整的臨床研究報告應該遺漏的細節需要第三方來判斷偏差的風險。因此,當信息,否則會讓我們判斷偏差的風險為“低”或“高”是失蹤,這將自動被歸類為“高”偏見的風險。這決定消除“不清楚”選項在評估完整的臨床研究報告是由試驗的初步評估後,其中包括“不清楚”的判斷。較早的同行評議的基礎上,建議我們分析數據我們一直“不清楚”類別,我們也進行事後分析。
允許偏差的風險的比較判斷基於發表的試驗和偏見的風險判斷根據臨床研究報告(核心報告單獨或完整的臨床研究報告),我們使用我們之前的偏見的風險判斷為同一試驗相關Cochrane綜述,基於出版物。11,12
提取和判決方法中使用的相同我們後續統一Cochrane綜述。6我們使用描述性的方法回答三個問題,而不需要正式的統計分析。
倫理批準和病人同意這項研究沒有必要。
結果
我們隻能比較核心之間的偏差的風險評估報告和完整的臨床研究報告以下14試驗臨床研究報告(報告10):M76001;NV16871;WV15670;WV1Z5671;WV15707;WV15730;WV15759 / WV15871;WV15799;WV15812 / WV15872;WV15819 / WV15876 / WV15978 (圖1和表1)。
流程圖。
我們不能進行比較偏見的風險判斷期刊出版物與核心報告或完整的臨床研究報告,因為我們的評估主要是基於二次出版物(值得注意的是,凱撒等集中分析10試驗,8未出版13),而不是試驗的主要出版物,也利用過時的偏見的風險的工具。因此,有太少的研究(3),我們有不同的偏見的風險判斷的主要期刊出版物(許多研究的臨床研究報告,仍未發表,如8成人的13個試驗)。此外,介紹了當前Cochrane偏見的風險工具發表文章的評審,生產後的做比較,我們有數據進行,更難以解釋,可能是不公平的。
比較核心的和完整的臨床研究報告,表2顯示,沒有以前的“高”偏見的風險評估是重新歸類為“低”或“不清楚”更詳細的信息。以前的“低”的風險評估偏差不是非同尋常的重新歸類為“高”的偏差在隨後的評估。當我們評估基於核心報告大多是歸類為“低風險的偏見”,他們在相反的方向重新分類為“高”偏見的風險當我們的判斷是基於完整的臨床研究報告(表2)。
電子表格記錄所有個人偏見的風險判斷網上(見在線補充文件1)。
如果我們保持“不清楚”偏見的風險評估時的判斷選擇完整的臨床研究報告,10我們就會有64個“不清楚”的判斷(見靈敏度分析表3)。這些64年的故障判斷成各種屬性是:
摩擦偏見:症狀(10);並發症(9);安全(15)。這些尚不清楚,因為我們不知道缺失的症狀的影響數據,和報告包含不清楚二次流感並發症的定義和一個看似有問題的決策工具替代指定事件並發症或傷害,我們稱之為“compliharms”Cochrane綜述。
其他偏見(13)——由於未知的影響尚不清楚dehydrocholic酸包括安慰劑,但不包括在積極治療。
性能偏差(6)——不清楚由於缺少證書的分析描述安慰劑的外觀。
選擇性偏差(10)——不清楚由於缺失或不清楚隨機名單,這意味著我們不能確認隨機序列生成。
檢測偏差(1)——不清楚是由於不同顏色的安慰劑上限的未知影響評估結果。
看到表3和4。以前某些判斷的百分之二十九(即“高”或“低”風險的偏見)基於核心報告成為完整的臨床研究報告“不清楚”。
一個例子的細節可以在完整的臨床研究報告,以及試驗時間的重要性評估偏差的存在,是觀察的臨床研究報告14次試驗,隻有1包含協議參與者報名的開始,之前隻有2統計分析計劃,顯然比參與者報名和3顯然已過時的協議修改。沒有臨床研究報告報告無效符號的明確日期。完成提取表與偏見的風險比較和依據都可以在請求從相應的作者。
討論
我們使用了Cochrane six-item偏差儀器評估偏差的風險來自兩個不同級別的詳細的試驗報告。由於不受限製地訪問完整的臨床研究報告,我們認為所有所需的信息來判斷風險的偏見的六個領域Cochrane偏見應該存在的風險。當沒有可用的信息,我們判斷相應的偏差的風險元素是“高”。因此,完整的臨床研究報告的可用性降低了不確定性,並允許更清晰的判斷。以前偏見的風險評估為“不清楚”基於核心報告成為一個更特定的“低”或“高”偏見的風險。當沒有可用的信息,我們的判斷改變,因為我們發現差距和不一致的信息的可用性。完整的研究報告是否代表一個詳盡的和相幹源的試驗敘事和數據尚不清楚。
在我們的研究中,我們評估兩種不同類型的材料在臨床研究報告:那些病人之前創建或書麵報名(如試驗方案),和那些(如核心報告)後寫的。
評估試驗時,這種方法是不可能發表在期刊出版物,文章必然反映出事後的報道更稀疏的詳細級別。我們建議當偏見限製,使分析結果不可靠,不應進行或突出的解釋其明確限製應該包括薈萃分析。我們發現偏見的Cochrane風險工具很難適用於臨床研究報告。我們認為這不是由於工具構建評估期刊出版物,但與所有類似工具一樣,它的使用有助於檢查表的方法(每個設計項目的尋找,如果找到,消除偏差方程而不是思考和關懷)。同樣,提取單我們需要組裝應用思想和體貼的方法,並不適用於審查在時間的壓力下。然而,應該投入更多的注意力偏見本身和它的影響,而不是理論風險的偏見。我們發現的許多變量是重要的評估試驗時(如試驗協議日期,日期無效符號,參與者報名日期)是不捕獲偏差的風險工具使用時常規的方式或審查出版物。我們也常常不知道如何判斷偏差,偏差的風險本身可以或可能被測量與評論者的訪問完整的臨床研究報告和個人參與者的數據。例如,如果原始試驗協議可用,可以判斷報告偏差發生。評論家不需要猜測偏見(即做出判斷的“風險”),但可以直接判斷的偏見。然而,即使有個別參與者的數據,一些形式的偏見,比如摩擦偏見,可能仍然難以量化,隻能判斷偏差的風險(即潛在的)。因此,訪問的詳細信息和參與水平數據有時發現在完整的臨床研究報告提供了一個機會來考慮實際以及的風險偏見。
箱1顯示了類型的信息的例子在臨床研究報告發現變化導致偏見的風險評估。而“低”或“高”的判斷偏差的風險可能意味著確定,特別是在閱讀的基礎上一個完整的臨床研究報告,我們發現自己經常在冗長的辯論和討論的適當水平偏差的風險之前到達一個共識。我們發現偏差的風險判斷自己攜帶高水平的主觀性,不同的判斷可以以不同的方式是合理的。偏見的風險工具的真正的力量似乎並沒有在最後的判斷它使,而是在這個過程中它可以幫助促進:臨床試驗的關鍵評估。
偏見的風險評估變化的例子和其他問題
審判WV15708,偏差相關的風險分配隱藏從基於核心報告“不清楚”“高”的風險傾向基於完整的臨床研究報告,因為完整的臨床研究報告沒有足夠的細節報告分配隱藏的方法。
在審判WV15707,偏見的風險相關隨機序列生成基於核心報告從“不清楚”“高”的風險傾向基於完整的臨床研究報告,因為一個完整的描述隨機過程沒有提供。
預防試驗WV15673 WV15697被描述為“相同”,但這不能驗證,因為我們隻有一個協議(協議後我們有日期是該研究的完成)。此外,流感感染的安慰劑事件率是非常不同的兩個試驗池,再加上編校的中心號碼,防止他們被單獨添加到一個薈萃分析。因此,我們的“其他”偏見的風險評估項目從基於核心報告“不清楚”改為“高”基於完整的臨床研究報告。
治療試驗WV15819, WV15876 WV15978,很難調和的總數住院治療上盡管訪問完整的臨床研究報告。而安慰劑的患者住院根據嚴重不良事件敘述不出現在住院治療上桌子,和一個單獨的安慰劑的患者中列出的嚴重不良事件的敘述,敘述中描述沒有住院,但同樣的住院病人住院根據表。因此不清楚有多少人住院發生在審判,以及為什麼。
預防試驗中WV15673 WV15697,偏差評估低選擇性報道,因為意向處理人口表中的描述和報道。然而,當完整的臨床研究報告成為可用的,我們意識到最初的協議是失蹤。
出現的另一個方麵是,工具基於出版物旨在檢測存在,缺乏或不確定性有關元素在一個非常受限製的地方。完整的臨床研究報告的可用性使評論者遵循一致性章節和附錄,創建一個更與文本互動的必要性。這種積極參與的一個例子是主動原則和安慰劑的反複核對批次跨試驗和使用它們的連接與顏色等的視覺描述它們的屬性證書的分析。例如,一旦存在不同的安慰劑膠囊帽審判WP16263被確定通過臨床研究報告的分析證明書,其潛在影響致盲在Cochrane被捕的樂器。解釋這一發現是困難的,因為主動原則和安慰劑膠囊帽的顏色接近(象牙和淡黃色)。然而,谘訊商或核心報告僅基於評估就不會識別潛在的顏色差異的描述僅僅是作為“安慰劑”14和“匹配的安慰劑”,15分別。審查的完整臨床研究報告和我們的評估偏差非常耗時,需要長時間的交流包括一個麵對麵的會議的新奇的我們在做什麼。然而,這種行為不是一樣困難或耗費時間作為奧司他韋的試驗證據的重建項目,需要一個整體的活動時間等效研究6個月。然而,由於報告偏見的威脅,我們可以將別無選擇的使用完整的臨床研究報告。
我們的研究的主要限製是我們在處理大量信息的經驗相對欠缺,我們缺乏熟悉某些試驗文件如隨機列表。隨機名單似乎是兩種類型。第一個是prerandomisation隨機代碼列表與參與者的id與參與者不能匹配id中使用的其他部分臨床研究報告。第二個是一個事後隨機個體參與者可以匹配列表,但是沒有顯示生成的原始碼。在這兩種情況下,真正的隨機產生的序列不能正確評估,因為原來的代碼不提供或者他們不能匹配的病人。我們研究的另一個限製是,我們已經開發出的儀器是使用臨床研究報告,並可能不適用於非產業試驗(可能沒有臨床研究報告)。
臨床研究報告使用的背景是我們不信任的期刊出版物使用奧司他韋進行治療試驗。很多試驗都未發表,出版,我們發現和記錄報告偏見的例子。至少有一個審判出版物是由一位不願透露姓名的起草醫療作家。作為報告的證據發表偏見在工業試驗中增加,8,月16日我們相信Cochrane綜述應該越來越依賴臨床研究報告作為分析的基本單位。讚助商和研究人員都有責任讓所有努力充分公開臨床研究報告。偏見或風險的係統性評估的證據合成的偏見仍然是一個至關重要的方麵,因為它迫使評論家批判檢查試驗。然而,當前Cochrane偏見工具並不足夠的風險識別與研究設計錯誤,和也不幫助組織和檢查大量的相幹信息,在臨床研究報告。我們的經驗表明,促使評論家更詳細的提取表的研究可能需要考慮其他方麵。直到開發一個更合適的指導,我們提供定製提取表Cochrane評論者和其他感興趣的風險評估的偏差使用臨床研究報告並鼓勵進一步發展。
確認
作者感謝托比Lasserson提供建議和一個獨立的檢查我們的偏見的風險判斷。
引用
腳注
貢獻者TJ, MAJ CJH和PD設計自定義數據提取表。所有作者提取數據描述和解釋它。MAJ進行統計分析。TJ寫了初稿的手稿和所有作者導致了隨後的草稿。所有作者都參與的設計研究。
資金這個項目由NIHR衛生技術評估項目,將發表在在衛生技術評估係列》雜誌上。
相互競爭的利益TJ收到版稅從他的書出版的布萊克威爾和Il Pensiero Scientifico Editore,羅馬。他偶爾接受市場調研公司匿名采訪階段1或2醫藥產品。在2011 - 2013年,TJ作為專家證人的訴訟案件相關的抗病毒藥物(磷酸奧司他韋;達菲(羅氏))在勞動情況下在流感疫苗在加拿大衛生保健工作者。在1997 - 1999年,他擔任顧問羅氏公司,葛蘭素史克公司2001 - 2002年和2003年為Sanofi-Synthelabo pleconaril (antirhinoviral沒有得到FDA的批準)。TJ 2013年IMS Health的顧問,目前保留作為科學顧問律師團作用於藥物達菲(奧司他韋,羅氏)。他最近有部分費用報銷出席年度(英國)醫藥統計人員的會議。PD收到€1500歐洲呼吸協會支持他的旅行社會在維也納,2012年9月的年度大會,他給一個邀請奧司他韋。他是一個副主編BMJ。CBDM是兩家公司的董事會成員商業化研究債券大學副校長的責任(研究),直到2010年,並接收費用編輯和指導發展工作和版稅從書籍和收據的機構授予NHMRC(來自)NIHR水平(英國)和(英國)和私人捐贈(支持這篇社論的Cochrane阿裏集團)。RH收到版稅從兩本書在2008年出版的題為“達菲:有害害怕”和“為了逃避藥物引起的腦病”。RH提供科學意見和專家的證詞,11日對奧司他韋和吉非替尼相關不良反應病例。CJH提供財政支持的國家衛生研究所(NIHR)初級保健研究學院(SPCR)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明源核心報告和臨床研究報道可以發現http://datadryad.org/resource/doi: 10.5061 / dryad.77471。電子表格記錄中所有可用個人偏見的風險判斷一個在線補充文件。