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客觀的評估醫生偏好的影響特定腫瘤壞死因子α(TNF)拮抗劑類風濕性關節炎的治療中斷的風險。
設計以人群為基礎的隊列研究。
設置不列顛哥倫比亞管理健康數據(住院病人、門診和藥店)。
參與者2742年不列顛哥倫比亞省居民發起的第一道菜TNF拮抗劑在2001年和2008年12月,被診斷出患有類風濕性關節炎,治療1 58中批量大容量開處方者。
獨立變量一定程度的醫生傾向於藥物(高或低)被分配基於前care-providing醫生的處方記錄。更高的偏好被定義為至少60%的腫瘤壞死因子拮抗劑課程開始前的一年。敏感性分析是用不同的閾值進行更高的偏好。
主要結果測量藥物停藥被定義為一個無毒的間隔180天或切換到另一個TNF拮抗劑,anakinra,利妥昔單抗或abatacept。停用的風險比較不同級別的醫生偏好之間用生存分析。
結果更高的偏好規定TNF拮抗劑與改進的持久性與製藥(4.28年(95%可信區間3.70到4.90)和3.27(2.84 - 3.84),日誌等級測試p值為0.017)。中止的調整人力資源課程的顯著降低藥物具有較高的偏好(0.85 (0.76 - 0.96))。在靈敏度分析結果可靠。
結論高醫生偏好有關中斷風險的降低TNF拮抗劑類風濕性關節炎患者。這一發現表明,醫生強烈喜歡一個特定的治療幫助患者堅持治療更長的時間。類似的其他治療方法的研究是十分必要的。
- 流行病學
- 風濕病學
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本研究的優點和局限性
研究首次探索within-physician處方習慣的變化,特別是處方偏好對藥物的影響決定停止藥物。
加拿大醫療係統的普遍本質和係統化和標準化的數據收集方法在不列顛哥倫比亞,這確保generalisability我們的結果,以及大樣本和長期隨訪。
征服的缺席對臨床數據的訪問,我們使用多個代理變量來調整疾病嚴重程度。
醫生的偏好並不是直接測量,而是基於先前的處方習慣。
介紹
“醫生偏好”一詞通常指支持一個特定的藥物或治療組在幾個備選方案,它已被證明預測治療的選擇。1 - 4行政衛生(聲稱)數據,在研究這種偏好往往是由確定調劑藥品規定的特定的醫生在預定的時間內,之前感興趣的事件(新開)。盡管新處方決策有一定的聯係,醫生偏好治療停藥的作用還沒有被研究過。最近,“偏好”一詞也被用來描述一個現象的背景下,治療停藥,它是用來描述中斷治療患者的基線風險通過特定的醫生(醫生傾向於停藥)。5這醫生之間的基線風險可能有所不同,因為醫生可能有不同的反應類似的臨床情況如利益或減少有害事件。他們可以建議病人停止治療(有或沒有切換到第二個藥物)或堅持治療(但調整劑量,附加一個藥物或受到頻繁的觀察)。在本文中,我們使用術語“偏好”來形容第一個現象(醫生最喜歡的藥物)和第二個“physician-specific中斷風險”來形容。
治療腫瘤壞死因子α(TNF)拮抗劑對類風濕性關節炎(RA)患者被認為是對醫生特別敏感傾向於兩個主要原因。首先,在研究期間(2001 - 2009)有有限的臨床證據比較有效的藥物,主要是由於缺乏直接的隨機臨床試驗,但也因為參與者在安慰劑對照試驗並不代表患者在常規臨床設置。6 - 9第二,出版適應症停用TNF拮抗劑是模糊和混淆,因此care-providing醫生可以合理地預期達到不同的臨床決策給出相同的臨床情況。因此,決定哪些TNF拮抗劑開出第一,何時停止治療很可能受到醫生的個人偏好。
本研究分析的數據的第一個課程TNF拮抗劑在不列顛哥倫比亞省RA患者。第一調劑處方記錄要求的TNF拮抗劑作為代理care-providing醫生。這項研究的目標是估計的影響醫生在停用的風險偏好。零假設檢驗時,醫生傾向於TNF拮抗劑治療已經開始不影響患者中斷治療RA的風險。
患者和方法
研究對象被確認使用四個英屬哥倫比亞衛生部行政數據庫:PharmaNet(處方調劑數據),醫療服務計劃(MSP)注冊信息(人口統計數據),MSP支付信息(費用支付給醫生和替代提供者),和放電文摘數據庫(醫院分離)。數據庫是可鏈接使用一個病人和醫生去除了識別信息的數字。後續數據從1995年到2009年12月31日。研究對象包括不列顛哥倫比亞省居民滿足三個條件:(1)第一次接觸TNF拮抗劑2001年3月1日至2008年12月31日;(2)診斷為RA和(3)腫瘤壞死因子拮抗劑治療由中批量或大批量的處方,定義為一個處方醫生誰發起5個或5個以上課程的RA患者TNF拮抗劑在2001 - 2008年。暴露於TNF拮抗劑是基於一個或多個記錄分發申領英夫利昔單抗,adalimumab或服用依那西普在2001年3月和2008年12月31日之間。我們排除了與anakinra以前治療的患者,美羅華或abatacept減少人口的異質性分析。第一調劑要求TNF拮抗劑用於識別研究藥物(英夫利昔單抗,adalimumab或欄),索引日期和隊列中的每個病人的處方。我們定義了一個prestudy索引日期前的3年期間患者需要連續省級醫療服務覆蓋。間隔短於30天內不被認為是一個中斷保險。 The prestudy period ensured a standard run-in period of at least 3 years without TNF antagonist exposure and a standard period during which diagnosis of RA was identified. Patients with RA were selected based on similar criteria to previous studies in British Columbia.10 - 12在醫生診所門診率兩個RA的診斷代碼(diseases-9國際分類714)至少60天,或一個住院記錄放電RA的診斷是必需的。患者排除如果沒有性別和出生日期,如果他們有一個並發的診斷克羅恩氏病(基於至少一個門診或住院診斷代碼prestudy時期),或者他們在索引日期小於18歲少年RA患者(刪除)。我們也排除患者發起TNF拮抗劑治療的處方累計少於五個病人在RA組發起的(少量處方)。
醫生偏好確定為每個病人索引日期和編碼為一個伯努利變量。它反映了個體醫生的處方模式(開始本課程)在前一年度(圖1)。為每個病人,當然我們確定日期開始,第一調劑處方記錄事件和毒品(英夫利昔單抗,adalimumab或欄)。從第一配藥記錄每個病人群體的研究中,我們發現收到任何其他患者TNF拮抗劑相同的處方在前一年的索引日期當前病人,和藥物治療。接下來,我們計算這些病人的比例相同的藥物病人的利益。基於這一比例,我們歸類為處方者優先“更高的”當計算這藥物和處方的比例為60%或更高,和“低”。我們預計這個閾值將提供合理保證課程歸類為有“高”偏愛藥物實際上反映了特定的處方者青睞TNF拮抗劑,即使隻有兩個TNF拮抗劑。我們重新評估偏愛藥物根據年度數據,允許偏好隨時間的變化和適應adalimumab的最近的可用性。Adalimumab可用在加拿大2004年10月以來,英夫利昔單抗和道,自2001年以來,在市場上。包括一年的數據,不同於其他的研究,隻有最後處方用於分配偏好,1 - 4我們創建了一個更準確的指標。這種方式我們最小化的影響因素與偏好,可能影響了一個特定的處方決定。靈敏度分析進行檢查主要結果的魯棒性,利用閾值水平的70%或80%的醫生偏好。
獨立變量的值計算醫生偏好。
協變量多,主要是病人的特征,可能會影響藥物選擇和/或中止包含在最終的模型和列出表1。我們被缺乏臨床資料有限,無法調整臨床變量沒有在行政健康數據捕獲,如疾病嚴重程度。因此,我們使用多個代理,包括疾病持續時間、年齡、包含、治療風濕病的吸毒、衛生服務利用和消費的止痛藥來調整疾病嚴重程度。為了控製長期趨勢和後期的adalimumab在加拿大,我們包括類別變量的起始治療。
結果變量是中止定義為切換到另一個TNF拮抗劑包括certolizumab和golimumab anakinra,利妥昔單抗或abatacept(“生物”治療風濕病的藥物),或無毒的間隔後180天疲憊的天最新的補充。停藥日期設置為結束最後一天的前180天添無毒間隔或日期第一調劑的第二個“生物”治療風濕病的藥物,哪個是最早的。除非停止發生,隨訪直到2009年12月31日(隨訪期結束)或中斷超過6天的省級MSP覆蓋,此時數據被認為是審查。覆蓋幹擾的最常見原因是死亡和省的移民。改變劑量的腫瘤壞死因子拮抗劑或添加第二個藥物(不是“生物”治療風濕病的藥物)被認為是不能停止的。
天記錄和分發數量差異是常見的PharmaNet數據庫;因此,我們也計算基於數量的天,,如果需要,使用記錄的總成本估算。成本被認為是最精確和可靠的,因為該字段為索賠和支付處理服務。我們使用了天的最長持續時間,記錄或計算,確定無毒間隔的長度和停用日期。
樣本大小的計算
假設1:1比例更高的偏好的課程和課程與“低”的偏好和在缺乏先驗估計,如果中斷的真正的人力資源課程與更高的偏好相對於課程與“低”的偏好是0.8,我們需要847個課程在每個偏好水平能夠拒絕零假設錯誤概率為0.05和0.80。
統計分析
病人的特點比較三種藥物。中止的調整風險比較Cox比例風險回歸中使用兩種不同的方法。首先,我們進行了一次分析集群數據。多變量模型還包括一係列的伯努利方程變量,每個醫生(1 =特定的醫生;0 =其他醫生),它允許個性化藥物停用的風險由醫生(physician-specific中斷風險)。在第二個方法中,集群數據的邊際模型允許調整可能由同一醫生患者之間的相關性。研討會我們測試的模型假設(比例風險和缺乏交互),發現它們是有效的。我們還檢查連續變量的線性和非線性變量的範疇。統計測試都是雙麵的。所有使用SAS軟件包進行計算(SAS研究所有限公司,卡裏,北卡羅萊納,美國)。
結果
研究對象包括2742名風濕性關節炎患者共有58中規定體積的醫生。圖2禮物的原因排除患者使用TNF拮抗劑的分析。基線特征提出了三種藥物的用戶表2。不僅是道最常見處方的藥物(1718例,63%),但這也是唯一所有58研究醫生開的藥物。道,通常是由醫生偏好高道,服用依那西普課程(70%)。英夫利昔單抗或adalimumab,然而,通常是由醫生對這些藥物的偏好較低(隻有34%或19%的課程是由醫生偏好高的藥物,分別)。患者adalimumab明顯老和較低的收入(反映在低開年度扣除水平成本)。與英夫利昔單抗治療的患者的患病率最高伴隨甲氨蝶呤治療和患者服用依那西普的最低。這反映了不同的產品專著中提到的跡象;而英夫利昔單抗用於表示結合甲氨蝶呤,24服用依那西普提到的專著,它“可以發起結合甲氨蝶呤…或單獨使用”。25同樣,而省級政策要求特殊授權使用英夫利昔單抗結合甲氨蝶呤(或其他藥物),這樣的要求不存在用依那西普進行治療或adalimumab。26
參與者的流(風濕性關節炎,類風濕性關節炎;腫瘤壞死因子,腫瘤壞死因子α)。
持久性三個TNF拮抗劑相似(日誌秩檢驗p值= 0.15)。產品限製持久性估計中值是3.9年(95%可信區間3.0到5.3),3.3(2.6 - 4.0)和3.9年(3.4 - 4.4),英夫利昔單抗,分別adalimumab和道。高醫生偏好與改進的持久性相比低偏好(圖3),平均4.28年的時間停藥(可信區間3.70 - 4.90)1475年課程與“高”偏好,相比1267年的3.27(2.85 - 3.84)課程與“低”的偏好。在兩組,大約50%的病人停止,另50%的人審查。
持久性和腫瘤壞死因子α拮抗劑醫生偏好水平。
高醫生偏好與明顯降低14 - 15%的調整風險停藥(表3)。沒有觀察到顯著的藥物之間的相互作用和偏好。敏感性分析的結果相似,整體調整人力資源在所有模型在0.85和0.88之間。集群數據分析的結果與閾值的60%,70%和80%的醫生偏好是健壯(表3)。集群數據分析的結果為閾值的70%和80%,然而,沒有達到顯著性水平。這可能是由於藥物的患者數量的減少高醫生偏好,因此降低了功率檢測顯著差異。
討論
我們演示了兩種變體的醫生決定停止治療與腫瘤壞死因子拮抗劑:醫患之間和within-physician。醫患之間的變化表示為一個不同的基線停用的風險取決於治療醫師在應對類似的臨床情況下,如利益或減少有害事件。我們使用術語physician-specific停用的風險這一現象。差異可能是由於教育或經驗,堅持不同的指導方針和可能的病人病例組合的差異。Within-physician可變性,然而,是一個不同的反應類似的臨床情況(類似患者,類似藥物的影響)由同一醫生。在這項研究中我們發現這種可變性與醫生對藥物和特別的偏好,高醫生傾向於一個特定的腫瘤壞死因子拮抗劑藥物與中斷的風險降低TNF拮抗劑在RA患者。這種偏好最有可能反映了醫生的信仰有關的相對有效性和安全性的具體藥物替代方案相比,首選藥物被認為是優越的地方。當一個醫生處方藥物被認為是優越與比較器相比,患者被鼓勵保持長藥物和停用的風險,在這項研究中,衡量減少。我們認為,不同的響應(鼓勵)類似的臨床應用情況在無限期的臨床情況下,如輕度危害或可疑的好處。
這項研究的優勢和劣勢
我們研究的主要優勢是加拿大醫療係統的普遍本質和係統化和標準化的數據收集方法在不列顛哥倫比亞省的generalisability確保我們的結果,以及大樣本和長期隨訪,增加研究的力量來檢測中斷風險的差異。主要的缺點是缺乏獲得臨床資料;因此調整病人混合是困難的。為了克服這個問題,我們使用了多個代理變量來調整疾病嚴重程度,如包含關節,治療風濕病的吸毒、衛生服務利用和消費的止痛藥。
有幾個限製確定醫生偏好基於先前的處方習慣。首先,偏好是沒有定義為所有的病人。例如,它沒有定義的第一個病人治療的醫生,如果醫生不開這類藥物。第二,我們認為增加忠誠為特定TNF拮抗劑反映偏好,但我們沒有直接測量偏好。然而,偏好和處方習慣在先前的研究顯示關聯。27第三,我們測量偏好時開始,而不是在中止治療,隨著時間的推移和偏好可能已經改變了。最後,我們假定隻偏愛一種藥物,醫生認為情況下,首選的兩個TNF拮抗劑的藥物治療情況較低的偏好。
先前的研究的概述
治療的持久性提出,以反映在慢性non-curable疾病治療的益處和害處,比如風濕性關節炎。28支持這一假說,先前的研究在RA患者使用TNF拮抗劑顯示中斷或切換效益下降的主要原因(36 - 67%的停藥)或感知到的傷害(30 - 58%)。29-34因此,中斷治療的風險被認為是寂寞地受藥物影響屬性和病人的特征。保健提供者的示範效應特征,特別是處方習慣,在停止質疑這一假設的風險。
醫患之間的差異反應相同的臨床情況(physician-specific中止風險)曾研究RA患者TNF拮抗劑治療。不同的反應傷害被古實報道1基於專家的在線調查,為了減少受益等。5使用混合效應模型和一個隨機攔截集群病人在醫生級別,張了集群由內科醫生的重要性,即使調整基線疾病活動和改善疾病活動。
Within-physician處方決策和醫生偏好的影響的變化很少被研究。醫生偏好的影響在中止以前沒有研究治療類或其他條件,醫生偏好被發現的一個重要預測藥物在治療選擇啟動。醫生傾向於治療類是最重要的因素在開始治療腫瘤壞死因子拮抗劑與選擇:合成治療風濕病的處方藥物1和其他治療的情況。3,4,35醫生傾向於個體TNF拮抗劑Kamal對此進行了研究等。36郵寄問卷調查,大多數美國專家說他們更喜歡道adalimumab或英夫利昔單抗和考慮道,最有效的三種藥物以更少的傷害。在我們的研究中,服用依那西普是最規定TNF藥物,並規定所有58中批量大容量藥劑師。
解釋和解釋
我們建議尋找降低風險的幾種可能的解釋與醫生傾向於增加中止規定的TNF拮抗劑。首先,結果可以解釋的認知失調理論。37認知失調是造成不舒服的感覺同時持有矛盾的想法。符合這個理論,與藥物治療被認為是劣質(低偏好)誘發失調。在不定的臨床情況下,如輕度危害或可疑的好處,停藥後早期支持醫生認為所選藥物相比差的選擇。然而,在類似的情況下,藥物與更高的偏好可能會繼續,支持它的優越性的信念。解釋我們的結果利用認知失調理論受到醫生的缺乏直接測量失調時停止治療。失調我們使用的間接測量,醫生偏好,也可以影響因素與處方醫生無關信仰,如有限的可用性藥物或更高的相對成本(雖然在研究期間,可用性或成本沒有因素)。認知失調是複雜的,涉及的直接措施活動超出了當前的研究的範圍。38第二,觀察到更高的偏好和減少中斷的風險之間的聯係可能會困惑與藥物通過經驗,即病人的總數醫生曾用相同的藥物治療。增加經驗與一個特定的藥物可能與更高的偏好有關的算法用於分配偏好的程度,但也因為傾向於繼續做熟悉。從理論上講,增加經驗與一個特定的藥物會改善病人的選擇,因此與提高效益,減少傷害的風險和減少這些患者停藥。最後,醫生的偏好特定藥物已被證明與病人的偏好。選擇一個特定的腫瘤壞死因子拮抗劑主要取決於醫生和/或病人的偏好,因為這三個藥物的益處和害處概要文件被認為是類似的39-41盡管有限的相對有效性數據。醫生和病人偏好個體TNF拮抗劑可能相關,如所示的研究非甾體抗炎藥物治療RA患者。42,43關於TNF拮抗劑,研究顯示患者首選的治療決策和責任共享的衛生專業人員在選擇TNF拮抗劑。44另外,67%的被調查77名加拿大專家報告病人的偏好一致的80%以上。45如果醫生和病人偏好TNF拮抗劑做關聯,然後改善持久化可能是由於更高的病人而不是醫生的偏好。
僅僅是限製我們的研究表明,行政,而不改變醫生的偏好和信念對實踐可能不會達到預期的效果。改變藥物保險政策,例如,可能在短期內達到預期的效果,因為醫生會按照新政策,規定主要藥物進行補償。然而,從長遠來看,除非醫生偏好的變化,早期推薦的藥物將會停止,而病人將轉向二線藥物。因此,改變政策的整體效果就會小於預期。以類似的方式,研究表明,製藥行業有強烈的興趣影響醫生盡管行政限製。46
懸而未決的問題和未來的研究
我們建立理論,在其他條件,當治療與治療類藥物被認為有類似的好處和危害,存在一個類似的協會。進一步研究這些條件是必需的。此外,我們建議探索協會的解釋觀察到,如測量認知失調在處方決定38或病人的偏好。意識的認知失調的可能作用在臨床決策,基於信仰不一定有臨床證據支持,有助於醫生教育計劃的發展。我們還建議探索病人是否已經開始在非腫瘤壞死因子抑製劑更容易轉向首選TNF拮抗劑。進一步的研究是必要的,以便確定有效政策的實現方法。
結論
高醫生偏好,估計使用他們的處方習慣,與減少中止RA患者TNF拮抗劑治療風險。這一發現強調了限製引進一個新的藥物保險政策不鼓勵醫生的藥物偏好的變化。類似的其他治療方法的研究是十分必要的。
引用
腳注
貢獻者房顫、KB JMW馬伯,HRF和CRD的研究概念和設計和解釋數據,起草和修改文章至關重要的知識內容,並最終批準出版的版本。分析是由房顫,作為研究的一部分,CRD的監督下她的博士學位項目的要求。
資金這項研究是由英國哥倫比亞大學的研究生獎學金和資助的英屬哥倫比亞大學的英屬哥倫比亞衛生部。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準研究臨床研究倫理委員會批準的協議是英屬哥倫比亞大學的(號碼h11 - 00303)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明病人的水平數據可從公元前人口數據(https://www.popdata.bc.ca/)。統計代碼可以從相應的作者。