招聘過程是為了符合常規臨床實踐。識別潛在參與者從那些參加門診乳房診所討論乳腺癌的診斷和治療方案。手術通常是安排在一個月內最初的診所預約,下麵出席preassessment診所。討論預防性乳房切除術的女性參加診所也可能有資格參與這項研究。

患者乳房切除術是一個潛在的治療選擇,誰為誰出現符合條件的研究給出一個簡短的口頭介紹這項研究的臨床醫生或護士在最初的乳房診所谘詢和研究提供了一個簡短的書麵總結或一個完整的參與者信息表,如認為適當的。病人隨後打電話給幾天之內的乳房保健護士(或研究護士,取決於當地安排)和進一步研究提供口頭的信息和/或郵寄患者表達進一步的興趣。患者有興趣參與這項研究被邀請來滿足研究常規術前評估診所的護士,以便進一步研究問題可以回答資格確認。病人討論安排方麵的研究如果需要外科醫生和麻醉師。書麵知情同意從病人願意並有資格參與,由一個訓練有素的研究小組成員。病人拒絕參加這項研究沒有義務給下降的原因,但原因(s)研究護士如果提供記錄。

圖1顯示了參與者通過研究途徑。知情同意後,每個參與者都指定了一個惟一的研究數量。基線數據通常收集術前評估診所,後同意。此時的研究護士簡要解釋了使用嗎啡PCA係統和familiarises參與者與視覺模擬量表(血管)疼痛評分係統。每個血管評分記錄在一個單獨的頁麵的小白板紙上的內容。後的參與者將頁麵上一個條目,所以之前的分數是不可見時比較下得分記錄。

積極的臨床實驗的藥品是0.25% levobupivacaine (chirocaine),建立了局部麻醉輸液劑,準備2.5毫克/毫升的解決方案由製造商和包裝(Abbott)注入安瓶。比較器解決方案,0.9%的氯化鈉,是來自標準NHS參與網站供應。活躍和比較器試驗治療提出了相同的輸液袋由當地醫院藥房前操作日期和提供單個病人的基礎上根據治療分配。袋是在高溫密封外部包裝和標簽按照當前歐盟監管要求的臨床試驗。每袋都指定了一個惟一的代碼數量和一個7天有效期。

研究參與者接受標準化麻醉協議對鎮痛和止吐劑藥物治療(見在線補充附錄1)。乳房切除術有/沒有執行前哨淋巴結取樣或間隙,臨床顯示。

試驗治療是通過注入導管和交付設備,作為無菌事先包裝好的設備和提供許可的局部麻醉。最終手術外科醫生輸液導管經皮插入到我們下飛機內直視手術領域。皮膚關閉後,20毫升丸的活躍或比較器治療通過導管,然後連接到輸液設備提供注入試驗治療速度連續24小時的5毫升/小時。在積極治療手臂這相當於50毫克丸levobupivacaine注入12.5毫克/ h緊隨其後。

回收裝置,術後疼痛是日常管理2 - 3毫克整除的靜脈注射嗎啡實現語言量表得分none-mild疼痛疼痛。所有參與者提供一個主成分分析係統建立提供靜脈注射嗎啡丸1毫克以5分鍾注入鎖定,沒有背景。一旦所有其他常規複蘇已達到排放標準,病人轉移到病房。基線血管疼痛評分記錄轉移到病房前。

參與者被要求完成血管疼痛分數在休息每4 h,病房工作人員提醒。我們注入停止24 h後,導管移除,結合主成分分析係統。結果測量是評估在24 h和常規後續訪問,大約10 - 14天,6個月後手術的日子 表1)。

聯合的主要成果(1)嗎啡總消費量(mg)在第一個24小時(定義為24 h後我們開始注入),包括所有嗎啡在回收裝置和累積PCA使用PCA記錄的設備和(2)總疼痛在第一個24小時,所定義的測量曲線下的麵積的每個參與者的自我報告的疼痛分數靜止,測量使用血管。血管疼痛分數記錄在回收裝置,然後每隔4小時24小時。提出了血管作為一個100毫米水平線與口頭錨兩端的“痛苦”和“壞的痛苦可能”。研究參與者選擇和標記筆點沿著線反映當前的疼痛感。記錄時間的睡眠回顧性的參與者。

次要結果措施包括PCA嚐試的數量在第一個24小時後開始注入;血管疼痛分數靜止24小時,14天,手術後6個月;術後惡心和/或嘔吐的發生率和使用補充止痛劑和術後在第一個24小時止吐藥;自我報告的鎮痛使用14天,6個月;住院時間;肩部運動評估測向術在24 h, 14天,手術後6個月;短暫的疼痛在6個月的庫存;肩功能(以驗證 31日在6個月)。商品的原因也在第一個後續評估訪問與前7天。參與者的放電後,住院記錄的長度研究護士。

病人同意參與,完成合格標準隨機分配接受levobupivacaine或生理鹽水在1:1的比例通過一個安全的基於網絡的隨機係統。分配序列是電腦UKCRC-registered半島臨床試驗單位(反恐組)與一個獨立的統計學家,使用一個隨機排列塊設計,用不同大小的塊。塊大小將不會公布,以確保隱蔽。之間預計術後疼痛不同有單純乳房切除術的患者,乳房切除術和腋窩前哨淋巴結取樣或乳房切除術節點間隙,隨機分層的手術計劃,通過招募中心。確保研究團隊,包括研究統計,仍看不到參與者的分配學習小組,隨機進行有關醫院藥學部門。

這是一個雙盲研究,因此參與者,手術/麻醉團隊和研究團隊並不知道每個參與者的分配治療組。幫助評估炫目的成功,參與者和研究護士要求完成後續評估猜想參與者的治療任務,在14日和6個月隨訪。

在發生潛在的懷疑意想不到的嚴重不良反應,截斷符號將由發起人按照監管要求的安全報告的臨床試驗藥品臨床實驗(CTIMPs)。截斷符號也可以執行請求的高級臨床醫師負責照顧一個試驗參與者但這樣的請求很可能隻出現在一個不良臨床事件的情況下,預計將罕見。任何請求無效符號治療臨床原因將直接分配到相關醫院藥房和治療分配將報告給相關的臨床醫生根據商定的程序。首席調查員和反恐組經理將通知所有實例的截斷符號但仍然盲目治療盡可能自己分配。藥房,反恐組保持截斷符號的所有請求的記錄。

數據將被收集並存儲按照數據保護法案,1998年。數據將被記錄在研究具體數據收集形式和轉移到反恐組1有密碼保護的數據庫條目存儲在一個受限製的訪問、安全服務器。參與者將在所有文件保持匿名。直接訪問試驗數據將被限製在研究團隊和反恐組的成員,與授予讚助的訪問請求。

所有參與者將被鼓勵繼續後續按協議盡管他們可以隨時退出研究而不影響他們的護理。撤軍之前收集的數據將被包括在研究分析,除非專門請求的參與者,他們的數據從數據庫中刪除。

研究樣本量計算評估的有效性的共同目的是24小時連續我們局麻藥注入嗎啡總消費量和總疼痛在24小時時間均期間。很少有研究解決問題的總減少嗎啡使用乳房手術後可能是臨床上重要的。少量的研究報道總嗎啡使用乳房手術後,在不同的端點。 32-39四個報道使用嗎啡在24小時參與;這三個是比較研究。兩個這三個研究樣本大小的計算基於相同之前認為的最低臨床重要差異10毫克(估計10毫克的SD,估計是說24小時嗎啡消費總量的40毫克)。 38 39因此,最低臨床上重要的區別在24 h嗎啡總消費量是設置為10毫克。這些研究還顯示實際SDs在24 h術後嗎啡總消費量的10-22毫克。允許嗎啡總消費量的變化在這個範圍的上端,嗎啡總消費量的樣本量計算假定SD 20毫克。檢測10毫克組間的差異,以80%的功率在5%的顯著性水平,要求每組65名參與者。

同樣,缺乏信息基地正式樣本大小計算疼痛(聯合)主要結果測量。每組65個參與者的樣本大小,會有大約80%功率檢測產生影響的大小約0.5 SDs的測量疼痛。這樣的效果將被視為是“溫和”的大小。 40從研究使用單一血管疼痛測量,有人建議,臨床上有意義的差異是20 - 30毫米100毫米的大小血管, 41雖然最近報道,在集團層麵疼痛程度不同的差異從4為急性疼痛40毫米。 42假設SD之間的血管是13 43 44和26毫米, 37 45這表明,臨床上有意義的影響大小的順序至少0.8 SDs。檢測的差異在每組0.8 SDs需要26例,假設一個雙邊顯著性水平為5%,有80%的力量。因此,每組將65個參與者的樣本容量足夠大來檢測臨床相關的組,差異的痛苦。

主要結果的措施在24 h和輟學的可能性最小。然而,足夠的參與者將被試圖確保每組65名參與者在6個月隨訪。病人仍然與乳房為臨床服務的原因,追蹤損失預計也將很低但可能有損失研究,因為例如,需要進一步的手術。因此,為了實現研究樣本的65名女性每組6個月隨訪,其目的是招募的160名參與者在兩年的時間裏,它允許的追蹤損失速率略低於20%。

主要分析都是預定的,詳細的統計分析計劃完成和約定的數據監測委員會(DMC)之前分析的開始。數據將被報道,根據配偶提出聲明。 46百分之九十五順式將計算並在可能的情況下。審判與數據庫統計學家將反恐組包含一組代碼的每個參與者但不確定哪一組是哪個;隻有在最終分析個人組會確認。

主要統計分析將遵循意向性治療方法,與intent-to-treat人口定義為所有試驗參與者完成基線評估和接受手術。每個協議分析可能進行靈敏度分析。不良事件的分析將會在每個協議的基礎上。

主要分析比較(1)嗎啡總消費量和(2)24小時疼痛AUC在24小時時間均在兩組之間使用協方差分析,包括分層因素作為協變量,用合適的變換嗎啡總消費量和痛苦AUC認為是必要的。差異的估計平均嗎啡消費總量和平均疼痛AUC將,加上95%可信區間的差異。次要結果組間相比將以類似的方式使用協方差分析連續結果和邏輯回歸等二進製結果術後惡心和/或嘔吐的發生率和術後使用止吐藥在手術後24小時。比較感興趣的將CIs的95%。

臨時分析後將進行14天隨訪數據已經收集80名參與者招募。給定的性質研究一套嚴格的標準已經提前終止試驗的有效性,即p < 0.001的主要結果,其他審判被推薦的延續。其他結果包含在臨時分析將同意DMC但可能包括疼痛和嘔吐,以及6個月結果數據時的臨時分析。臨時分析不會影響最終的統計分析;考慮到單臨時分析和嚴格的停止標準,任何進一步的調整並不被認為是必要的。嚴重不良事件(節約)將定期報DMC和討論(通過電子郵件/電話)被認為是必要的;他們在臨時將正式審查的上下文中分析任何新興證據效力。

缺失數據的本質將檢查考慮多個歸責等適當的方法。假設必然是哪裏製造的,替代的假設也將被用來進行更多的分析研究是如何影響結果的基線假設。對於疼痛的關節主要結果脈管,AUC可以從可用的脈管計算分數,即使一些人失蹤,利用線性插值;但如果一個或多個觀察失蹤的最後24小時期間,最後觀察記錄將結轉的主要分析。

這項研究將包括一個經濟評價從NHS的角度來看。按照國家健康和保健研究所(NICE)引用的情況下,經濟評價的主要結果將是增量成本每質量調整生命年(提升)。這項研究將收集資源使用數據的主要驅動力的邊際成本。單位成本將被評估使用標準NHS參考成本和價格。健康相關的生活質量將會用EuroQoL-5D (EQ5D) 5 l收集基線數據,14天,6個月和重視使用臨時“人行橫道”值集。 47qaly將在試驗通過假設一個常數估計關稅值0 - 14和關稅分數之間的直線外推法在14天,6個月。

經濟評價的結果將是增量成本效益比率(冷藏工人;每QALY額外成本上漲)。抽樣變異冷藏工人將被報告為SD,估計成本效益平麵上的引導和演示。靈敏度分析將進行適當的(取決於抽樣變異和QALY估計之間的關係的分析結果和其他措施)但這將包括一個分析的敏感性估計冷藏工人之間的外推函數形式的關稅分數在14天,6個月。

術後,所有參與者提供嗎啡PCA係統除了我們注入試驗治療,因此不認為有任何倫理問題在使用安慰劑控製。levobupivacaine推薦的最大單一劑量150毫克。術後疼痛管理的劑量不應超過18.75毫克/ h和24小時期內最大推薦劑量為400毫克。研究中的最大24小時劑量350毫克,因此認識到安全範圍內。

協議已通過南中西部布裏斯托爾的研究倫理委員會(REC參考12 / SW / 0149),最近的精神指南。 48讚助商負責判斷任何修改研究的實質性協議。重要協議的修改將傳達給有關各方半島臨床試驗單位。

研究主題進行的臨床試驗藥物和保健產品監管機構簽發的授權(MHRA)和符合赫爾辛基宣言的原則,我豐富,數據保護法案1988年,人類使用的藥物(臨床試驗)條例2004年和隨後的修改。研究一直采用NIHR臨床研究網絡和相關當地NHS研發的批準。這項研究是由康沃爾郡皇家醫院NHS信托UKCRC-registered半島和管理臨床試驗單位普利茅斯大學(尤其第31項登記)。

審判管理團隊定期開會監控並討論實驗的進展和解決出現的任何問題。審判指導委員會(TSC),與一個獨立的椅子,滿足大約每6 - 9個月來監督的整體進行審判。數據監測委員會(DMC),包括兩個獨立的臨床醫生和一個獨立的統計學家,滿足大約每9 - 12個月監控安全和倫理,包括相關問題摩擦、總體數據完整性和病人安全。兩個委員會的同意的角色和職責的書麵章程和DMC提供書麵建議TSC每次會議。反恐組將進行中央和網站監測按照風險監控計劃和研究讚助商可能認為適當的審計追蹤行為。

這項研究開始被推遲由於修改研究設計,前麵所述。研究倫理委員會於2012年6月獲得批準。招聘和培訓員工參與這項研究開始於2012年秋,和參與者招聘2012年12月開始在第一個研究地點。參與者招募將於2014年底完成,最終在2015年初夏6個月後續訪問。統計分析將開始一次最後的數據采集,監控和數據清理完成。首席調查員將建立一個寫作做出關鍵貢獻的個人組成的委員會來研究設計和開展,預計第一個出版物將準備好提交到2016年初。以及提交適當的同行評議期刊研究論文,研究成果將會遞交給地方、國家和國際科學會議包括歐洲區域麻醉學會年度科學會議。

研究團隊將準備一個純英語的總結研究結果將發送到結束後盡快研究參與者的審判。此外,這項研究的最終結果將會在當地的乳腺癌支持團體會議。