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客觀的微rna - 205 (microrna - 205)被顯示為一個有吸引力的預後的腫瘤生物標誌物在最近的研究。然而,不同的研究結果不一致。我們進行了一項薈萃分析,闡明microrna的精確預測價值- 205在不同的人類惡性腫瘤。
設計薈萃分析。
數據源合格的研究確定了2014年6月5日進行網上搜索PubMed、EMBASE科學和網絡,和額外的質量評估。
參與者十七個合格的研究有4827患者最終參加這個薈萃分析。
結果測量之間的異質性研究評估使用我2統計數據。彙聚小時95% CIs患者生存和複發計算調查microrna的表達- 205和癌症預後之間的相關性。
結果我們的研究結果表明,升高microrna - 205能顯著提高總生存期的乳腺癌組(HR = 0.78, 95%可信區間0.67到0.91)和優越的無病生存期/ recurrence-free生存期腺癌組(HR = 0.68, 95%可信區間0.49到0.94)。
結論microrna - 205是一種很有前途的生物標誌物預測複發和進展的腺癌患者或乳腺癌。由於其複雜的角色,進一步相關研究是必要的。
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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本研究的優點和局限性
這是第一個薈萃分析報告的預後價值微rna - 205 (microrna - 205)癌症的醫學文獻。
一個廣泛的搜索策略是使用一些限製減少任何潛在的發表偏倚。
數據收集過程的回顧自然增加了選擇性偏差的風險研究。
亞組分析,提升microrna - 205能顯著提高總生存期乳腺癌子群和優越的無病生存/ recurrence-free腺癌組中生存。
我們的分析涉及的主要限製包含相對較少的研究亞洲人,這可能會減少我們的結果在不同種族的適用性。
介紹
小分子核糖核酸(microrna),屬於一類高度保守的和小非編碼rna,大約22 - 25核苷酸長度和豐富的動物,植物甚至病毒。1,2成熟的microrna負調控目標基因表達在轉錄後水平通過綁定3′翻譯mRNA互補序列的目標。因此,microrna扮演至關重要的角色在不同的生物過程,如細胞周期、細胞凋亡、增殖和分化。3 - 6microrna的新發現的功能也被報道,即基因表達在轉錄水平的調控。7因此,microrna被認為是診斷或預後的生物標誌物癌。8 - 10
microrna - 205是一種最常見的microrna學習,表現出異常表達在多種人類惡性腫瘤與正常同行相比。大多數的研究已經證明,microrna - 205是一個腫瘤抑製基因。5,6,8,11日至17日這段時間內例如,Markou等報道說,乳腺癌細胞係microrna的表達減少,與良性細胞相比205年的水平。microrna的異位表達- 205顯著抑製細胞增殖、生長和入侵,而下調microrna的表達- 205與減少無病生存期(DFS)和總生存期(OS)在乳腺癌的早期階段。6microrna - 205表達也顯著降低神經膠質瘤組織與non-neoplastic大腦組織。此外,多元分析表明,microrna的表達- 205是一個獨立的操作係統在神經膠質瘤患者的預後指標。8然而,某些研究提出了相互矛盾的結果,這表明microrna - 205可能函數作為癌基因。18 - 23Karaayvaz等已經證實,microrna的表達- 205是在子宮內膜腫瘤與正常組織相比顯著增加。kaplan meier存活曲線分析顯示協會增加差的microrna的表達- 205操作係統。21此外,microrna的預後價值- 205年動態變化表達觀察肺癌患者術前和術後之間。24
雖然各種研究報道相互矛盾的結果,microrna - 205無疑是一個有吸引力的中介的具體目標基因在腫瘤起始和發展發揮了重要的作用。然而,由於其複雜的角色,目前尚不清楚是否microrna - 205作為一個腫瘤抑製基因或一個致癌基因。因此,我們進行了係統回顧使用薈萃分析,闡明microrna - 205之間的關係表達式和癌患者的預後。我們還討論了利用microrna的可能性- 205作為預後標誌物在臨床應用。
方法
搜索策略
我們在網上搜索數據庫,包括PubMed、EMBASE科學和網絡,識別相關文獻發表,直到2014年6月5日。文獻檢索、組合關鍵字“微rna - 205”,“微rna - 205”,“microrna - 205”,“microrna - 205”,“癌症”,“癌”,“腫瘤”,“腫瘤”,“腫瘤”,“整體生存”,利用“複發”和“預測”。以下標準被用來選擇發布的研究:(1)英語出版物;(2)關注惡性腫瘤患者和(3)協會的microrna的表達- 205與癌症的預後。此外,我們尋找研究發表在中國全麵理解microrna - 205在癌症的作用。然而,沒有可用的關於中國研究協會的microrna的表達- 205與癌症的預後。
質量評估
根據首選這個薈萃分析是嚴格執行報告項目的係統回顧和薈萃分析(棱鏡)聲明。25質量評估的要點包括明確的定義如下:(1)研究人口和原產國,(2)癌的類型,研究設計(3),(4)結果評估,(5)microrna - 205的檢測,(5)mirna - 205截止值和(6)足夠的隨訪期。研究被排除在外時他們不符合上述標準,維護薈萃分析的質量。敏感性分析也表現為避免偏見的結果由於某些低質量的研究(圖1A、B)。此外,我們使用了Cochrane偏見工具和風險分級每個潛在的偏見來源作為低,高或不清楚風險(http://www.cochrane-handbook.org;圖2和3)。流程圖與研究提出了選擇過程的細節圖4。
每個包含研究的敏感性分析。(一)總體生存個體的敏感性分析研究。(B)敏感性分析的無病生存期/無複發生存期個體研究。
偏見的風險圖。評論作者的判斷提供了每個偏差的風險項比例在所有納入研究的特征。
偏見的風險總結。評論作者的判斷為每個偏差為每個包括研究項目的風險。
研究選擇過程的流程圖。
數據提取
所有符合條件的研究被J-yZ M-yS,確定和不確定數據被七月重新提取的數據元素包括以下幾點:(1)第一作者的名字和年出版;(2)研究人口、國籍、種族、類型的疾病,病理和檢測樣本;(3)檢測方法,截止時間定義和跟蹤;(4)人力資源相關的表達下調microrna的OS - 205表達,recurrence-free生存(RFS)和DFS及其95%可信區間和p值和(5)中值或病人的平均年齡。如果可用,kaplan - meier曲線數據塊從圖形中提取生存推斷小時95%獨聯體使用先前描述的方法。26,27所有上述數據全麵詳細表1和2。
統計分析
固定後果模型(Mantel-Haenszel方法)或(DerSimonian-Laird方法)隨機模型用於分析根據池之間的異質性研究。28彙聚小時的異構性測試是驗證使用科克倫使用希金斯我問測試和量化2統計。如果觀察到顯著的異質性(p < 0.10或我2> 50%),隨機模型應用;否則,固定後果模型利用。此外,我們的異質性的影響降到最低,通過分類登記研究基於類似特征的子組。發表偏倚是估計使用Egger與漏鬥圖的線性回歸測試。29日使用雙向測試,所有p值計算和p值小於0.05的被認為是具有統計學意義。所有統計分析進行Stata12 (StataCorp LP,大學城,德克薩斯州,美國),審查經理(RevMan) V.5.3(哥本哈根:北歐科克倫中心,Cochrane協作,2014)和Microsoft Excel(華盛頓雷德蒙V.2007,微軟公司,美國)。
結果
總結了研究
共有415個主要文獻調查研究收集使用PubMed、EMBASE科學和網絡,和346條記錄被排除在外,因為他們評論文章、信件,非英語文章,沒有使用人體,或不相關的當前分析。剩餘的研究評估下,27日不包含足夠的生存數據(小時和生存曲線),13不直接相關的具體結果,7沒有使用腫瘤組織或血液樣本,4沒有二分結果報告microrna的表達- 205和1有重疊的數據集。最後,17項研究被認為是合格的薈萃分析5,6,8,11-24(圖4)。
17注冊研究的主要特點是係統地總結表1和2。九項研究報告病人操作係統,3關注RFS和5操作係統以及DFS調查。我們從這些17個研究收集的數據,其中包括4892名參與者。這些研究中,14集中在白種人和3評估亞洲人。所有這些研究在設計除了一個回顧,這是潛在的。的惡性腫瘤評估這些研究包括乳腺癌,膀胱癌,子宮內膜癌,頭部和頸部癌症、神經膠質瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌和前列腺癌。12個研究關注於腺癌的病理類型(adenoCA),兩個評估鱗狀細胞癌(SqCa),兩個評估結合癌(adenoCA和SqCa)和一個專注於惡性膠質瘤。組織樣本被用來確定microrna的表達- 205在所有研究,隻有一個除外,在血清樣本檢測到表達。定量實時PCR(存在)是廣泛應用於14個研究來評估microrna - 205表達,原位雜交進行2研究和微陣列分析是在1進行研究。
操作係統與microrna - 205表達有關
總共有14個研究用於操作係統分析(表3和圖5)和一個隨機模型由於顯著的異質性(p < 0.001,我2= 76.8%)。我們的結果沒能證明任何重要的microrna的表達- 205和操作係統之間的聯係。此外,分層分析使用相同的特色研究(表3,圖5和6)。然而,隻有彙集分析乳腺癌的四個研究小組表示,microrna - 205表達明顯增加與增強操作係統(彙集HR = 0.78, 95%可信區間0.67到0.91),這是決定使用固定後果模型考慮到低異質性研究(p = 0.199,我2= 35.5%)。沒有其他的子組表現出任何明顯的分層分析結果如圖所示。
森林土地合並分析的總生存期(OS)或DFS,無病生存期(DFS) /無複發生存期(RFS)與微rna - 205表達和貝格的漏鬥圖的發表偏倚。(A)森林塊操作係統的整體和民族子群分析。廣場和水平線代表獨聯體一些具體小時和95%,分別。廣場的區域對應權重,鑽石代表整個獨聯體小時和95%。(B)森林塊整體和種族的子群分析DFS / RFS。(C) Begg的發表偏倚的漏鬥圖整體合並的分析操作係統。每個點代表一個單獨的研究。(D) Begg的漏鬥圖整體合並的發表偏倚分析DFS / RFS。
森林塊合並分析操作係統或DFS / RFS與microrna - 205不同的子組的表達式。(A)森林塊合並後的亞組分析不同操作係統的疾病。廣場和水平線對應獨聯體一些具體小時和95%,分別。廣場的區域代表的重量,而鑽石代表獨聯體總結小時和95%。(B)森林塊合並後的亞組分析不同操作係統的疾病。(C)森林地塊合並分析的操作係統為不同的子組樣本。(D)森林地塊合並分析的DFS / RFS為不同的子組樣本。(E)森林地塊合並分析的DFS / RFS不同病理子組。(F)森林地塊合並分析的DFS / RFS不同病理子組。Adenoca,腺癌; SqCa, squamous carcinoma; DFS, disease-free survival; RFS, relapse-free survival; NSCLC, non-small cell lung cancer; miRNA-205, microRNA-205; OS, overall survival.
複發與microrna - 205表達有關
總共八個研究包括在DFS / RFS分析揭示了保護作用增加的microrna的表達- 205(彙集HR = 0.69, 95%可信區間0.46到1.03),由一個隨機模型(p = 0.079,我2= 45.1%;表3和圖5)。在分層分析,增加microrna的表達- 205能顯著增強DFS / RFS adenoCA子群(彙集HR = 0.68, 95%可信區間0.49到0.94),由一個固定後果模型(p = 0.116,我2= 45.9%)。然而,沒有明顯的協會觀察其他組(表3,圖5和6)。
敏感性分析
在操作係統和DFS / RFS研究,我們的敏感性分析表明,他並沒有改變結果由於包含任何個人研究(圖1A、B),這表明沒有一個研究顯著影響集中人力資源或95%可信區間。
發表偏倚
發表偏倚的漏鬥圖了圖5C, d .彙總分析的操作係統和DFS / RFS症的測試p值分別為0.720和0.581,分別由對稱的漏鬥圖如圖所示。因此,沒有證據表明發表偏倚。
討論
確定癌患者預後的生物標誌物,精心的努力已投資建立可靠的和令人信服的證據。在過去的十年中,microrna一直被認為是癌症預後的潛在生物標記物給他們獨特的表達譜的組織或血清癌症患者與正常個體。小分子核糖核酸比mrna表達穩定,可以很容易地評估中存在。30.最近,許多microrna,作為腫瘤抑製或致癌基因,已被證明在tumourigenesis扮演重要角色和癌症進展。33節其中,microrna - 205被認為是重要的由於其重要的癌症與正常組織之間的表達差異。
這個薈萃分析是第一個係統的評價之間的關係升高microrna的表達- 205和各種癌症患者的預後。microrna協會- 205表達與腫瘤預後可能部分歸因於它的生物功能。最近的研究報道,microrna - 205是經常管製在多個腫瘤實體和參與各種重要途徑,如細胞增殖、細胞凋亡和血管生成,通過協調多個癌基因的表達(圖7)。漢娜等15證實,microrna - 205超表達抑製體內細胞生長,誘導細胞衰老和減少通過下調細胞增殖腺病毒E2 promoter-binding轉錄因子1 (E2F1)黑色素瘤患者。微rna - 205還專門激活腫瘤抑製基因IL24和IL32針對特定網站的推動者7並參與epithelial-mesenchymal過渡通過調節鋅指E-box-binding蛋白質(ZEB1 / ZEB2)。20.
microrna的複雜角色- 205在腫瘤生長、遷移和入侵(microrna - 205,微rna - 205;PTEN、磷酸酶和tensin同族體染色體上10)。
我們操作係統分析發現集中人力資源為0.82,表明增加microrna的表達- 205與有利的結果聯係在一起;然而,這個結果並不顯著(p = 0.225)。相反,彙集在DFS / RFS分析結果表明,增加microrna的表達- 205是一個更好的預後的預測,人力資源價值為0.69,但這個協會也統計意義(P = 0.067)。無關緊要的彙集結果可能暗示microrna - 205在人類腫瘤的作用是複雜而有爭議的。大多數研究表明,microrna - 205是一個重要的腫瘤抑製基因。然而,它的致癌作用也被證實,包括抑製腫瘤抑製,如磷酸酶和tensin同族體10號染色體上(PTEN)。Karaayvaz等21表明,microrna - 205和PTEN表達水平在子宮內膜癌患者具有負相關性,暗示顯著抑製機製microrna - 205中介PTEN的表達。
此外,在子群分析基於個人的特性研究中,我們觀察到顯著結果的OS乳腺癌子群和DFS / RFS adenoCA子群,與彙聚小時分別為0.78和0.68。Iroio等microrna的描述- 205作為一種新的oncosuppressive基因在乳腺癌,這妨礙了增殖通路由人類表皮生長因子受體(她)的家庭。這個組織還提供了實驗證據表明microrna - 205改善病人的反應具體的抗癌療法。33這些發現表明,microrna的表達- 205的檢測乳腺癌患者預後預測和adenoCA可能有用。
然而,我們的結論應該謹慎考慮以下五個原因。首先,彙聚小時不足夠強大的力量,盡管我們的研究結果表明,microrna - 205表達與乳腺癌的預後和adenoCA顯著相關。第二,microrna的統計協會的力量結果- 205與adenoCA減少的五個研究結果包含在DFS / RFS薈萃分析相對較小的樣本量494例。此外,三個研究adenoCA群表現出統計上微不足道的結果。第三,缺乏全球microrna的表達- 205數據很難定義一個標準的截止。大多數當前的研究建立了中值或平均值作為表達式截止,和這些價值觀都不同。因此,合並的結果可能會高於或低於實際值,這可能導致結果的偏差microrna - 205作為預後因子的有效性。第四,異質性存在於整個係統和DFS / RFS分析。人口的異質性可能是由於患者的不同的特征,如年齡、種族、疾病類型和病理類型以及microrna的截止值- 205的表達。例如,當我們分層操作係統研究根據疾病類型,異質性消失在乳腺癌組(p = 0.199,我2= 35.5%)。adenoCA子群的異質性也減少當DFS / RFS研究被病理類型分類(p = 0.116,我2= 45.9%)。第五,盡管microrna - 205被認為是癌的一個獨立危險因素,5,8,12最近的研究使用幾個microrna的線性組合,而不是一個獨特的microrna的提高預測能力。Shiiyama等34證明miRNA-9的綜合評估,microrna - 145, microrna的microrna - 150 - 155和microrna - 205更敏感比單獨的評估這些microrna區分轉移性黑色素瘤患者和non-metastatic黑色素瘤患者。因此,相關的研究需要解決上述問題之前microrna - 205可能用作預後生物標誌物在臨床應用。
結論
總之,我們的研究表明,microrna - 205是一個潛在的生物標誌物的檢測其表達在乳腺癌患者可能允許準確預測預後。此外,進一步的調查之間的關係microrna的表達- 205和癌症預後需要使其未來的臨床應用。
確認
作者要感謝美國專家的專業編輯和評論雜誌》(證書驗證密鑰:3676 - a3ba - 9 - a08 - 106 a - ebe3)。此外,作者要感謝研究人員的主要研究。
引用
腳注
J-yZ和M-yS共同第一作者,同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者司法院和J-yZ構思和設計研究。M-yS和h收集數據。J-yZ, Z-lD C-yX執行統計分析。J-yZ M-yS和司法院起草了手稿。J-yZ C-yX修訂後的手稿。所有作者都閱讀和批準了最終版本。
資金這項工作是由江蘇高等教育機構的優先級學術程序開發(PAPD),格蘭特沒有JX10231801。
相互競爭的利益一個也沒有。
病人的同意獲得的。
倫理批準南京醫科大學的倫理委員會。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據是可用的。