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文摘
目標分析安慰劑效應的影響在試驗結果選擇微創程序和審判武器評估報告不良事件。
設計係統回顧和薈萃分析。
選擇數據源和研究我們搜查了MEDLINE和Cochrane圖書館識別係統評價肌肉骨骼,神經和心髒狀況發表2009年1月至2014年1月與安慰劑比較選擇微創(假的)程序。我們MEDLINE尋找額外的2000年1月至2014年1月發表的隨機對照試驗。
數據合成尺度效應(ES)活性和安慰劑武器試驗的主要和計算了混合二次端點。線性回歸是用來分析端點之間的協會活動和虛假的團體。在試驗武器登記報告不良事件。
結果我們包括21個試驗包括2519名成年參與者。初級終點,有一個大型臨床效果(ES≥0.8)後積極治療後在12個試驗和虛假的11個試驗程序。次要終點,7和5試驗顯示大的臨床效果。三個試驗顯示適度的差異在積極治療ES和虛假的主要終點(ES≥0.5)但沒有試驗報告一個很大的區別。沒有試驗顯示大或中度ES彙集二級終點上的差異。回歸分析的結束點在積極治療和虛假的手臂估計R20.78對0.84主要和次要終點。假後不良事件在大多數情況下小且持續期短。
結論一般小ES積極治療和虛偽之間的差異表明,非特異性機製,包括安慰劑,是觀察到的主要預測因子的影響。不良事件與虛假的過程主要是輕微和短暫的。經常提出反對道德理由通常不假對照試驗證實。
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本研究的優點和局限性
試驗選擇風險較低的偏見。
計算影響大小主要和彙集次要終點在積極治療以及虛假的武器。
異構的幹預措施,措施和時間評估結果。
介紹
通常認為醫療實踐是基於公司介紹了臨床證據和新的實踐或技術優勢時,或者至少non-inferiority,已經證明比建立治療。然而,病史顯示無數例子反駁這一假設。百分之四十二的146年醫療實踐被發現在最近的一次回顧分析10年的被逆轉高影響力醫學雜誌發表。1大影響的幹預在最初的報道往往是虛假的結果,而絕大多數都可能帶來巨大的高估。2
即使手術和其他侵入性技術通常已經達到高度的複雜性通過過去幾十年裏,並不是所有的外來程序已經辜負期望。最初的觀察性研究的有前景的結果在某些情況下導致了廣泛的臨床實現,盡管缺乏記錄的有效性。3不願放棄與醫療實踐通常歸因於文化嵌入的醫學實踐和不同形式的既得利益。4,5不必要的延續和潛在的有害的幹預措施會導致病人和社會的主要成本。
的隨機安慰劑對照試驗被認為是黃金標準評估藥物治療的影響。然而,有相對較少的控製研究在同行評議的外科期刊和安慰劑(虛假)控股的研究更少。6 - 8倫理問題提出了潛在的傷害參與者通常認為是假對照研究的主要障礙。9問題的一個實際的性質與患者致盲,不同的專業技術,介入技術和變量結果的異質性規範,使標準化難以實現。10
在臨床試驗中一個有意義的影響可能造成重大影響的積極治療組,在安慰劑組一個小效果或兩者的結合。雖然安慰劑效應已經被記載在一係列臨床條件下,很少有研究評估手術的安慰劑效應的大小。在目前的研究中,我們分析了微創介入肌肉骨骼的安慰劑對照試驗,神經和心髒疾病。目標三:(1)評估結果變化的大小從基線到試驗終點積極治療和安慰劑(假的)武器;(2)探索非特異性因素的貢獻,包括安慰劑,積極治療的結果,和(3)評估報告的副反應的程度在審判的手臂。
方法
搜索策略和選擇標準
我們進行電子搜索的隨機安慰劑對照試驗的微創幹預對心髒、神經和肌肉骨骼的條件。我們定義微創程序幹預涉及醫療設備的引入、物質或其他異物進入體內通過插管導管或關節內窺鏡,從而減小損失生物組織的入口處。我們首先利用MEDLINE和Cochrane圖書館識別係統評價2009年1月至2014年1月出版。下列關鍵字被用在我們的搜索策略:“randomi *對照試驗”,“安慰劑或虛假的”結合“腰痛”、“頸部或頸痛”,“射頻去神經”,“方麵聯合和“神經阻滯”或注射”,“intradiscal或環形和熱”,“硬膜外類固醇*和坐骨神經痛或·拉迪奇*”、“hyaluron *或viscosuppl *和膝關節骨關節炎”,“vertebroplast *”、“arthroscop *”、“清創術和灌洗和膝蓋和osteoarthr *”、“半月板切除術和膝蓋”,“激光心肌血管再生”、“移植和基因幹細胞或腦深部電刺激和帕金森*或肌張力障礙”、“脊髓刺激”,“卵圓孔未閉和偏頭痛”。我們使用了“核心臨床期刊”在PubMed過濾器,這是一個指數期刊特別相關的執業醫師。
從最近出版的每個過程的係統回顧,我們選擇的隨機安慰劑對照試驗晚於2000年1月出版。我們排除試驗發表在2000年1月,因為我們的主要目的是評估幹預措施,目前,或直到最近,常用的。我們選擇試驗,根據評審完成至少4以下的方法論標準:隨機分配,分配隱藏,炫目的參與者,炫目的評估員和意向處理分析。我們選擇最常用的這些標準,因為他們選中的評論,因為使用量表評估質量或偏見的風險在Cochrane綜述明確氣餒。11獨立的兩個作者(RH和臂)評估相關的五個方法標準包括從係統評價。
我們下一個搜索MEDLINE額外的隨機安慰劑對照試驗2000年1月至2014年1月出版。評論家(OT和臂)的兩個獨立評估五個標準提到的額外相關的從這個搜索被識別。
隻包含英文期刊。我們排除了交叉試驗,試驗報告結果不是意味著,SD, SE或獨聯體活躍和虛假的團體,以及試驗隻有數據的圖形表示。本文報告按照棱鏡的聲明。12
數據提取
我們注冊的所有連續的主要終點。在試驗持續的主要終點,與多個端點或沒有定義主要終點,我們選擇一個結果相關疼痛或condition-specific終點。試驗的異質性不允許使用的痛苦作為主要結果。我們使用相關的定義主要的結果,以避免偏見介紹通過選擇自己的終點。我們也注冊二級終點,以避免潛在的偏見的選擇性報告包括試驗。端點描述藥物、放射線或生理變量,並不包括社會或心理功能。帕金森的試驗,隻有終點off-medication注冊。結果提取之前最後一次隨訪12個月。試驗的協議登記、資金來源的描述虛假的幹預,樣本大小,疾病持續時間長度的跟蹤和報告不良事件(AEs)試驗武器都注冊。
數據合成
評估臨床重要的變化,我們計算效果(ES,科恩的d)基於手段和SDs。我們計算ES活躍和虛假的幹預獲得雙臂pre-to-post處理變化的信息。如果不首先計算ES的變化在每個試驗的手臂,我們將無法辨別安慰劑的相對貢獻,研究的目標之一。減去平均得分在治療後的平均得分在治療和結果除以SDs治療前後的平均值計算。一個ES 0.8或更多被認為是大,而一個ES 0.5 - -0.8被認為是溫和的。13在試驗與多個次要終點我們計算池意味著,沒有權重。由於小樣本大小的大多數包括試驗,我們計算調整後的ES按照推薦程序。14未經調整的線性回歸分析被用來探索積極的結果之間的聯係和虛假的團體,主要和彙集次要終點。對於這一分析,我們使用Medcalc V.12.7.4.0統計軟件。15
結果
選擇的幹預措施和試驗
假對照試驗提供的搜索以下幹預措施:經皮激光心肌血管的心絞痛(n = 2),閉合卵圓孔未閉的偏頭痛(n = 1),關節鏡對半月板撕裂半月板切除術(n = 1),清創術(n = 1)和注射透明質酸(n = 3)膝骨關節炎症狀,注射或移植生物活性材料帕金森病(人類視網膜色素的細胞(n = 1),胎兒nigral細胞(n = 1)和neurturin (n = 2)),硬膜外注射糖皮質激素對坐骨神經痛(尾(n = 1),層間(n = 2)和transforaminal (n = 1))的路線,經皮椎間盤的加熱慢性下腰痛(intradiscal射頻熱凝固術(n = 1), intradiscal電熱療法(n = 2))和vertebroplasty椎體骨折(n = 2)。我們給一個簡短的描述每個過程的介紹,治療原理和曆史在web附錄表1。
搜索沒有提供假對照試驗的頸、胸腰椎方麵聯合神經阻滯或聯合注射,脊髓刺激腰痛,頸椎硬膜外注射,transmyocardial激光血管形成為心絞痛、腦深部電刺激對帕金森病或肌張力障礙除了膝蓋關節鏡手術條件。我們發現6安慰劑對照試驗的射頻去神經下腰痛,但都被排除在外:SD沒有提供(n = 1),16複合主要終點(n = 1),17假陽性反應的風險,因為隻有一個診斷塊(n = 4)。21頁
研究選擇過程中總結圖1。五個係統評價提供的搜索,所有在MEDLINE通過搜索確定;沒有商業資助。22日至26日它確定了共有71個臨床試驗,12這些不確定的係統的評論。44試驗被排除在外的原因的方法,主要是偏見的風險。六個額外的試驗被排除在外,因為無法計算。新附錄表2顯示了Web排除試驗和排斥的原因。最後,21個臨床試驗共有2519名參與者被包含在目前的審查(表1)。審判在積極治療幹預措施和虛假的武器也會顯示出來。
研究選擇在目前的薈萃分析的流程圖(ES,效果;IDET intradiscal電熱療法;經皮射頻熱凝固術intradiscal PIRFT;PMLR,經皮激光心肌血管形成;SR係統綜述)。
14試驗的係統評價實現了至少四個五個方法標準。33-467試驗提供了通過搜索MEDLINE實現相同的標準。47-53包含和排除次要終點web附錄表3所示。所有試驗研究報告批準協議病人之前報名(表1)。7個試驗商業資助。36,37,45,50-53大部分的試驗參與者幾乎沒有,從20到346(平均80)。
積極治療後臨床結果和虛假的
十二21試驗顯示一個大的ES積極治療後主要終點,而11個試驗顯示類似的ES在虛假的過程(圖2和表2)。
尺度效應的積極治療和騙局,主要終點。
ES在三個主要終點是溫和的積極治療組和兩個虛假的組。
彙集次要終點,大型ES估計在7個試驗後積極治療和五個試驗後騙局,而溫和的ES在四和三個試驗,分別為(表2)。
在所有的試驗中並積極治療組顯示主要終點治療期間的惡化,這是虛假的理由兩個組(不相關的程序)。次要終點,惡化發生在兩個積極治療和兩個虛假的組(表2)。
結果差異積極治療和虛假的
更好的結果主要終點是積極治療與騙局在14日報道的21個試驗,但差異很小。三個試驗(1)硬膜外的研究中,411 discogenic疼痛研究44和1帕金森氏症的研究52)報告了一個溫和的效果但沒有顯示出巨大的影響(圖3和表2)。7個試驗報告更好的主要終點假比經過積極治療後的結果。
效果差異積極治療和虛假的。
19試驗報告次要終點,11日報告的這些積極治療後更好的結果比騙局後,但在任何情況下的差異達到中等ES (圖3和表2)。在12個試驗,結果是更好的比池主要次要終點。這與資金來源。
在回歸分析,虛假的組ESs預測大約80%的方差的ES積極治療組,主要和彙集次級終點(圖4和5)。
之間的關聯效應大小的主要終點在積極治療和虛假的武器。線性回歸,95%可信區間;N = 21。
關聯效應大小的池次要終點在積極治療和虛假的武器。線性回歸,95%可信區間;N = 19。
討論
主要研究結果
分析21微創手術的假對照試驗表明,ESs的積極治療手臂在虛假的預測的ESs武器。上有一個大ES主要終點大約一半的活躍和虛假的幹預,但試驗顯示一個大的區別在積極治療ES和虛假的團體,主要或次要的結束點。
效應的大小在每個試驗部門差異,兩個不同的程序和試驗之間使用相同的程序。例如,積極治療組,ES初級終點變化幾乎從0到2後積極治療,從假後−0.4到1.5。之間的迥然不同的結果被報道甚至試驗技術參數相似的地方。例如,ES虛假的組的三個透明質酸試驗不同的3倍和硬膜外試驗的2倍。這種變化可能是相關研究設計的差異,時間包含之前的殘疾,語境因素,包括醫患關係,以及其他因素。端點之間的密切聯係,積極治療和虛假的團體在回歸分析表明很大一部分報告結果的積極治療組是由於安慰劑效應,統計回歸到平均水平的自然條件。
這項研究的優勢和局限性
我們認為ESs的計算在積極治療和安慰劑武器是當前研究的力量。這使得評估改變手臂的大小以及非特異性因素變化的貢獻積極治療武器。ESs的計算提供了一種替代方法評估概率估計。研究的另一個優勢是彙集的補充分析二級終點,使綜合評價超過單獨使用主要終點。戰術的報道動機使用主要和次要終點在發表前為了提高研究結果加強登記所有相關的次要終點的論點。54我們發現,大多數試驗報告更好的結果在第一比第二端點可能支持這樣一種假設,盡管所有試驗,根據作者,尋求並獲得倫理委員會批準的協議和/或審查委員會(表1)。
目前的審查是有限的選擇微創手術在心髒病,神經和肌肉骨骼的條件。當一些程序或者已經在廣泛的臨床使用,一些仍在臨床試驗階段。其它來源的異質性是可變期間疾病包含之前,選擇結果後續措施和時間。結果不能全麵的微創手術在所有的醫學學科,但類似的方法可以適用於更係統地分析非特異性效應的作用在其他微創程序。
我們應用原則的指導方針進行係統評價和薈萃分析,並包含一個獨立的評估方法論的審判質量的兩個作者。我們不能排除,我們錯過了相關試驗因為我們有限的搜索Cochrane圖書館和MEDLINE,但最相關的試驗可能發現了我們的搜索。通過優先選擇核心期刊和試驗以前方法論上的評價係統評價,這是我們打算減少偏見的風險排除低質量的研究。我們意識到這個選擇過程和我們依賴於以前的方法評估可能導致未被發現的選擇性偏差。
使用ES的臨床效果假設數據的正態分布。這並不一定適用於包括審判,因為他們中的大多數很小。然而,包括試驗報告非參數數據,需要其他的統計分析方法。小型研究增加2型錯誤的可能性,盡管這比分析相關的概率估計。
足夠的致盲和缺乏生理效應
我們不能排除,積極治療組治療效果可能損害致盲,導致高估通過積極治療效果的預期。然而,所有包括試驗給了虛假的過程的詳細描述,參與者和評估員致盲似乎已經足夠了。
在更一般的層麵,認為虛假的程序不是惰性,可能有特定的生理效應,從而低估了治療效果。55最近,Bickett等提出的硬膜外注射鹽水可能生理效應的小卷。56然而,在四個選擇硬膜外試驗指出,在目前的研究中,改進虛假的組在兩大試驗使用non-epidural鹽水比使用硬膜外鹽水,使生理效應的可能性。在我們看來,生理效應的虛假的幹預也可能在剩餘的程序。
手術和其他侵入性程序通常被認為是與增強的安慰劑效應,這種現象創造了mega-placebo。57盡管其異構性質,21所選試驗有著medicotechnological環境先驗增強安慰劑反應可以預期。如果一個ES > 0.8被認為是mega-placebo,包括虛假的幹預達到這個水平的一半。等因素水平的熱情和信念傳達的治療師,先進的印象過程和這些因素在多大程度上成功地激活安慰劑反應可能是至關重要的在解釋後改進虛假的幹預措施和積極治療的結束點的相關性和虛假的團體。參與者的看法是否接受積極治療騙局已被證明對臨床改善的貢獻超過本身的生物效應。32,58
非特異性因素
非特異性因素的作用,主要是自發緩解或安慰劑對照研究中統計回歸均值是有爭議的。59最近的一項薈萃分析分析202次試驗治療組,跨越60個不同的臨床條件下,發現安慰劑之間的差別很小,沒有治療,ESs 0.2 - -0.3的範圍內。60除了針灸臨床試驗(意味著ES 0.68),作者不包括試驗報告入侵過程的有效性。另一個薈萃分析研究了一係列的安慰劑效應(藥理、後備和手術)治療骨關節炎的手,髖關節和膝關節。61年198年的試驗,包括14不做手臂。ES安慰劑組均值約為0.5,而不隻是略高於0組。安慰劑和不做團體之間的差異大於安慰劑和積極治療組之間的差別。使用注射試驗,針灸和手術最大的安慰劑效應,比客觀和主觀的影響是較大的端點。作者得出的結論是,有一個重要的安慰劑效應在疼痛、僵硬和功能在骨關節炎症狀。
因為目前的試驗研究不包括手臂不做(即等待名單),我們也不能排除出現在試用期期間的變化也反映了非特異性因素,也就是說,自發的改進或回歸到平均水平。這樣的機製會將最突出的包容和之前在試驗用簡短的疾病持續時間更長時間隨訪,而改善慢性不懈的條件,如帕金森病更有可能歸因於安慰劑。有趣的是,在四個包括帕金森病中的三個試驗,有中度到大改進甚至虛假的組在1年的隨訪。49,50,51其他作者也發現改進虛假手術,幾年後的常規手術。32,62年這是在協議與最近見解安慰劑的神經生物學效應及其與潛在的心理機製,主要是期望和調節。63年
道德反對虛假的理由嗎?
使用虛假的控製手術試驗是一個眾說紛紜的話題,持懷疑態度,甚至弗蘭克反對,被兩個倫理委員會表示,涉及外科醫生和麻醉師,和潛在的病人。10道德論點包括虛假的固有風險程序結合參與者缺乏明顯的好處。主要障礙相關可行性包括病人的問題和評估員致盲,不同的專業技術,介入技術和變量結果的異質性規範,使標準化難以實現。現有的道德指南接受安慰劑對照試驗的作用在滿足特定的條件下。64年必須有真正的平衡,也就是說,衝突或弱的證據有效性的過程。致盲的參與者和評估者必須保證和參與者都必須自由同意暫停的知識是否接受虛假的或常規治療。安慰劑或延遲治療的健康風險和後果必須最少,並抵消社會建立的臨床效用幹預的重要性問題。65年,66年
所選試驗的詳細描述了AEs在活躍以及sham-treated組(表1)。提出的安全問題經常作為一個反對使用虛假的通常是不受支持的。主要的AEs相關虛假的過程是在隻有1的試驗報告53他們短暫的,沒有生命危險。小AEs更頻繁,但有限的持續時間。積極placebo-induced效應通常超過AEs,從而削弱道德反對使用虛假的幹預措施。在我們看來,繼續使用未經證實的侵入性程序的後果是不同的大小。的研究支持的有利影響虛假的程序,至少對疼痛和帕金森病症狀,研究倫理委員會應考慮這些因素的風險評估計劃假對照試驗。67年,68年
臨床意義
目前的結果是相關的持續討論浪費和未經證實的醫療實踐,和強調持續的必要性評估現有的小說或未經證實的過程。微創技術降低了幹預的門檻,導致他們的應用程序到一個更廣泛的臨床表現(說明蠕變)沒有進行評價的有效性和安全性。4過去二十年的使用急劇增加的幾個描述過程,以及幹預我們沒有調查,如acromioplasty、經皮冠狀動脈介入和最近,機器人手術。69 - 74根據目前的研究結果,安慰劑效應很可能解釋的很大一部分所謂的此類程序的影響。當臨床醫生和監管者麵臨的巨大治療效果不夠測試程序,默認模式應該警惕的懷疑。之前的標準評估程序審批和報銷需要加強設備和程序,和經濟監管激勵機製,使非法的使用或有害的程序應該被廢除。
結論
假對照試驗是獨特的能力區分真正的治療效果和一些其他的影響。本研究的結果表明,安慰劑和其他非特異性效應解釋大部分的所謂的好處。此外,結果表明,AEs假對照試驗的風險過高,可以被認為是可接受的潛在的個人傷害和社會成本與未經證實的微創幹預有關。
引用
補充材料
腳注
貢獻者RH啟動和計劃項目和搜索數據庫;也使得文章篩選、數據提取和統計分析,他也寫了草稿。他是擔保人。臂也無法協助開發搜索策略和數據提取和檢查質量和他們回顧了草案,造成手稿修改。
資金這項研究沒有得到具體撥款資助機構在公眾,商業或非營利部門。
相互競爭的利益一個也沒有。
出處和同行評議不是委托;內部同行評議。
數據共享聲明額外的數據可以通過森林女神訪問數據存儲庫http://datadryad.org/與doi: 10.5061 / dryad.105cb。