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介紹呼吸道合胞病毒(RSV)感染引起呼吸道疾病,嬰兒和老年人嚴重疾病和死亡的風險。RSV001是第1階段(第一次作用於人體的),非盲、增大劑量,臨床試驗的新型遺傳viral-vectored候選疫苗PanAd3-RSV和修改牛痘病毒安卡拉(MVA) rsv。RSV001的目的是描述(主要目標)安全(二級目標)這些疫苗免疫原性的健康的年輕人和年長的成年人。
和分析方法不等的和同源' ' ' /提高PanAd3-RSV和單劑的組合MVA-RSV評估健康的成年人。40 18-50歲健康成年人測試肌肉內(IM)的四種組合或鼻內(在)PanAd3-RSV '和IM PanAd3或IM MVA-RSV增加疫苗接種,開始在低劑量安全。第二年額外30 60 - 75歲的健康成人測試單個劑量的IM MVA-RSV,三種組合之一或IM PanAd3-RSV '和PanAd3-RSV或MVA-RSV提高疫苗用於年輕的誌願者,和未接種對照組。研究參與者自我選擇的誌願者滿足合格標準和分配給學習小組順序分配。安全評價包括征集的日常記錄和不良事件主動免疫接種後1周,以及訪問(護理)觀察和安全血液獲得預定的上座率。實驗室的措施RSV-specific體液和細胞免疫反應後接種疫苗將解決次級終點。所有研究程序執行臨床中心的疫苗和熱帶醫學院(CCVTM),英國牛津大學。
道德和傳播RSV001臨床試驗授權從藥物和保健產品監管署(MHRA)和倫理批準nr伯克希爾哈撒韋(參考13 / SC / 0023)。所有研究程序遵守國際協調會議(我)良好的臨床實踐指南。審判的結果發表在同行評議期刊,會議和學術論壇。
試驗注冊號碼NCT01805921。
- 免疫學
這是一個開放的分布式條依照Creative Commons歸因的條款(4.0)CC許可,允許別人分發,混音,適應和發展這項工作,為商業使用,最初的工作是提供適當的引用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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介紹
呼吸道合胞病毒(RSV)是全球最主要的健康問題。RSV引起呼吸道感染,嬰兒在生命的最初幾個月,嚴重的職業成人和老人尤其容易出現嚴重的下呼吸道疾病或死亡。
主要RSV感染是常見的在生命的第一年,通常溫和。1嚴重疾病,表現為呼吸或喂養的妥協,權證在2 - 3%的住院原發性感染的護理支持直到免疫反應控製感染恢複正常功能。2,3被動免疫預防與單克隆抗體可以減少住院率在具備條件的嬰兒在發展中嚴重的疾病,但大多數RSV-bronchiolitis招生來自健康足月出生的嬰兒。4,5重症毛細支氣管炎占所有的10%年度招生在英國兒科重症監護病房3,6和機械通風保持低死亡率從工業化RSV疾病醫療設置。7,8在全球範圍內,RSV感染是第二個最常見的死因在嬰兒後1個月和1年9和5歲以下兒童負責估計有3400萬下呼吸道感染,340萬人住院,每年全球有200 000人死亡。10RSV感染嬰兒的發展也伴隨著喘息和哮喘後在接下來的幾年裏,與累積因果關係的證據。11,12再感染發生在生活中,甚至可能在生活的第一年。13健康成人經曆輕微RSV感染14,15但嚴重的免疫缺陷會嚴重的下呼吸道疾病的風險。16老齡化老年人免疫係統和並發症因素被認為增加的住院率和死亡率RSV可比估計季節性流感的疾病負擔。17日
沒有得到許可的疫苗和RSV疫苗發展仍然是一個高優先級。(FI-RSV)的災難性formalin-inactivated RSV疫苗試驗在1960年代在導致死亡的兩個嬰兒自然暴露後,住院率增長16倍其他疫苗接受者。21 - 24日這場悲劇,連同一個不完整的理解保護自然的免疫反應和免疫相關疾病,使得RSV疫苗發展尤其具有挑戰性。擔憂疫苗免疫病理灌輸自然暴露RSV-naive嬰兒和老年人免疫原性不足集中RSV亞單位疫苗發展孕產婦疫苗。25 - 28減毒活疫苗候選疫苗在臨床評估超過50年,出現在血清反應陰性的嬰兒是安全的,但仍受到遺傳不穩定,有限的免疫原性和疫苗病毒脫落和繼發感染。29-32
在這第一次作用於人體的臨床試驗,指定RSV001,我們描述小說viral-vectored疫苗的安全性和免疫原性交付RSV抗原用於健康成人誌願者。不等的黑猩猩和同源' /提高轉基因的組合派生腺病毒和修改牛痘病毒安卡拉(MVA)病毒載體已被用作生物平台安全的疫苗抗原幾個傳染病和癌症,包括嬰兒的安全使用。33-36在RSV001 replication-defective adenoviral矢量PanAd3和MVA編碼3 RSV蛋白質抗原誘導的體液和細胞RSV-specific免疫反應。
材料和分析
目標和終點的臨床試驗
RSV001試驗的目標是描述的安全性和耐受性(主要目標)和免疫原性(二級目標)的不同組合的PanAd3-RSV和MVA-RSV 18-50和60 - 75歲的健康成人。列出了主要和次要終點表1。
幹預
PanAd3向量的生成和PanAd3-RSV MVA-RSV疫苗,和結果的臨床前評價,更詳細地描述。37-40
疫苗的構建
PanAd3-RSV和MVA-RSV replication-defective轉基因生物(GMOs) RSV的蛋白作為疫苗抗原。PanAd3和MVA病毒載體的基因插入同一codon-optimised單一合成DNA片段編碼RSV蛋白F(融合蛋白,F0ΔTM)、N(核衣殼蛋白)和M2-1(基質蛋白),示意圖圖1。刪除的E1和E4基因座PanAd3呈現腺病毒複製缺陷、自然和MVA不能在哺乳動物細胞複製。F0ΔTM蛋白是一個截斷可溶性抗原(缺乏完整的轉移膜區域F蛋白)檢測細胞上清液中N和M2-1蛋白疫苗病毒轉染後細胞保留。產品安全和描述測試包括不育,木糖醇,剩餘宿主細胞DNA和蛋白質,基因組測序和廣泛篩查外來病毒汙染。PanAd3,缺乏replication-competent腺病毒驗證產品和效力量化使用antihexon免疫染色和總矢量粒子濃度的定量。測試MVA-RSV疫苗產品包括病毒滴定度、身份、純度和表達RSV轉基因。臨床級PanAd3-RSV MVA-RSV疫苗產品生產良好生產規範(GMP)條件下出現(意大利)和Impfstoffwerk Dessau-Tornau(德國)。疫苗是存儲在網站在≤−60°C到使用。
單一DNA片段插入對RSV的表達蛋白質PanAd3和MVA。同一codon-optimised DNA片段插入replication-defective PanAd3和MVA病毒載體。後轉染哺乳動物細胞,乳溝口蹄疫病毒2的區域釋放可溶性截斷F蛋白的N和M2-1保持細胞內的蛋白質。MVA、修改牛痘病毒安卡拉;RSV,呼吸道合胞體病毒。
從PanAd3-RSV和MVA-RSV臨床數據
棉花老鼠,老鼠和小腿被用來生成從PanAd3-RSV和MVA-RSV臨床前安全性和免疫原性數據。37-39其中包括人類和牛RSV挑戰實驗分別在棉花老鼠和小牛,和包括未接種和FI-RSV接種控製。血清反應陰性的小腿被用作平移模型血清反應陰性的嬰兒在發展中最大的風險嚴重RSV相關疾病和FI-RSV自然暴露後免疫病理反應。在這些實驗中,我們不可能發現任何FI-RSV Th2-associated免疫病理反應後的挑戰。所有的組合疫苗能夠保護下呼吸道病毒複製的,和不同的組合疫苗(包括intra-nasal PanAd3-RSV ')授予完全限製在上呼吸道病毒複製。基於牛挑戰的數據模型,37四個不同的和homolgous ' /提高組合選擇RSV001在人類身上試驗。
臨床試驗設計
RSV001是一個開放的標簽,劑量遞增,單,第1階段(第一次作用於人體)臨床試驗PanAd3-RSV和MVA-RSV健康成人誌願者。40 18-50歲健康誌願者在2013年入學。在一個臨時的安全性和免疫原性分析數據之後,第二年額外30 60 - 75歲的健康成年人需要評估老年人的安全性和免疫原性,作為疫苗的發展走向RSV人口需要保護的嚴重疾病。
設置和當前進展
RSV001執行臨床中心的疫苗和熱帶醫學院(CCVTM),英國牛津大學。臨床臨床數據收集過程始於2013年5月,預計將在2015年8月完成。實驗室分析預計將持續一段時間3年從這個日期。
學習小組
RSV001總共包含了9個學習小組;七組不同的或同源' /提高PanAd3-RSV和MVA-RSV的組合,一組是單劑MVA-RSV組未接種控製杆(見表2)。成年人健壯RSV-specific免疫反應的重複曝光和術語' ' '是繼承自抗原天真的人群的臨床試驗。在這裏' ' '這個詞用來表示第一劑疫苗,和“刺激”第二劑疫苗。
18-50歲成年人測試四個組合之一' /提高從臨床前數據(研究1 - 4組)選擇在動物實驗中,挑戰和包括一個鼻內路線adenoviral定向劑量。在每個學習小組,兩個人測試低劑量疫苗之前剩下的誌願者接受高劑量疫苗。
60 - 75歲的成年人沒有接種組,一個高劑量MVA-RSV組和三組測試的不同組合' /提高疫苗高劑量(學習小組5 - 9)。老年人的疫苗策略選擇從安全性和免疫原性的臨時分析數據在年輕人學習小組1 - 4。
劑量升級
低劑量疫苗的試驗開始在年輕的成年人。一個誌願者收到IM PanAd3-RSV和一個誌願者在PanAd3-RSV和觀察到的任何不良事件(AEs)至少48小時之前更多的誌願者接受低劑量的疫苗。正式的評估所有安全數據和獨立的數據安全監測委員會的批準(出發)劑量升級前,需要繼續(升壓)低劑量的疫苗。停止規則劑量遞增包括嚴重不良反應的發生(SAR)或者兩個參與者經曆嚴重的AE(等級3)與一個合理的臨床重要相關疫苗的可能性。如果試驗停止,研究藥物不進行任何額外的主題和招生停止直到出發回顧了事件。劑量和群體大小升級RSV001示意圖所示圖2。所有疫苗接種組6 - 9在高劑量。
示意圖的劑量和群體大小升級18-50歲成年人,在2013年入學。(n =數量的誌願者)。在每個劑量,'疫苗接種和IM PanAd3-RSV表現在個人和安全評估至少48小時之前剩下的主要疫苗接種。正式出發之前需要政府批準的低劑量升壓和高劑量疫苗,再一次的高劑量提高接種疫苗。60 - 75歲老年人,2014年入學,沒有低劑量的疫苗和沒有集團規模升級。出發,數據安全監督委員會;腸肌內;在鼻內;RSV,呼吸道合胞體病毒。
疫苗接種程序
劑量的疫苗是由與0.9%無菌生理鹽水稀釋濃縮產品所需的濃度和體積。低劑量和高劑量PanAd3-RSV 5×109和5×1010病毒顆粒(副總裁),分別。低劑量和高劑量MVA-RSV 1×107和1×108空斑形成單位(pfu),分別。PanAd3-RSV給出通過肌肉注射0.5毫升疫苗產品的非慣用三角肌,或0.15毫升的intra-nasal噴霧卷中的每個鼻孔坐姿使用注射器連接到一個LMA瘋狂鼻針頭藥物輸送係統(LMA,聖地亞哥,加利福尼亞州,美國)。MVA-RSV是由肌肉注射(IM) 0.5毫升疫苗產品的非慣用三角肌。
誌願者需要等待和觀察每個疫苗劑量的1 h後政府速發型過敏反應的跡象。所有臨床工作人員訓練和可以提供的證據能力的急性過敏反應和腎上腺素的管理是隨時可用的疫苗管理和後續觀察。這是詳細的在相關標準操作程序(sop)。最近的內科病房在臨近的走廊和最近的事故和牛津拉德克利夫醫院急診科,牛津大學醫院NHS信托,由救護車在幾分鍾內轉移。
GMO的考慮
PanAd3-RSV和MVA-RSV依照GMO(包含使用)條例2000。疫苗由肌內注射接種的免疫後敷料覆蓋。這應該吸收任何可能泄漏的病毒通過針跟蹤和醬30分鍾後從注射部位中移除,GMO廢物的處理高壓滅菌法按照相關標準作業程式。每個誌願者接種PanAd3-RSV由鼻內噴霧後30分鍾仍在診所的房間包含任何疫苗劑量驅逐打噴嚏。鼻粘膜霧化設備(瘋狂)轉基因生物廢物的處理高壓滅菌法按照有關標準作業程式。
學習對數據采集程序和時間表
誌願者是登記在收到第一個疫苗(')。集團五誌願者,不接受疫苗,入學率發生在完成第一次訪問(V1)。如果一個誌願者撤回從這項研究中,一個新招募的誌願者可能開始審判。研究網站的安排出勤,學習程序和數據收集,在招收誌願者表3。在總結;
誌願者在學習小組1、3和4被邀請參加共12訪問超過34周
誌願者在研究小組2被邀請參加總共11訪問超過30周
誌願者在學習小組5中,8和9在52周邀請參加13日訪問
誌願者學習小組6和7的邀請參加12日訪問超過52周
誌願者報告流感樣疾病研究期間參加計劃外訪問RSV或其他病毒感染的檢測PCR在鼻拭子。這可能識別RSV-specific自然感染的免疫反應,可以模擬疫苗免疫原性和四個計劃外訪問每個誌願者都是允許的。
血液的最大體積獲得任何誌願者學習小組1 - 4是964毫升從篩選到完成所有後續訪問包括四個不定期。老年人(學習小組5 - 9)的最大容積血液從任何誌願者獲得725毫升從篩選到完成所有後續訪問包括四個不定期。DNA和/或血清剩餘RSV001分析已經完成後,與特定的自願同意,疫苗組轉移到牛津生物未來seroepidemiological和其他疫苗相關研究(倫理參考LREC 10 / H0504/25)。
研究誌願者
招聘
潛在的誌願者自我選擇的公眾應對廣告邀請他們考慮誌願參加審判。招聘的方法包括;
海報廣告在當地醫院和醫生的手術,高等教育機構和其他公共場所與業主/業主的許可。
研究信息表的直接寄出成年人通過選舉獲得其姓名和地址的寄存器。人表示,他們不希望接收郵政郵件−鏡頭前將他們的名字刪除調查人員被給予的名字和地址。公司提供該服務注冊數據保護法案1998。
電子郵件活動通過當地高等教育機構和當地雇主的代表,讓他們傳播海報和研究網站鏈接通過電子郵件或硬拷貝。
牛津疫苗中心為健康誌願者(OVC)數據庫:直接郵件和鏈接公眾注冊他們的興趣可能誌願參加OVC進行的臨床試驗。這個安全數據庫是由OVC和公眾注冊這裏已經同意他們的細節記錄和聯係明確為此招聘的通知當審判打開。他們明白這不是一個承諾,誌願參加任何審判他們聯係了。
媒體廣告通過當地媒體,報紙和網站廣告放置在位置相關的目標年齡組與短暫的細節研究和進一步的信息的詳細聯係方式。
網站廣告OVG網站(http://www.ovg.ox.ac.uk)。
展覽攤位或站在展覽和/或展覽會,如大學新鮮的博覽會。
開放埃克塞特:潛在的通過國家衛生研究誌願者識別應用程序和基礎設施服務(印度國家公路局還是)持有中央NHS病人數據庫埃克塞特(打開)。
潛在感興趣的誌願者參與研究能夠聯係牛津疫苗組通過電話、電子郵件和網站進行進一步的信息。如果潛在的誌願者願意繼續他們邀請醫生檢查,同意和正式評估的適用性試驗。
知情同意
從研究醫生同意了,每個誌願者個人和日期的最新跡象批準之前版本的知情同意的形式研究特定程序執行。書麵和口頭版本的參與者信息小冊子和知情同意的形式提供給誌願者,詳細不少於的確切性質和執行研究的基本原理,影響和約束的協議和所涉及的風險和利益參與。是明確表示,誌願者可以自由退出研究在任何時間,以任何理由,他們沒有義務給撤軍的原因。潛在的誌願者允許足夠的時間來考慮當他們收到的信息,研究者和機遇問題,醫生或其他獨立方決定是否參與這項研究。
評估資格
正式的評估試驗資格之前曾經獲得書麵知情同意。完整的納入和排除標準中詳細說明箱1。醫生檢查包括;
誌願者統計記錄;年齡、性別、體重指數、種族、職業
評估當前和過去的病史
體格檢查
12導心電圖
血液采樣;出生的常規血液學和生化,血液病毒(艾滋病毒、乙肝病毒和丙肝病毒)和血清IgA的水平
尿液采樣;鏡下血尿、膿尿或蛋白尿,懷孕是否適當
登記Over-volunteering預防係統(頂部),以防範潛在的危害,會導致過度的誌願服務在臨床試驗和獻血
GP協議,他們不知道潛在的誌願者應該被排除在外的原因,基於研究特定的文件發送給醫生。
資格或注冊誌願者可以接種疫苗推遲如果有下列臨時排除標準的應用;
輕度發熱性疾病(口腔溫度≥37.5°C)
任何中度或嚴重疾病無關的溫度,如腹瀉、輕微的上呼吸道感染
實驗室AE,研究者認為,需要進一步解決時間和/或調查或穩定之前另一個劑量的疫苗接種
前4周內收到活疫苗接種疫苗或疫苗接種前7天內死亡。
包含和排除標準RSV001誌願者
包含criteria-all必須滿足
誌願者必須願意並且能夠同意參加臨床試驗
報名的時候;18-50歲包容的學習小組1 - 4,或者60 - 75歲包容性研究小組5 - 9
在健康所確定的病史,體格檢查和判斷的研究調查
願意使用有效避孕(如果性生活活躍的);
女性:口服避孕藥,避孕植入或屏障方法從1月之前和期間的學習
男性:從V1屏障避孕,直到3個月後最後一劑疫苗
願意讓他/她的全科醫生和/或顧問,在適當的情況下,參與研究的通知
全科醫生的確認,他們深知納入和排除標準,並滿足他們的知識的誌願者,他們是合適的報名
願意提供他們的國民保險/護照號碼登記為目的的上衣
排除criteria-none可以滿足
任何重要的器官/係統病史的幹擾試驗進行或完成。這些包括任何重大疾病在接下來的曆史;
心血管疾病包括先天性心髒病,以前的心肌梗死,心髒瓣膜手術(風濕熱或曆史),以前的細菌性心內膜炎,心髒手術史(包括起搏器插入),個人或心肌病家族史或突然死亡
呼吸係統疾病如哮喘(不包括兒童哮喘進行治療的成年)和慢性阻塞性肺疾病
內分泌疾病如糖尿病和愛迪生氏病
顯著的腎或膀胱疾病,包括腎髒結石的曆史
膽道疾病
腸道炎症性腸病等疾病,腹部手術在過去2年,腹腔疾病和肝髒疾病
神經係統疾病如癲癇和myasthaenia型
代謝性疾病如glucose-6-phosphate脫氫酶缺乏症
精神疾病需要住院治療或抑鬱的嚴重程度被認為是臨床上重要的首席調查員,顧問或者醫生
非良性腫瘤,包括鱗狀細胞癌,基底細胞癌皮膚和宮頸原位癌
臨床上重要的接觸性皮炎
有任何已知或疑似缺陷或免疫功能的改變,導致的,例如:先天性或獲得性免疫缺陷,艾滋病毒或艾滋病的症狀/體征狀況、自身免疫性疾病、收據等免疫抑製治療的化療或放療前12個月或長期皮質類固醇治療,收到輸血血液免疫球蛋白或任何產品在3個月內研究的開始。
疫苗接種史表明;計劃接收另一個疫苗(除了研究疫苗)在4周的疫苗接種,疫苗過敏反應的曆史,曆史的疾病或過敏反應可能加劇了任何組件的疫苗(如Kathon)之前收到一個猴或人工adenoviral重組疫苗,以前收到重組MVA疫苗。
發現有下列篩選;IgA不足,抗艾滋病病毒抗體,乙肝表麵抗原,anti-HCV抗體,其他任何重大異常謹慎的研究人員。
已知或可疑的藥物或酒精濫用(攝入酒精濫用定義為> 42戶/周)。
鼻中隔病理學包括;先天性畸形如異常隔膜或息肉,先前cauterisation,鼻整形術或手術,複發性鼻出血。
在研究計劃程序需要全身麻醉。
參與另一個研究涉及臨床實驗的產品在過去的12周,或在研究計劃這樣做。
研究者認為,不能符合研究要求。
女性誌願者懷孕、哺乳期或計劃懷孕過程中學習。
已經在4個月內捐獻的血液在開始試驗之前,還是打算獻血在審判和12周後完成試驗。
其他重大疾病或障礙,在研究者的觀點,可能讓誌願者麵臨風險,因為參與的研究中,影響研究的結果或影響試驗的誌願者參與的能力。
丙肝病毒、丙型肝炎病毒;全科醫生、全科醫生;MVA、修改牛痘病毒安卡拉;RSV,呼吸道合胞體病毒。
分配給學習小組
每個誌願者是由順序分配,分配給一個研究小組,而不是選擇或隨機。盡管RSV001不是一個隨機臨床試驗,誌願者招聘的結果,報告的入學率,根據2010年CONSORT聲明。41
誌願者補償
注冊誌願者補償他們的時間,費用和不便的過程基於以下數據:
差旅費用:£15 /訪問
不便的血液測試:£10 /獻血
不便的鼻抽樣:£10 /樣品
每訪問時間訪問:£20
四個額外的訪問(指定為不定期)的總薪酬中包括每個誌願者不管他們是否用於刪除任何動機研究中一個流感樣疾病的報告。誌願者在研究小組2、6和7是補償與所有其他誌願者盡管少了一個預定的訪問。薪酬是按比例基礎應該誌願未能完成所有預定的訪問和/或研究的需求。每個誌願者在學習小組1 - 4可以收到最多£845,每個誌願者在學習小組5 - 9可以收到最多£920。
安全評估
數據收集和嚴重程度分級
所有安全數據收集和分析un-blinded到OpenClinica (Community edition)數據庫。誌願者每日報告當地的發生和嚴重程度和係統性征集和主動AEs疫苗接種後1周。嚴重程度分級中描述表4。訪問觀察(脈搏、呼吸速率、溫度和血壓)措施從每個訪問分級中描述表5。血液學的血液和生化安全措施得到預定的上座率和分級根據修改聯邦藥品管理局(FDA)和艾滋病(多)標準,分工出發表6。鼻拭子檢測疫苗病毒的脫落執行3天後'為誌願者組3,4和7 (PanAd3-RSV ')。
安全數據監控
連續安全監測發生在整個審判監督的研究小組從出發。出發是獨立和評論安全數據在整個研究根據預定的出發憲章。出發憲章是按照達摩克利斯寫的指導和在審判開始之前同意。42正式批準的管理需要出發前低劑量提高疫苗和劑量升級到高劑量之前'又在高劑量增加(見圖2)。每個出發回顧的結果直接傳達到所有評論的研究人員和文檔保存在審判主文件。出發的椅子也可以聯係谘詢首席調查員感覺獨立建議或評論是必需的。
AE定義和報告
國際協調會議(我)定義用於AEs,不良反應(ARs),嚴重的AEs(節約),非典和疑似意想不到的SARs (SUSARs)。資質的個人必須確定每個AE疫苗的關係是與疫苗有關的(合理的時間序列和不合理認為另一個原因)或與疫苗無關。每個AE應該記錄代表一個單一的診斷。實驗室值的變化隻認為是AEs如果他們被認為是臨床上重要的,例如,如果需要一些行動或幹預。它留給調查員的臨床判斷是否足夠嚴重的AE是需要誌願者的切除治療。誌願者也可以自願退出治療由於他或她認為作為一個令人無法忍受的AE。如果這些發生,誌願者必須接受結束的研究評估和給予適當的保健醫療監督下,通過推薦醫生,直到症狀停止或條件成為解決或者是穩定的。節約和SUSARs必須記錄並報告給DMSC椅子和讚助商的24小時內發現或通知的事件。致命或危及生命SUSARs必須在7天內報告和所有其他SUSARs 15天內。任何額外的8天內發送相關信息的報告。
懷孕
盡管不是AEs,妊娠可報告的事件。一個誌願者應該懷孕在審判過程中,疫苗接種是停止。任何懷孕發生在臨床研究期間和懷孕的結果記錄並跟進先天性畸形或先天缺陷。懷孕通知和後續報告提供給出發的椅子。
試驗監測
臨床試驗研究治理(CTRG),牛津大學將執行監測根據我良好的臨床實踐(GCP)。編寫標準作業程式後,監控驗證進行臨床試驗和數據生成、記錄和報告按照協議,GCP和適用的法規要求。
免疫原性的評估
所有實驗室化驗和數據分析被執行。摘要化驗是下麵列出的計劃表1和3。
血清對RSV F抗原的抗體反應等
血清抗體反應RSV-neutralisation的能力
量化循環誘發抗體分泌b細胞(IgA和免疫球蛋白)對RSV抗原
量化循環誘發t細胞反應對RSV抗原F, N和M2-1
任何進一步的探索性免疫學檢測與疫苗相關的免疫反應。
統計和分析計劃
分析在本質上是描述性的;這項研究的目的是描述的安全性和免疫原性PanAd3-RSV MVA-RSV健康的成年人。沒有預定的假設的研究力量。沒有正式的樣本量計算執行,樣本大小是標準評估第一階段的階段產品安全性和耐受性。
彙總統計計算的安全性和免疫原性端點不歸責缺失的數據。醫學統計中心(CSM)寫一個詳細的統計分析計劃之前檢查數據。臨時學習小組研究報告1 - 4和5 - 9檢查安全和選擇免疫原性數據生成1個月後,在每個年齡組的最後一劑疫苗。
監管審批和試驗注冊
授權授予來自臨床試驗藥物和保健產品監管署(MHRA 07/01/2013)和牛津大學轉基因安全委員會(GSMC參考GM462.11.64 21/01/2013)。研究倫理委員會(REC)批準,和修改,授予(nr伯克希爾哈撒韋公司參考13 / SC / 0023, 08/03/2013)。本地站點和NHS研發批準授予(23/04/2013)。與clinicaltrials.gov RSV001注冊(refNCT018059212011 - 003年)和EudraCT (ref 589 - 34)。最後的協議是V.6.1(2014年9月24日)。
道德和傳播
道德和安全注意事項
研究者確保研究按照的原則進行當前版本的赫爾辛基宣言,RSV001進行完全符合有關規定和當前版本的我GCP指南(CPMP /我/ 135/95)。審判人員確保誌願者的匿名性。研究符合數據保護法案,該法案要求匿名數據一旦這樣做是可行的,和所有文件安全地存儲,隻能通過試驗人員和授權人員。
參與的潛在風險和收益
放血的風險(疼痛和瘀傷)和疫苗接種後常見的AEs解釋每一個潛在的誌願者之前接種疫苗。的第一次作用於人體的自然PanAd3 adenoviral向量,這裏使用PanAd3-RSV,第一MVA-RSV製定了安全數據來源於這些疫苗的臨床前評價和類似adenoviral-vectored MVA-vectored疫苗用於人類對其他傳染病。特別是,沒有任何增強呼吸道疾病(ERD)與FI-RSV免疫病理在動物實驗和臨床數據的獨立評估的挑戰MHRA。此外,之前所有的成年人都有接觸RSV和這是一個主要的保護性因素對發展中ERD FI-RSV審判。43,44是明確表示,參加RSV001不能認為誌願者有好處在保護嚴重RSV感染。唯一的直接好處是他們的一般健康和利他的滿意度的調查在支持這些疫苗的臨床開發。
血液量
最大總血容量接管的總持續時間審判是在當前國家衛生服務血液和移植(NHSBT)津貼的獻血470毫升每12周每16周男性和女性在試驗的持續時間。作為進一步預防措施,排除潛在的誌願者在4個月內如果捐獻的血液在進入試驗之前,或正計劃獻血在審判期間或在12周後最終的訪問。血紅蛋白措施獲得在每個訪問和研究人員監測血紅蛋白的變化,與所有數據通報出發進行獨立評估。60 - 75歲的成年人,總血容量減少響應緩慢複蘇的年齡範圍和潛在的血紅蛋白由於放血。
誌願者補償
誌願者不付費參加但賠償任何費用和不便誌願參加審判。關稅對於每個過程,發表在這裏,使問責製最終的賠償金額,並允許按比例誌願者補償沒有完成所有的研究需求。所有四個不定期是補償,不管是否需要,刪除任何激勵在試驗報告流感樣疾病。作為誌願者不能選擇要輸入的學習小組,但同意加入任何團體,省略訪問某些群體是在任何情況下的補償。
出版
研究人員可以訪問所有數據和協調RSV001臨床試驗數據的傳播。所有出版物(如手稿、抽象、口服/幻燈片,書中章節)在此基礎上研究了每個subinvestigator和讚助商之前提交。誌願者不給個體免疫原性結果,但整個臨床試驗的結果直接傳達給他們的出版物。
確認
作者要感謝的支持和積極的輸入數據的安全監測委員會主席是教授斯蒂芬·戈登一起掃羅浮士德教授Stephane保盧斯和克裏斯蒂娜博士Yap(統計)。Merryn Voysey統計輸入協議,提供數據分析和統計分析計劃中寫道。作者也希望承認小組的研究人員在牛津疫苗組和感謝許多誌願者願意為這項研究做出貢獻。
引用
腳注
貢獻者CAG的鉛醫生RSV001和寫的手稿。美國精神,PK和ES命名調查員RSV001審判。所有作者都投入臨床試驗的設計和分析計劃。協議是由CAG,,, RC,美國精神,PK, CAG開發的臨床分析,美國精神,KT, MV。實驗室分析是由CAG、SC、AV, CS,正保遠程教育、ES、美國精神和PK。所有作者投入了手稿,批準出版的手稿。
資金這次審判是資助和讚助ReiThera開發(以前Okairos開發),由葛蘭素史克生物製品公司收購試驗過程中,NIHR牛津大學生物醫學研究和工資對CS來自威康信托基金會的支持。
相互競爭的利益美國此前進行的臨床試驗的疫苗代表牛津大學由葛蘭素史克生物製品SA和ReiThera S.r。l,但不接受任何個人支付。美國是英國衛生部的椅子(DH)接種疫苗和免疫聯合委員會(同時),但這個手稿的觀點並不一定代表同時或DH的觀點。AV, RC,和一個名叫發明家在專利申請覆蓋RSV抗原表達係統(我們2012/089833)。其餘作者聲明他們沒有利益衝突。
倫理批準nr伯克希爾哈撒韋(參考13 / SC / 0023)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。