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目標觀察到隨著年齡的增長吸煙和功能措施之間的聯係很容易受到偏見和混淆。孟德爾隨機(先生)使用基因型作為工具變量估計unconfounded因果關聯。我們進行了一項薈萃分析的觀察關聯並實現一個方法使用與吸煙有關的單核苷酸多態性rs16969968先生探索因果性質。
設置9英國軍團屬於寧靜的協作。
參與者個體參與者數據N = 26 692人的歐洲血統(N從最早的階段分析研究)的平均年齡在50 - 79歲有列入觀察薈萃分析的主要結果。
主要的結果身體能力、認知能力和認知能力下降。每天吸煙暴露在香煙,電流與煙民,電流與從不吸煙者,曾經與從不吸煙者。
結果在觀察分析當前和以往通常是吸煙與貧窮相關的身體和認知能力。例如,吸煙者有一個通用流體認知得分是0.17 z分數單位(95% CI 0.221−−0.124)低於煙在橫斷麵分析。吸煙者有一個步行的速度是0.25 z分數單位低於不吸煙者(95% CI 0.338−−0.170)。先生一個工具變量方法當前狀態與煙民每天抽煙的數量和生產的CIs觀測估計既不證實也不反駁。由吸煙的數量遺傳協會分層狀態符合第一類誤差。
結論我們的觀察分析支持假設吸煙有害身體和認知能力。進一步的研究需要一個適當的方法。
- 流行病學
- 遺傳學
- 老年醫學
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本研究的優點和局限性
使用個人參與者的數據來自英國9個群個體老化,這項研究的薈萃分析吸煙和身體和認知能力之間的關係。
我們認為認知和生理功能,除了認知能力下降。
我們得出一個分數一般流體認知,包括橫斷麵分析。
我們使用rs16969968單核苷酸多態性,與尼古丁依賴同事,在孟德爾隨機(MR)探索觀察關聯的因果關係。
雖然我們的研究表明先生使用一個方法的可行性與老化結果理解吸煙的協會,它表明,更大的樣本量是需要適當的動力分析。
介紹
流行病學研究已經進行了探討吸煙與身體和認知能力之間的關係在以後生活中,普遍認為吸煙是能力較差的結果。1 - 8身體和認知能力,否則稱為身體和日常生活知識的任務,通常用作標記的老化一直顯示與生存和發病有關的疾病和殘疾。例如,最近的一項薈萃分析的30歲以上的研究表明,貧困的客觀物理能力是與更高的死亡率有關。9吸煙是一種可改變的行為和理解的程度影響生物老化是至關重要的發病率在當今人口老齡化的負擔。
吸煙和老化的標誌之間的關係可能會困惑(或介導)的因素,如社會經濟地位(9月)、體重指數、健康狀況和之前的智商。雖然研究調整這些因素,殘餘混雜和偏見可能影響結果的解釋。孟德爾隨機(先生)使用基因型作為工具變量(IV)估計的因果影響曝光的結果自由混雜和反向因果關係的偏見。10,11如果基因型與暴露在考慮相關和不相關的混雜因素的觀測協會,也不是直接與感興趣的結果,它可能被用來進行第四分析生成一個因果估計觀測協會。這可以實現,例如,使用一個兩階段的方法預測接觸基於基因型是用來測量和結果聯係起來了。基因型的關聯結果不同地層的接觸也可以比賽或支持觀察協會的因果關係。如果觀察到基因協會暴露個人和未暴露的個體,這支持因果觀測協會。rs16969968微小等位基因的單核苷酸多態性(SNP)CHRNA5基因一直與尼古丁的依賴,增加有關12因此提供一個潛在的工具,分析吸煙的影響。
利用跨組的可用性數據屬於寧靜的協作,13我們進行了一項薈萃分析吸煙和使用個人的身體和認知能力參與者數據(IPD)中年老年人在英國。鑒於rs16969968之間的關聯和尼古丁依賴,我們探索這個SNP和老化的結果之間的關聯在不同吸煙類補充觀測協會。我們認為,如果協會現任或曾經吸煙者中觀察到但無法從不吸煙者,這提供了證據支持因果關係。我們實現了工具變量回歸為真正的因果關聯生成IV估計吸煙與連續的身體和認知能力的措施。我們的目的是檢查是否符合觀測協會估計獲得先生使用一個方法。
方法
IPD meta-analysed在九軍團屬於寧靜的協作。這些包括博伊德奧爾隊列(BO),卡爾菲利幹酪的前瞻性研究(帽),英國老齡化縱向研究(ELSA),赫特福德郡老化研究(已經),赫特福德郡的隊列研究(高碳鋼),1921洛錫安(LBC1921),全國兒童發展研究(非傳染性疾病),MRC國家健康調查和發展(NSHD)和白廳二世(WHII)學習。提供進一步的信息群在之前的寧靜的出版物。14
結果測量
物理能力是評估使用客觀的措施握力,椅子上升速度,無法用一條腿保持平衡的5 s睜大眼睛,行走速度和定時起床和去(拉)的速度。認知能力的措施包括測試晶體智力(國家成人閱讀測試(NART)和米爾希爾)和流動智力(Alice-Heim我測試(AH4),語義流暢,音韻流暢性,搜索速度,單詞記得,四個選擇反應時(FCRT),邏輯記憶和瑞文推理)。晶體智力措施知識積累的整個生命曆程就像詞彙和捕捉發病前的智商,而流體智力措施解決問題的能力。15計算認知能力下降的百分比變化在連續認知之間的測量基準波和最後一波。這是然後轉換為百分比變化每年使用波之間的年齡差距。人分為一個二進製變量的前25%的跌股和其他每個隊列。這種方法類似於先前的研究。16,17我們使用因子分析獲得一個通用的流體(Gf)認知能力得分,包括橫斷麵的分析。
吸煙的行為
參與者被分類的基準電流能力評估,或從不吸煙者。“煙民”被定義為一個人吸煙管道、雪茄、香煙或手卷煙生產,如果這個信息是可用的。對於吸煙者,我們另外分析每天抽煙的數量(CPD)。在可能的情況下這是局限於製造香煙煙草數量保持一致性。人偶爾吸煙者(每天吸煙少於1 CPD或不吸煙,但是吸煙偶爾)被重新編碼為0 CPD吸煙。在博伊德奧爾,我們估計CPD以平均每天吸煙的時間間隔。
基因分析
我們組rs16969968之前在軍團,這不是可用的。Rs1051730替換成分析rs16969968時可用和不可用(見在線補充表S1)。這兩個單核苷酸多態性是高度相關,因此可互換。12
協變量
我們選擇協變量的一係列先驗。這些都是性別、年齡(連續),社會經濟地位獲得評估結果最早的波(登記的社會階級,RGSC),身體質量指數(BMI)、身高和疾病狀態(糖尿病史、中風或心髒病:看網上補充表S2)。BMI、身高和疾病狀態是使用數據來自相同的波每個結果測量如果可用,除非結果下降在這種情況下,反是被從基線波。年齡、性別和9月作為潛在的混雜因素包括吸煙的觀測協會和身體和認知能力。疾病曆史包括檢查中介吸煙的影響的範圍通過糖尿病、中風和心髒病。體重指數可能混淆和調解協會吸煙和物理能力,而高度強烈與物理能力的結果。
基因型和推導和進一步的信息協調的風險敞口,協變量和結果在網上提供補充材料。
統計分析
所有的分析都使用占據13.1進行。18已知的少數民族離群值被排除在分析(自我報告的非歐洲血統或以前檢測到從全基因組數據),作為個人有關。組內協調連續結果措施標準化使用所有可用的數據。邏輯回歸分析實施的二元線性回歸結果和持續的結果。
四個選擇反應時是逆轉化和搜索速度自然對數轉換為提高常態。女朋友是派生的得分幾個軍團使用因素——命令占據18使用pcf的選擇和實施一個因素,補充橫斷麵分析。
觀察分析評估之間的關聯CPD或吸煙狀態(當前和前女友,當前vs從未或者vs吸煙者)和每個物理和認知能力的措施。三個模型運行物理能力調整(1)年齡,年齡和性別(2)9月,9月,性別和疾病狀態(3)年齡、9月,性別、疾病狀況、身高和體重指數。模型(1)和(2)的認知結果。
rs16969968基因型被編碼的分析為0、1或2小等位基因。基因型和吸煙行為之間的關聯計算使用線性或邏輯回歸。基因型和身體和認知能力之間的關係計算在當前,從來沒有和曾經吸煙者測試基因多效性和關聯是否觀察到當前和以往但不是從不吸煙者。所有遺傳協會調整了年齡和性別。
為吸煙暴露與基因型(每天香煙和當前和前吸煙)和連續的結果與這些吸煙暴露,我們進行靜脈使用兩階段最小二乘估計(2 sls)估計和比較四世的觀測估計估計。IV的假設,利用觀測數據進行檢查,檢查通過測試未經基因型之間的聯係和協變量。
群內的所有關聯分析和效果評估meta-analysed使用隨機效應兩階段的方法。19,20.觀測與數據分析包括所有個人感興趣的曝光和結果。二次模型局限於人協變量相關。遺傳和IV分析基因型之間的關係和認知和生理功能的一個子集進行觀察與基因型數據樣本。基因型和吸煙行為之間的關聯或共檢查了所有個人數據。
結果
觀測和遺傳特征在樣本表1和在線S3-5補充表。觀測分析的平均年齡50 - 79年,大多數的研究有相似數量的男性和女性。總樣本量的最早一波26 692結果評估。所示表2,每個物理能力的結果與至少一個比較吸煙的狀態。特別是,與從不吸煙者相比現狀導致了步行或減少拖輪的速度在0.23和0.29之間z得分(p < 0.0001)。通常在結果和模型,效果估計表明,作為現任或曾經吸煙者與糟糕的物理功能與從不吸煙者。調整BMI和高度常常導致增加的大小影響吸煙暴露身體能力。異構數據提供的補充。
當前相比前任或從不吸煙者表現更差所有橫斷麵認知結果檢測兩種模型除了音韻流暢性和單一隊列分析(表3,看到在線補充表S6)。每天一個額外的香煙與搜索速度較慢(p < 0.01在模型2)和有一個趨勢較貧窮的單詞記憶能力。
吸煙行為和認知之間有更少的聯係明顯下降(見在線補充表S7和8)。值得注意的是,相比當前的人更有可能是紐約最大的四分位數AH4得分,單詞記憶能力,搜索速度和FCRT。吸煙者經曆糟糕的下降比不吸煙者在單詞記憶和FCRT,雖然曾經吸煙者拒絕更快的瑞文推理比不吸煙者。調整疾病狀態有一個小的影響效應大小的認知結果。
工具變量分析
rs16969968和吸煙行為之間的關係總結圖1和2和在線補充圖1和圖2。每個小等位基因預測大約每天額外的煙熏圖1)。的F統計量21之間的關聯強度的每個微小等位基因和CPD,從部分獲得R2價值的第一階段的年齡和sex-adjusted 2 sls回歸CPD和對數轉換搜索速度,在埃爾莎在NSHD 3.51, 7.18和13.64在非傳染性疾病。我們還觀察到一個協會之間額外的稀有等位基因和增加的幾率成為當前而煙民(圖2,p = 0.02)。有一些證據相關聯的SNP和作為一個與從不吸煙者(參見圖1,在線補充過吸煙者的幾率降低p = 0.05),但沒有證據表明協會的電流與從不吸煙者(參見圖2)在線補充。
每天小allele-cigarettes熏協會薈萃分析。
小allele-current與煙民協會薈萃分析。
沒有證據表明rs16969968和協變量之間的關係,雖然年齡分布非正態(見在線補充表S9)。我們測試了rs16969968和結果之間的關係在當前,從未在吸煙者(表4,看到在線補充表S10)。我們觀察到一個吸煙易感性的等位基因之間的聯係,增加的幾率在25%的跌在吸煙者FCRT(見在線補充表S10)。從不吸煙者,我們觀察到一個相同的等位基因和貧窮的搜索速度之間的聯係。
由於強烈的關聯rs16969968 CPD,這種變體的弱協會與煙民現狀,我們進行觀察協會對這些風險敞口(任意閾值的第四分析p < 0.05)。描述的結果表5(看看在線補充表S11)。觀察的CIs估計屬於第四CIs的估計。四世的結果,然而,不是信息的因果關係觀察協會,因為第四CIs寬。
討論
這項研究已經證實,吸煙,無論是目前的吸煙或吸煙,與握力較差有關,椅子上升速度、拖輪/步行速度和平衡能力在英國老齡化人群相結合的分析方法。此外,吸煙與貧窮有關認知在8個不同的認知測試和五措施的認知能力下降。寧靜的大樣本大小可以揭示一些新奇的聯想,據我們所知,還沒有被報道。值得注意的是,每天吸煙之間的關聯,吸煙者較貧窮的搜索速度。此外,從這個分析的高精度觀測影響評估反映在狹窄的CIs。觀測協會的然而,一些是由於殘餘混雜,協會為代表的吸煙與措施之間觀察到的結晶認知應該相當強勁從青年和不良環境因素作用。
本研究分析了數據在範圍廣泛的人群從不同的地理位置和不同年齡範圍。的許多結果因此應該generalisable歐洲血統的英國人中間的年長的年齡。對於任何隊列研究,然而,有一個健康的幸存者的效果,尤其是分析吸煙者可能僅僅適用於健康的吸煙者。所有人群,然而,表明基因型頻率在哈迪溫伯格平衡(HWE)。22HWE p值分別對所有人群> 0.3除了LBC1921 (p = 0.08),而集體所有參數同時考慮p值為0.73(見在線補充表S3)。如果分析確實是局限於健康的吸煙者,吸煙對身體的負麵影響和認知能力可能是偏見向下。
調整高度和體重指數的物理能力觀測模型常常導致吸煙狀態對結果的影響大小的增加。體重指數可能混淆和調解協會吸煙與物理能力,所以因果關係可能是複雜的。BMI,除了疾病狀態,也可能是一個對撞機,協變量調整引發一個錯誤的曝光和結果之間的聯係。此類問題的主要動機是進行大幅調整疾病史先生沒有改變的影響估計。雖然這可能表明疾病被認為不吸煙和結果之間的因果關係的途徑,缺乏衰減可能是因為這些變量沒有充分捕捉疾病史或因為他們使用派生的曆史曾經這些條件,因此不能捕獲事件吸煙引起的疾病。
遺傳分析發現rs16969968和貧窮之間的關聯搜索速度從未吸煙者。我們警告說,這可能是一個假陽性將多個測試。考慮的七個代表性的認知結果表4不包括當前吸煙者,有14個獨立測試。Bonferroni糾正p值是0.004。然而,結果是支持一個假說所描述的冬天等23表明中介rs16969968風險等位基因的影響更大的尼古丁依賴通過貧窮的認知。如果考慮認知結果之間的因果路徑SNP和尼古丁依賴,這違背了奧的假設。不過,總體而言,我們認為rs16969968變種不施加直接影響足夠大可以被探測到的結果在我們的示例中,由於缺乏一個協會從未吸煙者。每個小的趨勢,提高單詞記憶能力等位基因在當前吸煙者補充老年台灣個人的一項研究發現吸煙對認知功能的保護作用。24
協會在一個隊列(帽)和煙民現狀和更大的幾率下降FCRT得分補充積極協會rs16969968微小等位基因的吸煙者FCRT下降的幾率較高,但不是從不吸煙者。如果這種聯係不是假然後它支持觀測之間的關聯的因果關係持續吸煙和反應能力下降。
IV CIs沒有反駁觀測估計。我們的方法是一個合適的框架,未來的研究與更大的樣本量。采取的預測效用rs16969968 CPD作為一個例子,每個額外的等位基因預測每天一個額外的煙熏,占大約1%的方差在CPD吸煙者。使用它,25先生的在線樣本大小的計算工具,也意味著CPD 14 81年CPD和方差(按照埃爾莎吸煙者),遺傳協會測試在當前吸煙者需要961人檢測的作用1額外的CPD的結果0.1 z分數單位。樣本大小,假定80%力量和I型錯誤率為5%,實現了寧靜的結果(見在線補充表S5)。然而,觀察到的點估計吸煙1額外的CPD對數轉換搜索速度−0.005 z分數單位,需要的樣本量386 815吸煙者2 sls IV分析。這表明一個先生的方法在寧靜與CPD曝光動力不足檢測尺度效應與觀測協會,但動力檢測中等大小的影響。缺乏關聯中觀察到這種先生分析表明,真正的因果效應大小不太可能是溫和的和更有可能小的大小。樣本容量近400 000吸煙者隻能實現通過薈萃分析的財團和包容等大型研究英國生物庫的研究(http://www.ukbiobank.ac.uk/)。
雖然rs16969968的微小等位基因之間的聯係,每天抽一個額外的煙與文獻報道這是在協議,12我們發現減少的可能性的曾經吸煙者與每個額外的微小等位基因可能是虛假的。嘴唇等26沒有發現吸煙協會入會Sherva時這個SNP等27發現了一個小等位基因之間的聯係,增加了作為一個當前狀態與從不吸煙者的幾率。在我們的分析中,蘇格蘭民族黨似乎一開始吸煙的可能性下降,但同時也有戒煙的可能性下降一旦開始吸煙。雖然有一些證據表明這種變體之間的關聯和戒煙能力在先前的研究甚至吸煙數量調整之後,28,29日後者協會並沒有被複製。26先生最近的一項研究,其中包括一些寧靜的軍團每等位基因或類似的報道30.目前與煙民但沒有協會與從來沒有。正如上麵所討論的,缺乏遺傳協會與從不吸煙者現狀,我們報告了文獻報道的SNP與吸煙開始相互矛盾的關係。12,27
F統計從2 sls IV中提取分析CPD和自然對數轉換搜索速度表明rs16969968可能受到疲弱儀器偏差。有人建議21池個人研究的數據,進行IPD先生可以減少這種偏見。CPD的第四適當的動力分析和搜索速度可能會進一步探討這些方法。然而,它也被提到30.,31日第四,估計用CPD曝光生成的變量和rs16969968作為這個SNP遺傳儀器將有偏見,因為預測煙草暴露獨立CPD的其他措施,因此違反了先生的統計假設的,未來的先生CPD和身體和認知能力的研究應該關注考試的遺傳關聯在當前,從不吸煙者,而不是真正的觀測協會第四生成精確的估計。然而,這種方法也可能削弱如果吸煙者不正確報告自己從不吸煙者或吸煙者不報告每天吸煙的真正水平。目標措施的煙草暴露可替寧水平避免不準確的自我報告的一些問題,它已經表明,rs16969968 CPD的強有力的可替寧的獨立預測指標。32然而,這種生物標誌物沒有穿過寧靜的薈萃分析的研究。最近強調,30.進一步限製先生是對撞機偏見可能發生當我們分層遺傳協會由吸煙狀態因為rs16969968是與吸煙有關。考慮到一些基因關聯中觀察到表4和在線補充表S10,符合第一類誤差,對撞機偏差不大可能影響分析。
我們的研究在其他方麵可能會延長。觀察分析可以考慮改變吸煙的行為3,33數據可用,物理性能下降。進一步的研究需要使用縱向方法與重複數據。此外,進一步可以納入反是觀測模型。吸煙的協會與物理和認知能力等其他因素可能是困惑的酒精攝入量,智商和壓力。
先前的研究樣本量較小的比我們已經成功實現第四方法使用這個SNP。34使用先生推斷因果關係的成功取決於變量的預測效用,除了吸煙的作用實際上對結果感興趣的不太清楚。我們進行了一次IPD薈萃分析吸煙和在英國老齡化人群的身體和認知能力。這也是研究首次使用日期CHRNA5rs16969968變異探討吸煙與身體之間的因果關係和認知能力。雖然我們的研究結果表明,更大的樣本量是必需的,這種方法證明先生分析可以解決smoking-ageing“工具性”的問題。
確認
作者感謝麗貝卡·哈迪,喬恩·海倫和邁克加德納在手稿準備提供專業知識。作者感謝凱特Birnie,凱倫·詹姆遜冬青Syddall,凡妮莎·考克斯尼基•格雷厄姆(Jorgen Engmann, Aida桑切斯,喬恩·約翰遜,莎拉·哈裏斯和安德魯·黃提供數據。
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
- 數據補充1——在線補充
腳注
貢獻者INMD構思。T-LN進行了分析。RC腳本分析協調提供物理能力的結果。SJL、TMP T-LN, INMD YB-S導致的設計數據的分析和解釋。所有作者為寫作手稿和批準了最終版本。群代表、RC、CP,美聯社,JMS, IJD, RMM、AAS, MeK, CC,麥克指標、DK和yb導致提供的數據分析。
資金建立的群組協作是寧靜的贈款資助的新動態老化(res - 353 - 25 - 0001)http://www.newdynamics.group.shef.ac.uk/。個人資金和隊列的細節下麵提供資金。摘要本研究資助者沒有參與設計;在數據的分析和解釋;在論文的寫作;在決定提交投稿。
公元前1958年(非傳染性疾病)WTCCC:DNA集合是由MRC格蘭特G0000934和創造cellline維康基金會撥款068545 / Z / 02。本研究利用數據生成的威康信托基金會病例對照財團。調查人員導致生成的完整列表的數據可用Wellcome Trust病例對照協會的網站。威康信托基金會提供的資金項目是根據合同076113。大奧蒙德街醫院/倫敦大學學院兒童健康研究所收到的資金比例從衛生部國家衛生研究所(NIHR)(生物醫學研究中心的資助)。
公元前1958年(非傳染性疾病)T1DGC:DNA集合是由MRC格蘭特G0000934和創造cellline維康基金會撥款068545 / Z / 02。本研究使用資源提供的1型糖尿病遺傳財團合作臨床研究由美國國家糖尿病、消化和腎髒疾病研究所(NIDDK),國家過敏症和傳染病研究所,國家人類基因組研究所、國立兒童健康和人類發展研究所、國際青少年糖尿病研究基金會(美國)和支持U01 DK062418。大奧蒙德街醫院/倫敦大學學院兒童健康研究所收到的資金比例從衛生部國家衛生研究所(NIHR)(生物醫學研究中心的資助)。
白廳二世的研究一直支持由英國醫學研究理事會(K013351);經濟和社會研究理事會;英國心髒基金會;健康和安全執行;衛生部門;和來自美國:美國國家老齡問題研究所(NIA;批準號AG13196;R01AG034454);國家心肺和血液研究所(批準號 HL36310), NIH; and the John D. and Catherine T. MacArthur Foundation Research Networks on Successful Midlife Development and Socioeconomic Status and Health.
英國老齡化縱向研究樣本(ELSA)DNA庫(EDNAR),獲得支持(AG1764406S1)資助下,NIA的授予。埃爾莎是由一組研究人員開發建立在國家社會研究中心,倫敦大學學院和財政研究所。收集的數據是國家社會研究中心開展。
波:威康信托基金會資助R.M.M.進行隨訪的臨床第三波博伊德奧爾(2002 - 03)作為研究的一部分,在臨床流行病學培訓獎學金(格蘭特GR063779FR)。
的LBC1921由生物技術和生物科學研究委員會(15 / SAG09977),蘇格蘭行政院衛生署的首席科學家辦公室(CZB / 4/505, ETM / 55, CZH / 4/213, CZG / 3/2/79),皇家Society-Wolfson研究績效獎:伊恩寶貝兒。這項工作是由愛丁堡大學的認知老化和認知流行病學中心的一部分交叉理事會終身健康和福祉倡議(先生/ K026992/1)。生物技術和生物科學研究委員會的資助(BBSRC)和醫學研究委員會(MRC)。
MRC國家健康調查和發展(NSHD)支持由英國醫學研究理事會(MC_UU_12019/1, MC_UU12019/4)。真正的研究人員可以申請訪問NSHD數據通過一個標準的應用程序(更多細節可以在:http://www.nshd.mrc.ac.uk/data.aspx)。
的帽子是由前MRC流行病學單元(威爾士南部)和由英國醫學研究理事會的資助。社會和社區醫學、布裏斯托大學現在維護檔案。
高碳鋼/有:赫特福德郡的研究是由英國醫學研究理事會,NIHR南安普頓BRC, NIHR肌肉骨骼BRU(牛津),關節炎研究英國國際骨質疏鬆症基金會、英國心髒基金會和歐盟第七框架計劃。
相互競爭的利益所有作者已經完成了國際統一的披露形式http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf並宣布:TLN MRC-funded博士生,IJD報告贈款BBSRC和終身健康和福利計劃,RC報告撥款來自英國醫學研究理事會(MC_UU12019/4)和老化的新動態(res - 353 - 25 - 0001), DK報告撥款來自英國醫學研究理事會(MC_UU12019/4)和老化的新動態(res - 353 - 25 - 0001),麥克指標報告從醫學研究理事會資助(K013351),經濟和社會研究委員會,國家老齡問題研究所(R01AG034454)和美國國家心肺和血液研究所(R01HL36310)期間進行的研究;沒有金融關係可能有興趣的任何組織提交的工作前三年;似乎沒有其他關係或活動可能影響提交的工作。
倫理批準倫理批準所有軍團了。提供全部細節的補充。
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