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糖尿病和內分泌學
協議
協議自適應研究的劑量- 2頻率在1型糖尿病的調節性T細胞(DILfrequency):機械,non-randomised,重複劑量,非盲、response-adaptive研究
  1. 露西一個杜魯門1,
  2. Marcin L Pekalski1,
  3. Paula Kareclas2,
  4. 瑪麗娜Evangelou1,4,
  5. 尼爾·米沃克1,
  6. 詹姆斯Howlett2,3,
  7. Adrian P曼德3,
  8. 簡凱尼特1,
  9. 琳達年代柳條1,
  10. 西蒙債券2,3,
  11. 約翰一托德1,
  12. 弗蘭克Waldron-Lynch1
  1. 1JDRF /威康信托基金會糖尿病和炎症實驗室,國家衛生研究院劍橋生物醫學研究中心,劍橋醫學研究所,劍橋大學劍橋生物醫學校區,劍橋大學,劍橋、英國
  2. 2國家衛生研究院劍橋臨床試驗單位,劍橋大學醫院NHS信托基金會,劍橋大學生物醫學校園,劍橋、英國
  3. 3MRC生物統計學單元中心試驗方法研究,劍橋大學公共衛生學院,劍橋、英國
  4. 4帝國理工學院數學係,倫敦、英國
  1. 對應到弗蘭克博士Waldron-Lynch;frank.waldron-lynch在{}cimr.cam.ac.uk

文摘

介紹1型糖尿病(近年來)是由自身免疫破壞產生胰島素的胰腺胰島β細胞,導致insulinopenia和高血糖症。遺傳分析表明,改變的白介素2(2)通路介導的免疫激活和寬容使近年來,特別是receptor-α- 2鏈的多態表達式(CD25) T淋巴細胞。更換生理劑量的2可以恢複自我耐受性和防止進一步的自身免疫提高CD4細胞的功能+T調節細胞亞群)來限製汽車的活化反應性T效應細胞(畫眉草)。在這個實驗醫學研究中,我們使用一個適應性試驗設計確定最佳給藥方案改善Treg功能而限製- 2激活畫眉草與內轉至參與者。

和分析方法的廣告aptive研究伊爾-2劑量頻率亞群在1型糖尿病(DILfrequency)是一種機械,non-randomised,重複劑量非盲、response-adaptive 36參與者的研究近年來。目標是建立超低劑量的最佳劑量和頻率- 2:增加Treg頻率在生理範圍內,增加亞CD25表達,沒有增加CD4細胞+畫眉草。DILfrequency學習有一個初始階段12個參與者分配到六個不同劑量和頻率緊隨其後的是一個臨時統計分析。分析學習階段後,劑量和頻率委員會將選擇最優目標Treg頻率,Treg CD25表達和苔麩頻率。三組連續八個參與者將在確認階段。每個劑量和頻率選擇將基於統計分析收集的數據從之前的組。

道德倫理批準DILfrequency被授予2014年8月12日。

結果這項研究的結果將會報道,通過同行評議期刊、會議報告和內部組織報告。

試驗注冊號碼NCT02265809,ISRCTN40319192,CRN17571。

  • 糖尿病和內分泌學
  • 免疫學
  • 遺傳學

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http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2015 - 009799

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    本研究的優點和局限性

    • 這是一個實驗醫學response-adaptive研究設計統計分析三個coprimary免疫終點有效地確定最優dose-frequency超低劑量白介素2(2)1型糖尿病(近年來)。

    • 這項研究將調查重複劑量的超低劑量的影響- 2與近年來免疫係統的參與者。

    • 的作用機製超低劑量- 2將在近年來的特征之前,考慮更大的II期和III期臨床試驗。

    • 這項研究不是為了測試超低劑量內轉至- 2治療的功效。

    介紹

    1型糖尿病(近年來)是免疫係統的公差引起的損失(自身免疫性)對身體的胰島素的胰腺β細胞,導致其功能障礙和/或破壞導致缺乏胰島素和高血糖症。1Autoreactive效應T淋巴細胞(苔麩)是中央對疾病發病機製和近年來人們認為很多情況下是由於監管不力CD4的畫眉草+FOXP3+T調節細胞亞群)。2β-cell破壞和胰島素缺乏的程度取決於年齡的患者在疾病的診斷和持續時間。五歲以下兒童診斷通常進展迅速,完全失去製造胰島素的能力,而那些被診斷為青少年或成年人可能維持一個低水平的胰島素生產了幾十年。3加強β-cell生存和功能是近年來的一個關鍵目標免疫療法因為保護甚至少量的內源性胰島素的生產可以減少外源性胰島素的需求,一個潛在的危險的藥物。除了保護有限β-cell函數可以改善葡萄糖代謝,減少有害蛋白質的糖基化身體,防止低血糖,防止微血管並發症如視網膜病變、腎病、神經病變。4-6a

    白介素2(2)途徑是一個最重要的基因通路與近年來治療相關性進行驗證。7- 2信號通過高親和性heterotrimeric受體- 2由CD25(α鏈),CD122(β)和CD132(γ)的開發和維護是至關重要的亞群,維持自我耐受性,防止自身免疫。8全基因組關聯研究已經確定了幾個2通路中的基因(如IL2RA編碼CD25、PTPN2, IL2-IL21和BACH2),與近年來發展的風險增加有關。9罕見的單基因疾病FOXP3(轉錄因子驅動CD25表達和亞群的抑製作用或CD25基因的突變(IL2RA)本身,導致嚴重的自身免疫綜合征包括近年來。10,10分析和T細胞的表型出現患者和控製變化IL2RA表明,降低了T細胞CD25表達與對近年來有關。11 - 13其他缺陷信號通路- 2影響pSTAT5亞群11,14和具體15還可以減少β細胞自我耐受性。亞群優先激活因為他們既定的- 2表達水平的高親和性受體- 2 heterotrimeric 10倍高於畫眉草。亞群的高靈敏度- 2提供了一個潛在的治療窗,有可能管理超低劑量的2為了促進Treg沒有刺激潛在不利的苔麩響應函數。超低劑量- 2是適合藥物幹預由於人類重組- 2的可用性,(Proleukin,也叫做Aldesleukin,英國製造的諾華製藥有限公司;https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/19322),有著豐富的人類安全數據可用。Proleukin已被用於治療癌症和最近的試驗治療炎性疾病移植物抗宿主病16日17和丙型肝炎引起的血管炎。18

    我們正在實施一個創新,實驗醫學策略提供免疫療法係統的目標在近年的主要病原學的途徑。7,19,20.DILfrequency及其前身”daptive研究伊爾2劑量在調節性T細胞t特點1 diabetes”(DILT1D)20.,21是專門設計來分析Proleukin的影響在人類周圍血液中免疫係統建立所需的劑量和頻率管理優先提高亞群在畫眉草。DILT1D旨在估計Proleukin要求的單劑量增加亞群的頻率最低10%,最高20%的基線。DILT1D還包括一個詳細的、機械的分析Proleukin對整個免疫係統的影響,特別是畫眉草手臂的任何激活免疫係統的研究。DILT1D完成和正在進行的分析結果準備出版。我們使用可用的數據來確定初始劑量用於DILfrequency的學習階段。

    DILfrequency的目標是找到的最佳劑量和頻率皮下Proleukin專門Treg頻率增加,和CD25亞群,沒有擴大苔麩人口在近年來的參與者。迫切需要這些信息,因為之前的審判Proleukin炎性疾病16日至18日在近年來22日至26日使用較高劑量的Proleukin。這些高劑量的Proleukin管理在這些研究感應激活苔麩協議更有潛力。此外,大量增加的亞群中觀察到這些試驗是遠遠超出生理範圍和可能導致免疫抑製和增加對感染的易感性16日至18日,22日至26日。相比之下,我們的目標是提供最優數量的Proleukin以精確確定的頻率,免疫調節T細胞恢複近年來免疫係統健康的穩態Teff-Treg關係。以前,Proleukin劑量的頻率已經經驗來源於臨床經驗的高劑量Proleukin作為轉移性腎細胞癌免疫治療27和艾滋病毒感染。28現在我們知道,這些高劑量的Proleukin給出“然後關閉”治療周期更適合癌症治療激活畫眉草,不適合保存胰島素分泌和治療近年來。從最近的試驗結果29日給內轉至參與者雷帕黴素為4.5×106IU Proleukin三次一個星期一個月提前終止是因為β-cell功能受損。雷帕黴素通常用於在胰島移植免疫抑製,因此,觀察到β-cell函數下降可能是由於高劑量Proleukin激活畫眉草。另外,Proleukin可能改變雷帕黴素對β細胞的影響。

    DILT1D和DILfrequency我們正在采取一種不同的方法:通過使用所有生成的數據的研究與統計建模我們的目標是找到未來的最佳劑量和方案用藥管理Proleukin試圖保留β-cell函數與近年來新診斷的參與者。21

    方法

    研究設計

    DILfrequency機械,non-randomised,重複劑量,非盲、response-adaptive Proleukin、重組(- 2 Aldesleukin;營銷授權持有者:英國諾華製藥有限公司)。這是一個單中心研究位於國家衛生研究所/臨床研究機構Wellcome Trust劍橋,劍橋大學阿登布魯克醫院和臨床學院。研究的協調將由國家衛生研究院劍橋臨床試驗單位,劍橋大學醫院NHS信托基金會。

    與內轉至36個參與者將被包括在這項研究。參與者將被注冊到DILfrequency大概10 - 18周的時間取決於治療的持續時間。每個參與者都有12訪問開始篩查訪問之後,治療10訪問和隨訪期最後一個劑量的藥物(大約4周後圖1)。試驗開始於一個學習階段之後,三組被試在一個三方確認階段。順序組織分析,數據從所有的參與者通知下一組。DILfrequency的預期持續時間是2年,臨床研究的一部分將結束時最後一個參與者在最後的隨訪中。

    Study design of the learning phase of DILfrequency. The study has 12 visits and starts with a screening visit followed by a treatment period of 10 visits and a follow-up visit that will be carried out approximately 4 weeks after the final dose of Proleukin. Twelve participants will be allocated in the learning phase to two different doses and four frequencies of administration of Proleukin to measure the change from baseline of CD4+ T regulatory cells (Tregs), CD4+ T effectors and CD25 expression on Tregs during treatment with ultra-low dose interleukin-2. At the first two dosing visits, 90 min time points are measured to access early immune activation and the effects of repeat dosing on these events.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    研究設計DILfrequency的學習階段。研究12日訪問並開始篩查訪問了治療期的10個訪問和後續訪問,將大約4周後進行最後Proleukin的劑量。十二個參與者將被分配在學習階段管理的兩個不同劑量和四個頻率Proleukin測量基準CD4的變化+CD4 T調節細胞亞群)+T感受器和CD25表達上亞群和超低劑量白介素2治療期間。在前兩個劑量,90分鍾時間點測量訪問早期免疫激活和對這些事件的重複劑量的影響。

    研究參與者:同意過程和招聘

    合格的參與者將在近年的曆史和小於60個月從診斷(箱1)。潛在參與者將不合格的,如果他們有嚴重的器官功能障礙的曆史,惡性腫瘤,臨床感染,積極活躍的自身免疫性甲狀腺亢進和甲狀腺功能減退和捐贈超過500毫升的血液治療前2個月框2。合格的潛在參與者感興趣的研究將提供患者信息表和評審的同意書。他們將聯係的研究小組確定他們是否仍有興趣參與學習或有任何進一步查詢。感興趣的潛在參與者將被邀請參加預約的首席調查員(CI)或他的代表將討論這項研究的參與者,誰將提供書麵知情同意在接受任何試驗相關手續。

    箱1

    入選標準

    • 1型糖尿病

    • 18 - 70歲

    • 從診斷糖尿病持續時間不到60個月

    • 書麵和知情同意參加

    參與DILfrequency最大化我們將部署活躍互聯網招聘策略是DILT1D成功建立。30.DILfrequency將發布的細節http://www.clinical-trials-type1-diabetes.com/參與者參與上的更新https://www.facebook.com/ClinicalTrialsType1Diabetes和推https://twitter.com/t1diabetestrial。感興趣的潛在參與者可能會直接聯係研究小組討論研究。糖尿病治療的醫生,護士和研究護士可以識別潛在的參與者和許可,病人的聯係方式轉發給該研究團隊。研究小組還將接觸潛在參與者已經注冊感興趣參加的臨床試驗在地址2注冊入學,31日的間隙32或DILT1D20.研究。正式招聘分析已被指定為一個探索性終點DILfrequency DILT1D使用開發的方法。30.

    Coprimary端點

    coprimary端點將從改變基線測量和計算的平均最後三個槽值:三個coprimary結束點的頻率亞群,CD25表達亞群和畫眉草的頻率。基線測量是在訪問前兩個藥物管理局和低穀值之前立即獲得藥物管理代表不變,觀察假設穩態的最低水平已經達到了。

    框2

    合格標準

    • 過敏症Proleukin或任何輔料

    • 嚴重的心髒疾病的曆史

    • 惡性腫瘤在過去5年的曆史(除了局部癌切除了治愈的皮膚或宮頸原位癌)

    • 曆史和當前使用免疫抑製劑或類固醇

    • 不穩定的糖尿病與複發性低血糖的曆史

    • 活的疫苗接種史第一次治療前2周

    • 活躍的自身免疫性甲狀腺機能亢進或者甲狀腺功能減退

    • 積極的臨床感染

    • 主要的器官功能障礙及以前的器官移植

    • 女性懷孕、哺乳期或打算懷孕在研究過程中

    • 男性想父親懷孕期間的一項研究

    • 捐款超過500毫升的血液前2個月內Proleukin管理

    • 參與之前的治療臨床試驗前2個月內Proleukin管理

    • 心電圖異常

    • 全血計數異常,

    • 慢性腎功能衰竭(階段3、4或5)和/或嚴重肝功能受損的證據

    • 丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶> 3×正常(ULN)篩查的上限;

    • 堿性磷酸酶和膽紅素2×ULN篩查(孤立的膽紅素> 2×ULN是可以接受的,如果膽紅素是分離和直接膽紅素測定< 35%)。

    亞群的數量和畫眉草和CD25表達CD3亞群的定義+CD4+fluorescence-activated細胞排序(流式細胞儀)門(圖2)。

    • 亞群% CD25高CD127低在CD3+CD4+門

    • CD25表達上亞群被定義為平均熒光強度(MFI) CD25 allophycocyanin Treg (CD3 (APC)+CD4+CD25高CD127低)門。

    • 畫眉草種群(non-Tregs)占所有其他CD3+CD4+細胞CD3不定義為亞群+CD4+門:

      • 記憶效應% CD45RA−CD62L−

      • 中央內存% CD45RA−CD62L+

      • 天真的苔麩% CD45RA+CD62L+

      • CD45RA效應記憶RA + (TEMRA)+CD62L−

      • 中央內存% + % =總內存效應器%效應記憶

      • 天真的效應器比例%的變化:總內存效應器%定義了畫眉草主要終點。

    流式細胞儀測定用於測量三個主要終點將根據臨床免疫學實驗室的良好實驗室規範,免疫學,阿登布魯克醫院,劍橋大學,這是一個MHRA認可的實驗室良好的臨床實踐。

    Clinical fluorescence-activated cell sorting (FACS) assays on whole blood to measure absolute lymphocyte counts, proportions of lymphocytes and CD25 on T regulatory cells. Fluorescently labelled beads are added to whole blood and analysed to accurately count the absolute number of lymphocytes (A), beads (B), CD3+ T cells (C) CD4+ and CD8+ T cells (D) CD19+ B cells and CD19−, CD16+, CD56+ NK cells as a percentage of all lymphocytes (E). In a parallel whole blood FACS assay, a lymphocyte gate is drawn to include all events (F) and doublets are excluded (not shown). The CD3+, CD4+ T-cell gate excludes CD8+ T cells and B cells (G). CD127−, CD25+ T regulatory cells (Tregs) are separated from non-Tregs since the non-Tregs are heterogeneous for CD127 and CD25 and this percentage is used to calculate the absolute Treg count out of CD4+ (H), naïve, effector memory, central memory and total effector memory CD45 RA+(TEMRA) Tregs (I) and non-Tregs (J) are measured according to CD62L and CD45RA expression, as shown. A cocktail of six standardised beads labelled with different amounts of fluorescent allophycocyanin (APC) are measured by FACS daily to accurately measure CD25-APC on the surface of Tregs (K) and a standard curve plotted (L). The mean fluorescence intensity of CD25+ on Tregs can be accurately read from the curve, minimising interassay variation.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    臨床fluorescence-activated細胞排序(流式細胞儀)檢測全血測定絕對淋巴細胞計數,淋巴細胞的比例和CD25 T調節細胞。熒光標記的珠子被添加到全血和精確計算分析淋巴細胞(A)的絕對數量,CD3珠子(B)+CD4 T細胞(C)+和CD8+CD19 T細胞(D)+B細胞和CD19−,CD16+、CD56+NK細胞淋巴細胞(E)的比例。在並行全血流式細胞儀測定淋巴細胞大門被吸引到包括所有事件(F)和句子排除(沒有顯示)。的CD3+,CD4+t細胞門排除CD8+T細胞和B細胞(G) CD127−CD25+T調節細胞亞群)分開以來non-Tregs non-Tregs異構CD127和CD25和這個比例是用來計算絕對Treg CD4計數+(H)、天真、記憶效應、中央內存內存CD45 RA和總效應+(TEMRA)亞群(我)和non-Tregs (J)是測量根據CD62L CD45RA表達式,如圖所示。雞尾酒的六個標準化的珠子與不同數量的熒光示蹤allophycocyanin (APC)每天用流式細胞儀準確測量表麵CD25-APC亞(K)和標準曲線繪製(L), CD25的平均熒光強度+亞群可以準確地讀取曲線上,最小化interassay變異。

    次要終點

    • Treg變化頻率、表型和擴散將在基線,以流式細胞儀在治療期間和治療後Proleukin。

    • 畫眉草的變化頻率,表型和擴散將在基線,以流式細胞儀在治療期間和治療後Proleukin。

    • 自然殺傷(NK)細胞的變化頻率,表型和擴散將在基線,以流式細胞儀在治療期間和治療後Proleukin。

    • B淋巴細胞細胞的變化頻率、表型和擴散將在基線,以流式細胞儀在治療期間和治療後Proleukin。

    • T和NK細胞胞內信號變化將在基線,以流式細胞儀在治療期間和治療後Proleukin。

    • 全血計數的變化將被自動分析儀測量基線,在治療期間和治療後Proleukin。

    • 血漿/血清水平的變化- 2、il - 6、il - 10和腫瘤壞死因子α將用ELISA。

    • 改變代謝控製將是衡量自我監測血糖和胰島素的使用;糖化血紅蛋白(HbA1c), c -肽和自身抗體狀態將臨床測量和記錄。

    端點的值將被測量在治療期間和隨訪4周後最後劑量為每一個參與者。

    探索性的結束點

    • T1D-associated位點的基因型DNA從血液中提取的參與者。

    • 基因表達和純化的表觀遺傳分析淋巴細胞的子集。

    • 2亞群的敏感性,畫眉草和NK子集在低溫貯藏外周血單核細胞(PBMCs)。

    • Treg抑製和T效應擴散在低溫貯藏PBMCs化驗。

    • 抗原特異性T細胞在低溫貯藏PBMCs化驗。

    • Sysmex®全血的分析。

    • 血清/血漿細胞因子水平、可溶性受體和炎症標記物。

    • 血清/血漿和細胞代謝產物。

    • 招聘分析。

    安全評估

    將訪問安全性和耐受性臨床病史,體格檢查,溫度、血壓、心率、12導ecg、臨床實驗室檢測和不良事件記錄。

    作業治療和監測管理

    在學習階段研究開始的第一個12參與者將在劑量和頻率分配(表1)在極端的情況下可用的組合。組1將首先開始治療,之後按順序由2 - 4組。多變量的聯合分布模型的端點(亞亞,畫眉草和CD25)將開發劑量和頻率的函數和目標範圍的三個主要終點將決定在第一個臨時分析會議。每個劑量/ dose-frequency達到其目標的概率估計。劑量和頻率委員會(DFC)將決定的規則管理的最佳劑量和劑量頻率Proleukin給下一組的參與者。進行分析的基礎上從我們的單劑量研究Proleukin, DILT1D Proleukin的最大劑量,將被指派為0.6×106國際單位/ m2/天,因為劑量高於這個水平可能激活畫眉草。劑量和頻率選擇允許參與者在確認階段中使用的學習階段是不同的。

    把這個表:
    表1

    DILfrequency處理作業

    Proleukin將管理的第一劑量皮下注射的參與者在研究現場指令後由一個訓練有素的委托試驗小組的成員之一。進一步的劑量可能會由參與者自行或適當的合格的研究小組成員根據參與者的偏好。每個劑量的日期和時間將會被記錄在源文件。在社區裏,每個劑量的日期和時間將被記錄在參與者的研究日記,將成為源文件的一部分。學習日記,注射部位和計算未使用的藥物將在每個研究訪問在治療確認遵從法規要求。

    劑量和頻率委員會,研究治理

    DFC的作用是提供決策的劑量和頻率的選擇Proleukin管理參與者在確認階段(組5、6和7)。每組完成後劑量計劃數據的提取DILfrequency OpenClinica數據庫。數據將被交付給DFC日期的兩個工作日內。的數據將包括評估安全、劑量和dose-frequencies分配所有的參與者,時間點和畫眉草和Treg頻率和CD25表達亞群,整理所有訪問。

    DFC將做出以下決定:

    • 安全評估將由臨床醫師;

    • 確定穩態已經實現了每個參與者;

    • 定義的數字目標Treg增加,增加CD25表達亞群和最小的增加在第一DFC畫眉草;

    • 定義劑量和dose-frequencies下一組的參與者。

    DILfrequency統計人員負責準備DFC的報告將包括:

    • 所有參與者的情節概要(Treg CD25、畫眉草響應與時間);

    • 塊劑量和劑量間隔的序列;

    • 散點圖的coprimary端點(平均槽值)與劑量和劑量間隔。

    • 散點圖的coprimary終點協變量調整與劑量和劑量間隔與疊加擬合線性回歸模型有95%信心樂隊報告:

      • 對數似;

      • 從統計包原始輸出;

      • 剩餘塊每個模型擬合。

    的細節可能會發展為研究進展報告。夠法定人數的DFC將由統計學家、醫生(椅子和CI)和科學家,每個成員都有一票和決策可以達成的多數。審判指導委員會(TSC),包括:一個獨立的主席;詞;劍橋大學臨床試驗單位,審判協調人;科學家和統計學家和相關經驗,可能會被要求審查分裂的決定。展開會議前,任何違反協議將報統計和分析將包括整個人口。

    統計方法

    這項研究是一種探索性研究,不是被設計來正式確認的方式測試的假設,所以正式的權力計算是不合適的。36的樣本大小規模提出的時間內是可以實現的,考慮到招聘率DILT1D研究我們得到我們的學習網站。20.,21統計估計,模擬場景下36參與者將提供有價值的信息,表示一個科學合理的臨床相關的劑量/頻率之間的關係和三個coprimary端點。總共會有四組的參與者,和最長間隔14天治療的最長期限為98天前臨時分析。這將允許時間觀察所需的總研究期間內所有四組2年。統計分析後將每個DILfrequency的四個階段和目標的準確性預測預計將增加在每一輪的分析。

    tri-variate正態分布將假定三coprimary端點(畫眉草、Treg和CD25亞群。一個模型連接劑量和dose-frequency均值和協方差參數將被開發。在第一個臨時分析DFC將修正的數值定義主要終點的目標區間。每一劑量/頻率的概率躺在目標範圍內設置在第一個臨時分析將列表以及參數估計模型認為,使用CIs SE和95%。生成的模型假設的合理性研究統計學家將由DFC。在隨後的軍團劑量/頻率分配的選擇將取決於:

    • 設定一個最低估計的概率達到目標允許劑量/頻率被認為是合格的進一步分配;

    • 排名的概率如果多個劑量/頻率有資格。

    如果沒有劑量/頻率從這些觀察到有資格獲得分配其他劑量/頻率可能被考慮。決策準則之前敲定第一臨時操作特征的分析基於模擬各種各樣的場景。模擬將如果任何更新之前的假設並不接近臨時值,這包括是否需要一個更複雜的模型。

    摘要統計信息將提供所有coprimary和次要終點,分解劑/頻率。任何這樣的總結必須使用至少五個參與者,確保統計合理性,和任何較小的子組將合並實現的最小大小。連續變量將總結使用的意思是,SD,值,最大和最小;分類和二進製變量將使用頻率表總結報告在一個“x / n (p %)”格式。一個正式的統計分析計劃將提前敲定最終的數據分析。

    討論

    DILfrequency將是一個非盲、序貫研究旨在估計最優頻率和劑量的超低劑量的管理所需Proleukin保持亞群的增加和增加Treg響應,CD25表達,在不擴大畫眉草近年來患者。次要目標是描述重複劑量的Proleukin對免疫係統的影響。例如,NK細胞的一個子集表達CD25和積極響應- 233,34和我們的目標是分析Proleukin政府在這個族群的影響細胞的一些細節。我們的方法與傳統的隨機、雙盲安慰劑對照試驗設計用於近年來免疫療法試驗。在傳統的試驗設計藥物機製、分子事件和相關生物標誌物隻能結果一旦結果un-blinded的最後審判。此外,先前的試驗經驗估計的劑量和頻率代理,基於對癌症化療方案,這可能導致了有限的功效Proleukin這些試驗中觀察到。22,25,35,36在我們看來,這些分析之前應完成進一步的規劃和設計臨床試驗的Proleukin近年來在第二和第三階段試驗治療。

    DILfrequency研究主要終點的選擇已經被我們的經驗在DILT1D通知亞群的增加存在劑量依賴的相關性觀察和CD25表達的增加在亞群被發現是一個敏感的和可複製的標誌Proleukin管理(未發表的結果)。這將是重要的建立在DILfrequency不會導致重複劑量的增加畫眉草。因此,畫眉草是coprimary結束的第三點,將以DILfrequency。除了三個coprimary結束點,本研究將定義的細胞結果詳細immunophenotyping頻繁Proleukin管理,並通過遺傳、表觀遺傳和轉錄分析外周血子集的參與者之前,期間和之後Proleukin治療。這些探索性分析將執行為了定義藥物作用的機製和理解重複劑量的Proleukin生物標誌物的影響。

    DILfrequency挑戰任何審判前的假設的“最優”dose-frequency應該是,通過不斷調整dose-frequency每次臨時分析。這裏列出的自適應協議允許最有效的推導最優dose-frequency和可能,需要更少的參與者相比,同等固定試驗設計。此外,DILfrequency設計的靈活性,以適應更廣泛的劑量Proleukin頻率比可以在一個固定劑量務實的調查研究。高數量的參與者在或接近最佳劑量和dose-frequency DILfrequency提高了統計能量分析機械和生物標誌物數據除了獲得的信息從每個參與者獲得多個度量。

    我們建議藥物開發的方法可以采用廣泛的一係列障礙,它是一個重要的基礎精密醫學的未來。

    確認

    作者承認劍橋的援助和支持臨床試驗單位審判的協調和艾瑪Arbon為她輸入的草案的手稿;國立衛生研究所/威康信托基金會劍橋臨床研究設施和艾登布魯克的臨床研究中心(ACCI)臨床設施;海倫,海倫史蒂文斯和樣品處理團隊Schuilenburg數據管理,朱迪·布朗和管理組,Vin埃弗雷特,Sundeep Nanuwa和詹姆斯·海伍德後勤和web開發和實驗醫學小組JDRF /威康信托基金會糖尿病和炎症實驗室,劍橋醫學研究所。拉裏·彼得森是感謝他的貢獻的準備授予爵士應用朱爾斯刺慈善信托。慷慨的參與和貢獻的誌願者們在這項研究非常感激地承認。

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    • 貢獻者FW-L, LSW JAT研究最初的想法。協議開發為首的FW-L REC提交和演示的研究和設計治理。LAT, JAT FW-L寫的手稿。我PK, JAT LSW, JK和NMW導致協議開發。PK協調REC應用和MHRA審查。我,某人,JH和APM發達的統計研究設計和寫統計部分的協議。延時,FW-L LSW協調研究試驗開發。所有作者回顧了協議。

    • 資金這項工作是由先生朱爾斯刺生物醫學研究獎2013 (13 / JTA),美國(9-2011-253)、威康信托基金會(091157)和國家衛生研究所劍橋生物醫學研究中心。劍橋醫學研究所是在收到威康信托基金會戰略獎(100140)。我得到了醫學研究理事會(批準號G0800860)和國家衛生研究所劍橋生物醫學研究中心。

    • 相互競爭的利益FW-L已收到費用谘詢和從葛蘭素史克在1型糖尿病和免疫治療,諾和諾德、禮來和羅氏公司。LSW獲得基金支持的研究從羅氏公司和谘詢公司已收到費用Kymab有限的訪問。JAT收到葛蘭素史克公司特別顧問費用,阿斯利康,輝瑞,詹森和Kymab有限JDRF /威康信托基金會的主任糖尿病和炎症實驗室獲得科研資助基金從F羅氏公司和禮來公司。

    • 倫理批準DILfrequency通過英國倫理(REC參考14 / EE / 1057)。

    • 出處和同行評議不是委托;同行評議的倫理和資金審批之前提交。

    • 數據共享聲明中的數據繪製圖2來自早期試驗,在準備出版。匿名,個體層麵的數據可以從美國/威康信托基金會網站,命名的,相關的,善意的研究人員在完成數據訪問協議。這樣做是可用的和可發現機製通過劍橋大學機構庫。https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/251259