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介紹基礎胰島素治療方案的選擇管理1型糖尿病(T1DM)可能有不同的不良事件和有效性的風險,由於這些藥物的有效性的差異在病人特征(例如,基線糖化血紅蛋白;A1C)。目前,缺乏高質量的證據支持胰島素的裁剪方案根據個人的需求。本研究的目的是更新以前的係統審查和執行個體患者數據網絡薈萃分析(IPD-NMA)比較安全性和有效性評價的長效胰島素與intermediate-acting T1DM患者的不同子組。
和分析方法我們將從2013年1月開始更新我們的以前的文獻檢索搜索相關電子數據庫(如MEDLINE),以及執行灰色文獻搜索相關的社會/協會網站,和會議摘要和掃描參考列出符合條件的研究。我們將包括隨機臨床試驗持續時間檢查長效胰島素與intermediate-acting T1DM成人患者的準備工作。我們將關注A1C和嚴重低血糖的結果。治療對於每一個成對比較,我們將把所有IPD的研究在一個多級模型,其中每個集群研究是不同的。連接網絡的實驗中,我們將執行IPD-NMA修飾符識別潛在的影響,並估計最有效和安全的治療患者不同的特征。如果我們不成功獲得IPD至少在一項研究中,我們將包括聚合數據(廣告)抽象分析,包括相關的IPD和廣告結合成一個單一的模型。我們將報告結果使用PRISMA-IPD語句。
道德和傳播係統評價結果和IPD-NMA將感興趣的利益相關者和將幫助改善現有的指導建議。
普洛斯彼羅注冊號碼CRD42015023511。
- 多個治療分析
- 個人參與者的數據
- 胰島素
- 糖化血紅蛋白
- 低血糖症
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
我們所知,本研究將成為第一個網絡薈萃分析使用個別病人的安全性和有效性數據評估長效和intermediate-acting胰島素在不同的子組患者的1型糖尿病(T1DM)。
我們的研究結果將直接通知臨床實踐指南的發展T1DM患者量身定製的管理建議和促進個性化T1DM患者胰島素治療方案。
我們研究的一個挑戰是,我們的數據集依賴於作者的意願分享數據和及時響應,但我們會克服這對作者接觸使用驗證方法,包括提供現金獎勵。
盡管觀察性研究可能提供數據安全,我們將限製隨機臨床試驗,因為這個研究設計提供最高質量的安全性和有效性的證據。
介紹
基礎胰島素方案中需要管理的1型糖尿病(T1DM),這可能包括長效(甘精和使用)和intermediate-acting(中性魚精蛋白Hagedorn(一組),和lente)胰島素。1長效胰島素的長期行動比intermediate-acting胰島素和潛在的更少的個體內的可能改善臨床結果的可變性。這些選擇可能有不同的不良事件和有效性的風險。幫助病人和醫生之間的最優選擇long-insulin intermediate-insulin,知識如何這些代理的有效性不同病人的特征(例如,基線糖化血紅蛋白(A1C),低血糖的風險)是必需的。國際專家委員會,包括美國和加拿大糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會,建議胰島素治療方案都是根據個人的治療目標,生活方式,飲食、年齡、一般健康、動機、低血糖意識狀況和自我管理能力。1 - 4例如,患者的血糖控製好,長效類似的結果在夜間低血糖與一組胰島素。5,6目前,缺乏高質量的證據支持胰島素的裁剪方案根據個人的特點或其他治療效果修飾符。因此,當務之急是改善現有的指導建議和通知決策者對這些幹預措施的安全性和有效性。
為了解決這個差距並告知臨床實踐指南,係統回顧和個體患者數據(IPD)網絡薈萃分析(NMA)最值得信賴的方法來執行。NMA允許隨機臨床試驗的同時分析(相關的)涉及不同的治療方法。NMA能夠得到更精確的估計,推斷幹預之間的可比性,從來沒有在一個隨機對照試驗相比,和排名根據概率為每個幹預治療是最好的對於每一個結果。7號到9號NMA結果的有效性取決於個隨機對照試驗的相似人群在治療比較7,10,11對潛在的治療效果修飾符,12例如,A1C低血糖的風險,和年齡的T1DM患者。病人治療效果修飾符時的特點,IPD-NMA是最優的方法,包括每個病人參與試驗數據進行了分析。IPD-NMA是最優的,因為在研究層麵的關係並不一定是真正的病人在個體水平。例如,患者長期T1DM的能更好地控製自己的A1C。13因此,老年患者可能更有可能有更好的A1C控製。大多數NMAs使用聚合數據(廣告)(即總結點估計參與試驗包括每個病人)患者的立場,因此信息重要效應修飾符是不可用的。
有兩個出版管理T1DM NMAs胰島素,包括一個由我們的團隊。14,15然而,這些NMAs評估的影響不同的胰島素兵團個別病人特征(例如,基線A1C含量≤8.5%和> 8.5%,雄性和雌性),因為他們使用廣告而不是IPD。因此,證據不能根據這些病人的特點。這尤為重要,因為國際專家委員會,包括美國和加拿大糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會推薦裁剪T1DM患者治療。采用IPD NMA可以解決這一問題提供最可靠和最不偏見的結果。1 - 3
本研究的目的是評估長效胰島素類似物的相對安全性和有效性(使用/甘精)和intermediate-acting(正烷烴和lente)和長效胰島素在不同的子組T1DM的患者。我們將執行一個修飾符IPD-NMA識別潛在的治療效果,並估計最有效和安全的治療患者不同的特征。即使我們從一個隨機對照試驗獲得IPD,這將幫助我們改善我們的理解和可能提高精度的結果。16這項研究將提供決策依據,IPD-NMA結果將為決策者提供證據的裨益,指導開發人員、衛生保健提供者和病人。我們的輸出將包括個性化治療T1DM患者使用這些類型的胰島素,並將加強臨床實踐指南為T1DM患者提供量身定製的管理建議。
和分析方法
這個協議已經注冊的普洛斯彼羅數據庫(CRD42015023511)和建造根據係統評價和薈萃分析協議的首選項目報告(PRISMA-P)的指導方針。17
合格標準
我們將更新我們的以前的係統回顧,15和我們將使用類似的人口,幹預措施,比較器,研究設計和時間(PICOST)標準。合格的研究將相關的包括成人T1DM人管理長效胰島素相比,長效或intermediate-acting胰島素。與intermediate-acting預拌長效胰島素製劑將被排除在外。具體PICOST是:
人口:成年人(年齡≥18年)T1DM的任何時間。
幹預措施:長效胰島素類似物的準備。
比較器:長效或intermediate-acting胰島素。
結果:我們將專注於兩種結果的NMA是可能的在我們之前的評論:15A1C和嚴重的低血糖。的A1C反映了病人的平均血糖水平在過去的3個月,和報告(更易與摩爾)或毫摩爾百分比(連續變量)。18嚴重低血糖被定義為一個病人需要的緊急醫療援助快速攝取糖或接收注射葡萄糖和是一個二分(yes / no)變量。
研究設計:我們將包括相關的。Quasi-RCTs,分配進行了使用隨機方法(如出生日期和連續分配),將被排除在外。我們將限製審查相關的,因為這個研究設計提供最高質量的安全性和有效性的證據。18觀察性研究可能提供數據安全,但這些研究通常依賴行政數據和獲取足夠的信息對個人患者是具有挑戰性的。我們的係統回顧15顯示,有許多相關的可用,由於本研究的目的是改善臨床實踐指南的實施提供建議如何目標適當幹預,我們將隻包含相關的。
時間:研究的持續時間。
其他:我們將包括從任何時間點發表和未發表的研究。
搜索和選擇研究
我們將更新我們的文獻檢索從2013年1月開始使用從我們先前的審查。15我們將搜索MEDLINE,科克倫中心注冊的對照試驗,和Embase,試驗注冊網站。我們還將執行一個灰色文獻搜索相關的社會/協會網站和會議摘要,我們將掃描參考列表,包括研究和相關評論。我們將使用Synthesi。老的工具19屏幕引用和全文。為了確保可靠性,我們將進行一次測試前檢查標題和摘要使用我們的合格標準。這將需要篩選隨機抽取50引用整個團隊。觀察高協議(> 90%)時,對團隊成員將屏幕上每個包含標題和摘要,獨立(級別1)。引導測試後,相同的評論者將屏幕可能相關的文章的全文來確定包含獨立(要求等級2)。將通過小組討論來解決衝突。研究選擇使用棱鏡流程圖將報道。20.我們將報告所需的測試數量在1級和2級的篩選,以及每分錢著手全麵篩查之前達成的協議。我們將提供理由排斥研究1級和2級篩選。
數據抽象
合格的論文將包括研究的數據收集特性(例如,年出版),聚合病人特征(例如,類型和數量的病人),和產出水準特征(如A1C)。我們將抽象通訊作者的信息(包括郵件和電子郵件地址,和電話號碼),以及資金來源,將歸類為:(1)參加試驗(由或由一個員工製藥或其他商業組織),(2)公共資助的試驗(政府和非營利組織來源,包括大學、醫院和基金會),(3)non-sponsored試驗(沒有資金來源),(4)不清楚資金(如不清楚資金分類),和(5)資金不報道。21開始之前,數據抽象,我們將使用一個隨機樣本進行測試包括五個相關的。當一個高百分比已經達成協議(例如,> 90%),完整的數據抽象會發生兩個評論者,獨立。
我們將在網上搜索作者的研究資料(如穀歌學術搜索)或通過PubMed出版物如果他們的聯係信息丟失。增加反應率,我們將為作者提供100美元的現金獎勵,我們將使用推薦的方法增加電子調查反應率,22如下:(1)在第一周,我們將發送一封電子郵件到相應的作者解釋了研究目的和要求他們的數據;(2)我們將發送提醒郵件,第三,7日,11日和15日周;(3)在7周,我們將郵寄一個提醒除了郵件;(4)在15周,我們將通過電話聯係通訊作者。
我們的目標是包括在分析的數據對應的數據所使用的主要研究的作者在他們的包含在我們之前的NMA的相關。特別是,我們將要求作者提供匿名IPD: (A)的病人,包括年齡、性別、懷孕、基線A1C級別,共病的存在條件,低血糖的曆史,其他藥物用於每個參與者,輟學生退學的理由和參與者的數量,(B)的幹預措施,包括治療參與者分配,和劑量,(C)的結果,包括事件和日期的事件和時間達到嚴重的低血糖,和A1C值和測量日期,(D)研究特點,例如日期和隨機的方法。所有IPD將被保存在一個安全的服務器上,堅持個人健康信息保護法案。
過程中,我們將遵循,可以合成試驗IPD中描述圖1。
傳導的過程是個體患者數據網絡薈萃分析。廣告,聚合數據;NMA、網絡分析;NPD,個別患者數據。
偏見的風險和質量評價
我們將評價偏差使用的Cochrane風險偏差的風險的工具。18測試後隨機抽取的5個相關的,兩個評論作者獨立評估偏差的風險包括在每一個研究中,和任何分歧將通過討論來解決與第三作者審查。PRISMA-IPD指南推薦的,23我們將檢查是否病人的隨機是足夠的(即幹預和對比組病人平衡為重要特征),通過比較每個手臂病人的數量和類型,以及數據一致性通過對比IPD獲得作者和出版的廣告。
結果報道在≥10研究,我們將畫一個comparison-adjusted漏鬥圖。24占每個研究估計的相對效應不同的治療方法,我們將訂單治療順序和定義所有比較新的治療與老。我們將陰謀每個觀察效果的區別和相同的整體治療效果治療比較SE的觀察效果。如果觀察到漏鬥圖不對稱,我們將分析其流行的原因(如選擇性報告、發表偏倚、異質性和不一致)。在每個NMA評估證據的質量,兩個評論作者獨立使用等級的方法擴展到網絡薈萃分析。25,26
合成
我們將描述研究和病人的特征,以及偏差的風險結果使用的表和數據。我們將報告結果使用PRISMA-IPD語句。23
對於每一個成對比較,我們將把所有IPD的研究在一個多級模型,其中每個集群研究是不同的。我們將使用或效果措施嚴重的低血糖27和平均差A1 (MD)效果的措施C的水平。28我們預計會有臨床和方法學研究之間的異質性,因此我們將使用一個隨機模型將假設不同的研究評估不同的治療效果。如果IPD並非對所有試驗可用,那麼將使用兩部分模型;將完全如上所述,第一部分和第二部分將是一個單程成對薈萃分析模型。29日將共享相同的兩個部分之間的方差。我們將占treatment-by-covariate交互,包括病人的特征(例如,年齡)模型。29日
連接網絡的試驗(如圖2),我們將使用一個隨機NMA模型假設常見網絡之間的方差在比較。如果可能的話,我們將把信息通過網絡隻使用IPD的試驗。如果我們不成功獲得IPD至少在一項研究中,我們將在我們的分析包括廣告,包括相關的抽象,我們將結合IPD和廣告在一個單一的模型允許所有試驗有助於網絡處理效應估計。16,30.,31日我們將考慮患者的立場,反是收到作者(如數據抽象部分所述)作為潛在的治療效果修飾符。我們將統計評估網絡的分析證據是否有效使用design-by-treatment AD-level交互模型,32,33如果全球不一致建議,那麼我們將使用loop-specific方法34,35確定當地的不一致。我們將探討實質性的不一致和/或異質性使用IPD-NMA多元回歸方法,治療效果的修飾符中描述的數據抽象部分不。
網絡圖(一)糖化血紅蛋白(A1C)和(B)嚴重低血糖的結果,發表在我們之前的係統回顧和薈萃分析網絡;15報價:每天兩次;od:每天一次;一組:中性魚精蛋白Hagedorn;qid:每天四次。
IPD-NMA,我們將三個模型使用三種不同的假設關於treatment-by-covariate交互規範:(A)獨立(即回歸係數是不同的和無關的比較),(B)交換(即回歸係數是不同但相關的,共享相同的分布),和(C)常見(即相同的回歸係數的比較)。30.,31日我們將比較的結果模型通過評估統計學意義的相互作用的回歸係數,減少監測之間的方差,並使用標準(DIC)的異常信息36比較模型的整體健康和吝嗇。≥3單位在DIC的差異被認為是重要的和DIC的最小值對應的最佳擬合模型。36我們將排名一致性假設下的幹預措施為每個結果使用累積排名(SUCRA)曲線下的表麵。37
我們IPD的分析將基於意向處理原則包括所有之前排除病人。評估結果的魯棒性,我們將進行多種敏感性分析,如下:(1)限製病程至少12周的研究,因為研究疾病持續時間短的可能不提供相關信息在A1C,(2)限製隻與IPD研究,(3)使用不同的學術研究方差先知先覺,38-40(4)限製與偏見的低風險分配研究序列生成、分配隱藏和致盲,並使用不同的歸責技術(5)。為A1C丟失的結果數據將由:去年觀察結轉(A),和(B)基線觀測結轉,41,42而對於嚴重低血糖:(A)估算案例分析(ICA)最好的情況下,在所有缺失的治療組的參與者都假定有驚無險,所有失蹤對照組的參與者被認為是事件,和(B) ICA最差的情況,所有缺失的治療組的參與者都假定所有失蹤事件和對照組的參與者被認為是有驚無險。43,44
我們將執行所有OpenBUGS內分析。45我們將檢查收斂性評估兩種的混合鏈,丟棄後第一個10 000次迭代。我們將使用所有模型參數模糊先驗方差除了學術研究,我們將使用特納建議的信息先驗等39兩個數據和羅茲等40連續數據。總結治療效果將使用或/ MD與相應的可信區間和預測,為了便於解釋結果的異質性。46
道德和傳播
在這項研究中,我們將評估長效胰島素的相對安全性和有效性與intermediate-acting T1DM患者的胰島素。我們之前NMA15建議長效胰島素是統計學上顯著優於intermediate-acting胰島素對血糖控製和嚴重的低血糖。雖然這NMA提供了重要的結果,我們無法做出建議調整胰島素與T1DM特定的病人。
係統評價結果和IPD-NMA將感興趣的利益相關者,如美國和加拿大糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會。我們的研究結果的傳播將會根據用戶的知識需求。我們將在開放獲取期刊發表結果和現在有關會議。團隊成員還將使用他們的網絡,便於傳播。
我們研究的一個挑戰是,我們的數據集依賴於作者的意願分享數據和及時響應。47然而,我們已經聯係作者的經驗,這是一個常規的過程要求額外的數據符合條件的研究,以提高清晰度,平均和我們有一個很好的反應率(> 60%)。即使我們獲得為數不多的研究,這將幫助我們實現我們的目標,因為它已經表明,IPD結合廣告最小化的機會相比AD-NMA混雜的偏見。16,48
IPD-NMA不需要倫理批準,因為它不是主要研究和綜合了來自臨床試驗的數據,在已經從患者獲得知情同意的審判人員。我們會要求作者與我們分享匿名IPD的相關我們包含在係統綜述,其中每個病人將與一個特定的標識符來防止病人的身份共享。
確認
作者感謝Caitlyn Daly提供一些反饋對我們的協議,格倫McAuley和羅伯特·彼得森博士的支持在這個研究知識的用戶。作者也謝謝傑米·安·亞當斯格式化當前的手稿。
引用
腳注
貢獻者AAV, SES和行動的構思和設計研究,並幫助寫協議草案。協會注冊協議與普洛斯彼羅數據庫和編輯協議草案。JSH和CY提供輸入到設計和協議的草案。所有作者閱讀和批準最終的協議。
資金AAV加拿大衛生研究院資助的研究(CIHR)班廷博士後獎學金計劃。SES由一級加拿大研究主席知識翻譯。行為是由CIHR-Drug安全性和有效性網絡知識合成的新研究員獎。這個係統回顧和個體患者數據網絡薈萃分析是由知識合成CIHR(批準號351143)。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明我們的研究將是一個更新我們的以前的係統回顧,我們將聯係原來的作者獲得匿名網絡薈萃分析個體患者數據。我們計劃把所有相關研究中確定最終出版,並提供一個表為每個研究彙總結果。