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目標探討他汀類藥物的治療效果與二甲雙胍對多囊卵巢綜合征(PCOS)。
設置內分泌學。
參與者MEDLINE、EMBASE和Cochrane中央注冊搜索的對照試驗,直到2014年10月。比較研究他汀類藥物和安慰劑,以及他汀類藥物和二甲雙胍和二甲雙胍,被包括在分析中。
幹預措施數據是由兩位研究者獨立提取;任何收斂解決了第三個審稿人。
主要和次要結果的措施以下屬性提取合格試驗確定的他汀類藥物的影響:臨床變量、代謝特點、激素結果,炎症的跡象,血糖參數和胰島素的結果。
結果四個試驗的數據對比他汀類藥物二甲雙胍與二甲雙胍單獨進行分析。他汀類藥物和二甲雙胍降低C反應蛋白的水平(標準化平均差(SMD)−0.91;95%可信區間1.81−−0.02;p = 0.046),甘油三酸酯(SMD−1.37;95%可信區間2.46−−0.28;p = 0.014)、總膽固醇(SMD−1.28;95%可信區間1.59−−0.97;p = 0.000)和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇(SMD−0.74;95%可信區間1.03−−0.44;p = 0.000)。 However, the combined therapy fails to reduce fasting insulin (SMD −0.92; 95% CI −2.07 to 0.24; p=0.120), homeostasis model assessment of insulin resistance (SMD −1.15; 95% CI −3.36 to 1.06; p=0.309) and total testosterone (SMD −1.12; 95% CI −2.29 to 0.05; p=0.061). Analysis of the five trials comparing statin with placebo shows that statin monotherapy reduces LDL-cholesterol, triglyceride and total cholesterol.
結論他汀類藥物和二甲雙胍聯合治療可以改善脂質和炎症參數,但不能有效改善胰島素敏感性,降低雄激素過多症與PCOS婦女。必須進行大規模的隨機對照研究來確定治療的長期效應。
- 一般內科(內科)
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本研究的優點和局限性
沒有共識的報道經常co-administering他汀類藥物與二甲雙胍女性多囊卵巢綜合症(PCOS)。我們的研究探討他汀類藥物與二甲雙胍在PCOS的治療效果。解釋的數據提出了薈萃分析提出了一些限製。
首先,我們沒有測試發表偏倚,因為少量的臨床研究包括在內。由於這個原因,我們通過Raja-Khan包括一個設計良好的個隨機對照試驗等15一個女人使用口服避孕藥((OCP),和兩個試驗9,19沒有信息(OCP管理。代謝的結果可能受到影響(OCP的使用不能完全排除在外,盡管剩下的6個試驗排除患者使用過3 - 6個月內(OCP招生。
第二,研究表現出顯著的異質性。九個研究包括使用PCOS診斷標準不同,導致不同類型的參與者招募。
第三,不同類型的使用他汀類藥物,包括親脂性的、親水的他汀類藥物,這可能有不良對葡萄糖代謝的影響。
第四,基線特征的參與者在試驗不同的年齡、體重指數、種族、類型的使用他汀類藥物,藥物劑量、方法和隨訪持續時間,從而影響結果。此外,隻有在英語語言研究報告被包含在這個薈萃分析。
介紹
多囊卵巢綜合征(PCOS)是最常見的內分泌紊亂和異構的特點是肥胖、月經不規則,不孕和hyperandrogenemia;多囊卵巢綜合征的影響5 - 10%的育齡婦女。1PCOS hyperlipidaemia也相關,高胰島素抵抗(IR)、係統性炎症和內皮功能障礙;因此,PCOS會增加妊娠糖尿病的風險,2型糖尿病和心血管疾病的發病率。2
紅外光譜與高瘦和肥胖PCOS女性中是很普遍的;這種情況與女性的生殖異常有關,包括胎兒巨大胎兒、羊水過多、有效交付,高圍產期死亡率和新生兒代謝並發症。3大約有40%的患多囊卵巢綜合征的婦女表現出葡萄糖不耐受。4最優治療PCOS應該改善胰島素敏感性通過生活方式和藥物幹預。
二甲雙胍是常用的增加胰島素敏感性與PCOS婦女。二甲雙胍的預測和確認效益包括減少肝髒葡萄糖,睾丸激素水平和高外圍胰島素敏感性下降。5然而,一些試驗未能觀察二甲雙胍治療後血脂的任何明顯的改善跡象。6,7使用他汀類藥物最近成為小說PCOS的治療方法。8使用他汀類藥物治療,聯合他汀類藥物和二甲雙胍可以有效改善IR,空腹胰島素(時)、胰島素敏感性指數,9hyperandrogenemia,10多毛症,痤瘡,11睾酮10和降低C反應蛋白(CRP)。10,11管理阿托伐他汀預處理3個月後跟在PCOS患者改善胰島素和二甲雙胍的內穩態模型評估紅外(HOMA-IR)指數,降低CRP水平但不改善血脂與安慰劑比較治療;因此,阿托伐他汀預處理提高二甲雙胍在改善IR的影響,而炎症標記物不影響降低低密度脂蛋白膽固醇(低密度脂蛋白)和總膽固醇(TC)後停止阿托伐他汀。12一項研究表明,他汀類藥物改善慢性炎症和血脂但惡化的胰島素敏感性,增加胰島素水平和insulinogenic表示的指標;因此,患多囊卵巢綜合征的婦女現在增加2型糖尿病和心血管疾病的風險。13他汀類藥物在治療PCOS的治療是一個有爭議的問題。在發表的試驗小樣本大小。目前的薈萃分析旨在證實他汀類藥物的治療效果,和他汀類藥物與二甲雙胍對代謝和激素的結果,尤其是胰島素敏感性,與PCOS女性,最終闡明潛在的機製。
材料和方法
搜索策略和選擇標準
MEDLINE、EMBASE和Cochrane中央注冊臨床試驗的係統搜索月直到2014年10月獲得相關的研究。以下的組合使用搜索條件:“(PCOS或多囊卵巢綜合征或卵巢多囊性卵巢疾病或綜合征或hyperandrogenemia)和(他汀類藥物或lipidemic-modulating或降血脂藥物或β-還原酶抑製劑阿托伐他汀或fluvastatin洛伐他汀、普伐他汀、普伐或辛伐他汀)。”
隨機對照試驗在人類和研究報告在這個薈萃分析中在英語語言。兩個獨立的評論者評估研究患多囊卵巢綜合征的患者進行診斷和排除那些在其他疾病患者進行的。沒有限製被指派為PCOS診斷。試驗比較他汀類藥物和口服避孕藥片或與其他類型的他汀類藥物被排除在外。任何分歧通過討論解決了第三個審稿人。
數據源
以下屬性提取合格試驗確定的他汀類藥物的影響:臨床變量(年齡和身體質量指數(BMI)),代謝特征(低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(hdl - c)、TC、甘油三酯(TG),激素結果(總睾酮、雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS),性hormone-binding球蛋白(SHBG),免費雄激素指數(FAI)、卵泡刺激素(FSH)和luteinising激素(LH)),炎症的跡象(CRP),葡萄糖參數(空腹血糖(FBG))和胰島素(時和HOMA-IR)結果。第二個審稿人檢查數據的準確性。
結果
最初的研究取得了239項研究。我們丟棄122研究篩選後標題和摘要。讀完全文的研究,我們進一步排除102篇文章。在剩下的15研究,6被排除在外,因為他們沒有現在的均值和SD值(圖1)。我們調查了6個試驗未發表的數據和一個正式的問題,但我們拒絕或者沒有收到回應。最後,九個研究滿足預定義的標準包括薈萃分析。在這些試驗中,五個研究他汀類藥物與安慰劑相比,13,15—和四個相比他汀類藥物和二甲雙胍單獨使用二甲雙胍的結合9,12,19,20.(表1)。
流程圖。
分析1:他汀類藥物與安慰劑
脂質代謝指標
在五個研究他汀類藥物和安慰劑的效果比較,三個檢測數據在低密度的變化,高密度脂蛋白膽固醇,TG, TC。13,15,16他汀類藥物可以顯著降低低密度脂蛋白(標準化平均差(SMD)−3.07;95%可信區間5.21−−0.94;p = 0.005), TC (SMD−3.16;95%可信區間5.47−−0.85;p = 0.007)和TG (SMD−1.59;95%可信區間3.02−−0.16;p = 0.029)。大量的異構性問題被發現在低密度(我²= 90.7%,p = 0.000), TC(我²= 91.8%,p = 0.000)和TG(我²= 87.0%,p = 0.000)。高密度脂蛋白膽固醇保持不變(SMD−0.06;95%可信區間−0.49,0.36; p=0.766) with no heterogeneity detected (I²=0.0%, p=0.827;圖2)。
分析1:他汀類藥物與安慰劑(CRP, C反應蛋白;光纖光柵,空腹血糖;F-insulin,空腹胰島素;低密度脂蛋白、低密度脂蛋白膽固醇;SMD,標準化平均差;TC、總膽固醇;TG,甘油三酸酯)。
炎症代謝指標
5試驗的他汀類藥物和安慰劑組,三個c反應蛋白的變化提供數據。13,15,16池效應表明,他汀類藥物與安慰劑明顯不同(SMD−0.74;95%可信區間1.70−0.22;與顯著的異質性(p = 0.131)我²= 77.1%,p = 0.013;圖2)。
激素代謝指標
5試驗的他汀類藥物和安慰劑組,三個總睾酮的變化提供數據,13,15,17雄烯二酮和脫氫表雄酮,而兩個提供數據和FAI SHBG的變化。沒有觀察到以下幾點:減少總睾酮(SMD−2.70;95%可信區間6.59−1.20;p = 0.174),雄烯二酮(SMD−0.50;95%可信區間1.72−0.72;p = 0.423),脫氫表雄酮(SMD−0.60;95%可信區間1.20−0.00;p = 0.051), SHBG (SMD 0.93;95%可信區間1.65−3.51;p = 0.481)和FAI (SMD−4.55; 95% CI −15.48 to 6.37; p=0.414). Heterogeneities were detected in total testosterone (I²=97.3%, p=0.000), androstenedione (I²=85.5%, p=0.001), SHBG (I²=95.3%, p=0.000) and FAI (I²=98.6%, p=0.000). However, no heterogeneity was detected in the level of DHEAS (I²=45.2%, p=0.161;圖2)。
薈萃分析2:他汀類藥物+二甲雙胍和二甲雙胍
脂質代謝指標
所有的四個研究發現低密度的變化的數據,高密度脂蛋白膽固醇,TG, TC。9,12,19,20.聯合他汀類藥物+二甲雙胍降低低密度脂蛋白(SMD−0.74;95%可信區間1.03−−0.44;p = 0.000), TC (SMD−1.28;95%可信區間1.59−−0.97;p = 0.000)和TG (SMD−1.37;95%可信區間2.46−−0.28;p = 0.014)。異質性在TG(我²= 90.7%,p = 0.000),而沒有發現異質性低密度(我²= 4.8%,p = 0.369)和TG(我²= 0.0%,p = 0.809)。高密度脂蛋白膽固醇沒有明顯減少了治療(SMD−0.04;95%可信區間0.64−0.56; p=0.884), but exhibited significant heterogeneity (I²=76.1%, p=0.006;圖3)。
薈萃分析2:他汀類藥物+二甲雙胍與二甲雙胍(CRP, C反應蛋白;光纖光柵,空腹血糖;時,空腹胰島素;低密度脂蛋白、低密度脂蛋白膽固醇;SMD,標準化平均差;TC、總膽固醇;TG,甘油三酸酯)。
炎症代謝指標
的四個試驗比較他汀類和二甲雙胍與二甲雙胍組,三個c反應蛋白的變化提供數據。12,19,20.薈萃分析後,結合治療顯著降低CRP水平(SMD−0.91;95%可信區間1.81−−0.02;p = 0.046)和表現出異質性研究(我²= 80.2%,p = 0.006;圖3)。
激素代謝指標
的四個試驗比較他汀類和二甲雙胍與二甲雙胍組,三個總睾酮的變化提供數據,9,12,19雖然兩個脫氫表雄酮的變化提供數據,FSH和LH。9,19聯合治療未能減少總睾酮(SMD−1.12;95%可信區間2.29−0.05;p = 0.061),脫氫表雄酮(SMD−0.40;95%可信區間1.13−0.33;p = 0.282), FSH (SMD−0.16;95%可信區間0.52−0.19;p = 0.375)和LH (SMD−1.39;95%可信區間4.18−1.41;p = 0.331)。異構性問題也觀察到總睾酮(我²= 90.1%,p = 0.000)和LH(我²= 97.5%,p = 0.000),而沒有實質性的異質性觀察脫氫表雄酮(我²= 71.1%,p = 0.063)和FSH(我²= 0.0%,p = 0.697;圖3)。
葡萄糖代謝指標
所有的四個研究評估光纖光柵和時。9,12,19,20.的混合效應的綜合治療時顯示無顯著差異(SMD−0.92;95%可信區間2.07−0.24;p = 0.120)和HOMA-IR (SMD−1.15;95%可信區間3.36−1.06;p = 0.309),但顯示高異構性問題(我²= 92.3%;p = 0.000我²= 94.3%;他汀類藥物治療相比p = 0.000)。此外,聯合治療沒有明顯影響光纖光柵(SMD 0.11;95%可信區間−0.17,0.39;p = 0.443)。 The heterogeneity across the trials was low (I²=0.0%, p=0.891), indicating that most variations were incidental (圖3)。
敏感性分析
一個試驗被進行敏感性分析。剩餘的試驗仍然存在類似的結果在異質性和混合效果。發表偏倚評估使用漏鬥圖(在線補充文件1“漏鬥圖”)。總的來說,不同的學科概要文件可以解釋觀察到的異質性。
討論
我們的分析表明,他汀類藥物和二甲雙胍聯合治療未能改善胰島素敏感性和高但降低血清低密度脂蛋白膽固醇的水平,TC, TG和c反應蛋白;這些發現符合他汀類藥物治療的療效與PCOS婦女。聯合治療不會增加光纖光柵;然而,他汀類藥物僅能增加光纖光柵的水平。
他汀類藥物的降脂效果有或沒有服用二甲雙胍與PCOS婦女仍然是模棱兩可的。這一發現是依照薈萃分析由高等。21與以前的薈萃分析,我們的研究表明,他汀類藥物,和他汀類藥物和二甲雙胍聯合,不有益影響血清睾丸激素和胰島素敏感性。高等證明單獨使用他汀類藥物降低血清睾酮,和他汀類藥物和二甲雙胍聯合治療可以提高血清睾酮和IR。一個可能的解釋這種差異可以歸因於在這些研究中使用的不同的入選標準。我們的研究選擇試驗與數據表示為均值和SD,而高等包括試驗用數據表示為改變意味著和SD的價值。這個標準還包括更多的試驗,導致一個更可靠的集中效應。此外,Kazerooni的研究等9評估的影響辛伐他汀和二甲雙胍對生化參數相比,聯合二甲雙胍和安慰劑。本研究包括在第二步的分析比較與合並後的他汀類藥物和療法。然而,高選擇這個試驗比較治療效果之間的他汀類藥物和安慰劑。
雖然他汀類藥物治療可以提高胰島素敏感性22,23PCOS患者,12越來越多的證據表明,這種療法在hypercholesterolaemic PCOS患者葡萄糖代謝產生不利影響。24動物實驗表明,阿托伐他汀能降低胰島素敏感性和損害大鼠糖耐量。25此外,人體試驗表明他汀類藥物的治療6周後增加胰島素分泌與PCOS婦女。15我們薈萃分析發現他汀類藥物無法改善時,HOMA-IR在他汀類藥物單獨或結合二甲雙胍。這一發現可能是由於以下原因。首先,他汀類藥物可能會損害內皮功能通過失去保護性的抗血管生成和anti-proliferative脂聯素的影響,導致受損的胰島素敏感性。26第二,他汀類藥物降低膽固醇由farnesoid X受體(FXR),與紅外光譜的不足。27FXR的激活能降低glucose-6-phosphatase的水平,降低磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase糖質新生,並增加糖原合成。28因此,誘導IR引起的他汀類藥物治療可能與FXR的低表達。29日第三,親脂性的他汀類藥物可能被extra-hepatic細胞吸收;這些他汀類藥物可以放鬆膽固醇代謝,從而衰減β-cell功能和紅外惡化。30.同樣的,我們也認為他汀類藥物和沒有二甲雙胍不能提高總睾酮水平。在我們的薈萃分析的同時,一些研究顯示,他汀類藥物不影響總睾酮水平在絕經後婦女。31日主要活動可能發生在卵巢和他汀類藥物不能減少睾丸激素的水平在絕經後婦女因為extraovarian雄激素。31日此外,並不是所有他汀類藥物可以抑製性腺的hydroxymethylglutaryl輔酶A還原酶在指定劑量和膽固醇充分維護睾酮合成。32最後,荷爾蒙的基線不同試驗,提供不準確的終極價值觀的比較。
限製
解釋的數據提出了薈萃分析提出了一些限製。首先,我們沒有測試發表偏倚,因為少量的臨床研究包括在內。由於這個原因,我們通過Raja-Khan包括一個設計良好的個隨機對照試驗等,15一個女人使用口服避孕藥((OCP)和兩個試驗9,19沒有信息(ocp管理。(ocp代謝的結果可能受到影響的使用不能完全排除在外,盡管剩下的6個試驗排除患者使用過3 - 6個月內(ocp招生。第二,研究表現出顯著的異質性。九個研究包括使用PCOS診斷標準不同,導致不同類型的參與者招募。第三,不同類型的使用他汀類藥物,包括親脂性的、親水的他汀類藥物,這可能有不良對葡萄糖代謝的影響。到三十五第四,基線特征的參與者在試驗不同的年齡、BMI,種族,類型的使用他汀類藥物,藥物劑量、方法和隨訪持續時間,從而影響結果。此外,隻有在英語語言研究報告被包含在這個薈萃分析。
結論
盡管有這些限製,我們的分析表明,他汀類藥物治療,和他汀類藥物和二甲雙胍聯合治療,可以改善脂質和炎症參數,以及有效防止患多囊卵巢綜合征的女性心血管疾病的風險。然而,常規的他汀類藥物治療這些患者的證據仍然是有限的。他汀類藥物單獨或結合二甲雙胍不能有效改善胰島素敏感性,降低雄激素過多症。此外,他汀類藥物可能略有增加光纖光柵與PCOS婦女。應該確定執行大規模的隨機對照研究他汀類藥物的長期影響。
確認
作者要感謝先生問唐,東南大學的圖書管理員,他的幫助在形成這個薈萃分析的搜索策略。
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
在這個數據補充文件:
- 數據補充1——在線補充
腳注
貢獻者SW導致本研究的概念和設計和修訂後的手稿。JS進行篩選過程,進行了統計分析,起草了手稿。RC進行篩選程序和修改了手稿。YZ WX參與的設計研究,並幫助執行統計分析。PW和本公司幫助提高英語。YY和RH手稿給了一些建議。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金這項工作是由中國國家自然科學基金(編號81370921,西南;SW 81070638號;和電話號碼81070916,郭YJ),江蘇省社會發展項目(沒有。SBE201170735 SW),國家自然科學青年基金(數量81200635,楊Y)和江蘇省的國家自然科學基金(楊SBK201122155數量,Y)。
相互競爭的利益一個也沒有。
病人的同意獲得的。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明額外的數據可以通過森林女神訪問數據存儲庫http://datadryad.org/與doi: 10.5061 / dryad.54sg8。