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介紹發現治療替代碳青黴烯引起的感染extended-spectrumβ-lactamase-producing大腸杆菌(ESBL-EC)是必要的。盡管磷黴素被發現超過40年前,它不是調查按照當前的標準,所以沒有使用在臨床實踐中在絕望的情況下除外。這是所謂的被忽視的抗生素對未來高潛在的利益。
和分析方法這個項目的主要目的是演示靜脈的臨床non-inferiority磷黴素對meropenem治療bacteraemic ESBL-EC引起的尿路感染(UTI)。這是一個真正實踐的多中心、非盲、III期隨機對照試驗,比較臨床和微生物效果設計,和安全的靜脈磷黴素(4 g / 6 h)和meropenem (1 g / 8 h)作為靶向治療這種感染;改變口腔治療是允許在雙臂5天之後,按照預先確定的選項。研究設計遵循最新的建議設計試驗調查耐多藥細菌的新選項。二級目標包括磷黴素濃度的研究等離子體,這兩種藥物在腸道殖民的影響耐多藥革蘭氏陰性杆菌。
道德和傳播倫理批準了安達盧西亞的協調機構審查委員會(IRB)對生物醫學研究(推薦倫理委員會),獲得了當地倫理委員會批準,所有參與網站(網站)22日在西班牙。數據將會在國際會議和發表在同行評議期刊。
討論提出這個項目作為一個孤兒的初始步驟調查抗菌藥物的低成本與高潛力是一種治療的選擇在選定的病人常見的泌尿道感染等感染。這些結果可能產生重大影響的使用抗生素和新項目的開發使用這種藥物,是否為單藥治療或聯合治療。
試驗注冊號碼NCT02142751。EudraCT沒有:2013-002922-21。協議V.1.1日期為2014年3月14日。
- 細菌學
- 泌尿生殖醫學
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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本研究的優點和局限性
磷黴素療效的調查作為單一療法bacteraemic尿路感染大腸杆菌是有道理的。
提出的新範式為研究新的替代抗生素耐藥細菌通過隨機臨床試驗設計以滿足臨床需求被認為是真正的研究設計。
這個臨床試驗提出了作為一個初始步驟的調查成本低、孤兒抗菌素具有高潛力頻繁引起的感染耐多藥的治療選擇大腸杆菌在選定的病人。
結果可能產生重大影響的使用抗生素和新項目發展的這種藥物,在單一治療或聯合治療。
開放性設計理論上更容易傾向;然而,我們使用遠程自動隨機係統收集基線數據後,努力的結果作為輔助變量和外部評估蒙蔽調查員。
背景
可用藥物治療的不足引起的感染耐多藥(MDR)和廣泛耐藥病原體是公認的作為一個公共衛生問題。除了努力感染控製或促進,促進新藥發展,1舊的藥物在短期內可能會提供一些解決方案。一方麵,一些舊的藥物可能是積極與一些MDR病原體,在絕望的情況下提供一個替代治療。另一方麵,舊藥物可能避免過度使用,不像其他廣譜抗生素,從而限製後者帶來的選擇壓力,促進新興抗藥細菌的傳播。然而,由於真正的、迫切的醫療需求,一些正在使用這些舊藥物沒有確鑿的證據。耐多藥領域的高質量臨床研究正在挑戰;2尤其如此的老藥,因為研究通常必須設計並由學術研究人員。
Extended-spectrumβ-lactamase (ESBL)第腸杆菌科和特別大腸杆菌在過去的十年裏已經建立了全球感染的常見原因。3由於碳青黴烯被認為是嚴重的微生物引起的感染的首選藥物,這些藥物的消耗量增加,4這是導致特拉革蘭氏陰性杆菌的選擇和傳播。5
在這種背景下,治療替代碳青黴烯治療ESBL-producing腸杆菌科急需。因為這些生物通常耐青黴素,頭孢菌素和喹諾酮類,最合理的替代β-lactam /β-lactamase抑製劑組合,temocillin(隻能在一些國家),氨基甙類抗生素(的局限性是眾所周知的6)和磷黴素。磷黴素,抗生素發現40多年前,行為通過抑製肽聚糖的形成在細菌細胞壁的生物合成。這種抗生素經常主動與耐多藥和極度耐藥腸杆菌科,7特別是對ESBL-EC。8
磷黴素,靜脈注射配方(二鈉磷黴素),批準在西班牙,根據產品特點(SCP)的一個總結,為臨床使用各種各樣的敏感生物引起的感染,包括複雜的尿路感染(UTI)和尿膿毒症(在本例中是建議與其他活性藥物結合使用)。9推薦的劑量是每6 - 8 h 4 g。重要的是要考慮這種藥物被開發時,監管機構的要求也不同於目前適用。
係統回顧的有效性磷黴素治療MDR腸杆菌科引起的感染10發表於2010年,現有的信息係統由微生物引起的感染的功效是幾乎不存在;此外,他們有限的幾個小的一係列案件中,他們與其他活性藥物結合使用。之後,沒有多少信息生成。
本文的目的是描述的假設,目標、設計、變量和程序與磷黴素的隨機對照試驗。
方法/設計
森林研究階段3、隨機、對照、多中心、開放性臨床試驗證明的磷黴素與meropenem non-inferiority bacteraemic的靶向治療泌尿道感染由於ESBL-EC,設計成一個真正的審判實踐。這是一個非商業,investigator-driven臨床研究資助通過公開競爭叫皇家研究院祝您健康卡洛斯三世,西班牙經濟(PI13/01282)。這項研究是由調查人員從醫院協調大學用作瑪卡瑞娜在塞維利亞,西班牙;執行讚助Fundacion Publica Andaluza帕拉治理de la Investigacion en Salud de塞維利亞(FISEVI)的資助科學責任委托給反恐組(臨床試驗Unit-Hospital大學用作del Rocio,塞維利亞,西班牙)。
所有參與病人或其家屬必須給予書麵知情同意之前,任何研究過程發生,包括研究生物樣品的撤軍。知情同意和患者信息表包括在線補充附錄1。
研究假設和目標
假設測試是靜脈磷黴素不次於meropenem bacteraemic靶向治療的泌尿道感染引起的ESBL-EC功效。這項研究的主要目的是證明靜脈磷黴素不不如meropenem達到臨床和微生物治療後5 - 7天完成治療。二級目標包括比較早期的臨床和微生物反應,30天死亡率、住院時間、複發率、安全和MDR革蘭氏陰性杆菌對腸道殖民的影響,評價磷黴素的抗性發展速度和血磷黴素的濃度水平。結果定義和時間框架,他們測量了表1。
選擇和招生
住院的成年人(18歲以上)與bacteraemic磷黴素引起的泌尿道感染和meropenem易感ESBL-EC候選人被包括在這項研究。符合條件的患者將從每日檢測血培養結果的審查。納入和排除標準中詳細說明表2。研究設置將22公共醫院和學術研究小組與西班牙網絡研究傳染病(REIPI)和/或院內感染的西班牙語學習小組(GEIH)的西班牙社會傳染性疾病和臨床微生物學(SEIMC)。
隨機
1:1隨機係統允許的分配治療手臂,磷黴素或meropenem。隨機分層根據活躍或穩定的先前經驗治療受到感染,以確保均勻分布的經驗積極治療。自動隨機係統允許包含的病人一天24小時,一周7天,集成電子病例報告形式(e-CRF)的研究。隨機副本列表是在反恐組,所以在技術問題的情況下,數據可以很容易地達到和進一步隨機允許的。
試驗幹預和控製
每個病人治療後將進入一個分支:
研究部門靜脈注射:靜脈注射二鈉磷黴素4 g / / 6 h在60分鍾輸注。
研究臂B靜脈注射:靜脈meropenem 1 g / / 8 h注入15 - 30分鍾。
切換到允許口服治療與研究藥物治療的第五天完成10 - 14天的治療如果滿足所有下列條件:取得臨床改善,血液動力學的穩定,病人可以容忍口服攝入和隔離是容易受到以下選項之一。對於病人的手臂,靜脈磷黴素可以改用口服磷黴素氨基丁三醇3 g / 48 h。
病人的胳膊B,靜脈meropenem可以改用口服藥物後的指定的順序,根據敏感性測試。
環丙沙星500毫克/ 12 h
阿莫西林/ clavulanate 500/125毫克/ 8 h
功效160/800 g / 12 h
作業的目的是治療靶向治療bacteraemic ESBL-EC引起的泌尿道感染。伴隨治療與其他全身性抗生素對革蘭氏陰性杆菌與內在活動是不允許的。政府的這些藥物在病人接受研究藥物將被視為撤回標準。
考慮到所有研究藥物正式批準尿道膿毒症在西班牙,讚助商將不會提供研究藥物;許可使用每個醫院藥房的藥物通過正常的規定已經獲得了每個網站參與這項研究。為了確保產品的跟蹤管理,批號和有效期將被記錄下來。這也是西班牙監管機構所要求的。
劑量調整詳細的腎功能不全為所有研究藥物根據肌酐水平間隙中描述表3。出於這個原因,腎功能監測在整個抗生素治療的持續時間。
沒有絕對禁忌症的使用其他藥物在研究過程中。然而,禁忌症、警告和預防措施的使用和可能與研究藥物相互作用被考慮。僅用作藥物不良事件的結果將收集e-CRF的研究。
後續的計劃
患者納入研究必須遵循60天(±10天)後的診斷bacteraemic泌尿道感染。後續會組織在六個計劃訪問:V1,基線或第一天;V2,第三天;V3, 5 - 7天;V4,治療或一天結束12(±2天);V5,治療後5 - 7天完成(測試治療);V6, 60天(±10天)。此外,計劃外訪問數據將被收集有特殊考慮任何不利事件的發生或複發。包括在研究流程圖圖1。程序執行期間這些訪問中指定圖2。訪問日程計劃臨床狀態,為了獲得數據樣本收集、和有效性和安全性變量,包括腎和肝髒監控功能,和不良事件。在最後評價60天的隨訪中,將收集數據的所有結果變量。
森林研究流程圖(PK,藥物動力學;泌尿道感染,尿路感染;ESBL -大腸杆菌,extended-spectrumβ-lactamase-producing大腸杆菌)。
訪問和評估明細表(ALT、丙氨酸氨基轉移酶;AST、天冬氨酸轉氨酶;泌尿道感染,尿路感染)。
生物樣本
所有的網站都要求在本地處理血液和尿液文化在《紐約時報》中描述的訪問日程,使用標準的微生物細菌的分離和鑒定技術;這些中心使用的微生物實驗室質量管理體係的西班牙社會傳染性疾病和臨床微生物學(SEIMC)。敏試驗是根據EUCAST被建議。孤立ESBL-EC要送到醫院中心實驗室位於塞維利亞初榨瑪卡瑞娜大學為了確認身份,ESBL生產、使用參考技術磁化率測試和ESBL描述通過PCR和測序。
三家醫院(醫院de bellvige大學醫院Vall d ' hebron大學都在巴塞羅那,和醫院初榨瑪卡瑞娜大學塞維利亞)將參與研究的直腸ESBL-producing運輸和carbapenemase-producing革蘭氏陰性細菌的好藥通過直腸拭子從參與者在不同的時間,如訪問的日程安排;60名患者預計將包括在直腸運輸研究。此外,血清磷黴素濃度將以20名患者的樣本大小隻有一個站點(醫院初榨瑪卡瑞娜大學)。
所有的研究樣本將匿名,被病人研究代碼,隻為了確保與個人數據是不可能的。的目標和管理這些樣本都包括在患者信息表和知情同意的形式。對樣品管理和程序的具體細節都包含在網上補充附錄2。
結果測量
主要療效終點是臨床和微生物治療在定稿後5 - 7天的治療(治療的考驗,TOC);它將評估修改意向處理(m-ITT)人口,由所有患者可評價的微生物診斷bacteraemic泌尿道感染由於ESBL-EC接受至少一個劑量的靜脈注射抗生素。主要療效終點將由被調查人員評估。
次要終點包括早期臨床反應、微生物反應初期,住院時間、影響的研究治療MDR革蘭氏陰性的殖民化,複發率和再感染,出現大腸杆菌耐磷黴素或meropenem,磷黴素穩態血漿濃度,靜脈磷黴素的安全指示和死亡率的原因完成隨訪期間(表1)。
m-ITT人口安全也將被評估。知情同意的形式簽名的任何不良事件發生後28天最後一劑研究藥物將被記錄下來。
樣本大小的計算
樣本大小的計算的基礎上進行了80%力量拒絕零假設的小動物——一張長有5%的顯著性水平。假設估計的臨床治愈率90%,對照組和實驗組的85%,non-inferiority利潤率為7%,在1:1比例和分配失去病人的5%,共有198名患者需要每組(99例)。
參與中心的可行性調查數據後選擇bacteraemic泌尿道感染ESBL-EC於2012年被包括在內。所有參與中心是致力於包括至少10名患者在研究期間,有競爭力,從而實現保證樣本的大小。報名的時間是24個月從第一個病人包容。
統計分析
絕對差,在臨床和微生物治愈率95%可信區間TOC之間患者雙臂,將計算。使用邏輯回歸多元分析的主要結果將以確保獨立進行治療的效果。特殊考慮將多變量分析中考慮到網站的起源研究的樣本。絕對差異在早期臨床治愈率95%可信區間和微生物治療早期治療(5天),死亡率、不良事件率和直腸殖民與抗生素耐藥革蘭氏陰性也會計算。同時,平均住院時間將比較兩國研究武器。
磷黴素的描述患者血漿濃度及其變化將被執行。
臨時的分析
臨時分析計劃當50%的病例進行招募。這種分析將包括安全評估由一個獨立委員會的三個專家有關REIPI網絡但沒有參與這項研究。
分析人口的定義
ITT公司:所有隨機患者。
m-ITT:隨機患者已收到至少一個劑量的靜脈注射抗生素。
臨床可評價的人口(CE):患者完成了5天的靜脈注射(或死亡後收到至少一個劑量的靜脈注射抗生素)和總持續時間至少10天,至少有75%的總額口服抗生素治療是否按順序執行。
臨床和微生物可評價的人口(CME):人的人口可評價的臨床微生物檢測(血液和尿液文化在適用情況下)進行後續訪問。
安全性和不良事件報告
藥物警戒活動包括登記、報告和溝通的所有不良事件發生在患者中臨床試驗是強製性的法律需求適用於臨床試驗。出於這個原因,執行這些活動的責任是來自讚助商的反恐組。
為了回憶與可能的不良事件相關的所有信息在這項研究中,每一個研究團隊訓練的網站開始訪問期間不良事件的定義和規則進行交流。任何不良事件相關,或者沒有與研究藥物,必須聚集在e-CRF,其中包含一個特定的藥物警戒模塊。嚴重不良事件(SAE)強製完成和更詳細的信息包括SAE描述(根據國際藥物警戒字典),發病日期、分辨率、嚴重性、因果關係評估研究藥物采取行動和其他伴隨藥物/程序。緊隨其後的是初始和後續發生的任何不良事件/通信/年代直到解決。
關鍵數據要填寫不良事件相關研究提供了一種特定形式。節約形式集中在反恐組,負責接待的人員(通過傳真或電子郵件交流),登記和分辨率的查詢網站。任何嚴重的意外的不良事件的識別(SUSAR)由安全評估醫療監測為了評估如果信息傳達給監管機構,倫理委員會和調查人員遵循良好的臨床實踐(gpc)規則。在這種情況下,通信通過EudraVigilance係統是預見到。安全年度報告發布研究報告的所有安全信息監管當局和倫理委員會。醫療安全監控負責任何更新在臨床實驗的藥品安全信息(IMP)。
研究組織
研究協調小組(SCT)是由科學組織協調網站(醫院初榨瑪卡瑞娜大學)和在醫院臨床試驗單位用作德爾的Rocio大學的人員負責整個協調研究的網站。這些人員將提交研究行政授權,處理監管事務,提供倫理委員會聯係和響應,占用安全監測和藥物警戒讚助商的責任,以及提供物流協調和接觸點的所有22參與醫院。
反恐組作為代表團的讚助商(總經理FISEVI基礎研究在塞維利亞)在相關活動中發展多中心試驗。西班牙的監測活動是由臨床研究協會(耐腐蝕合金)與西班牙在公立醫院臨床試驗網絡。反恐組的密切接觸科學研究的協調,采取相應行動,以類似的方式,所以,已經采取了必要的決定此前谘詢與研究協調團隊(SCT)。所有努力都將為了維護所需的招聘節奏實現樣本大小與參與者通過不斷溝通網站。
數據和安全監測
所有收集的數據的質量將仔細監督反恐組;個人負責修訂和更新的數據收集與調查人員密切接觸,為了執行密切隨訪研究的過程、數據更新和修正通過電子郵件或電話聯係。旁邊,訪問將組織為了執行數據源驗證根據監測計劃。
一個獨立、客觀的評論從臨床試驗是預見到所有積累數據。這將被執行的時候臨時分析當50%的樣本被包括在內。在綜述的基礎上,獨立委員會(3獨立調查人員從REIPI)將通知讚助商是否合適繼續臨床試驗設計。
道德的考慮
我們不認為有任何特殊的倫理性考量之外發展的典型隨機試驗。研究將根據赫爾辛基宣言的原則,根據法律規範和指令2001/20 / EC的歐洲議會和理事會2001年4月4日近似的法律、法規和行政規章的相關成員國實施良好的臨床實踐進行臨床試驗的人用。
審判開始倫理審查委員會的批準後,合格的董事機構和西班牙的授權管理機構(AEMPS,諾拉通訊社的記者del Medicamento y或含Sanitarios)和機構審查委員會(irb)在每個站點上參與審判。正式合同協議簽訂與每個機構和讚助商的研究。任何修改的協議可能會影響研究的行為或病人的潛在好處,或可能影響病人安全,包括變化的研究目標、研究設計、患者人群,樣本大小,研究過程或重要管理方麵,需要一個正式的修改協議。這樣的修正案將同意由研究協調小組(反恐組將作為代表團的讚助商),將通過irb之前實現和通知衛生部門按照當地規定。
記錄的保密,可以確定受試者在森林裏研究將依法保護歐盟2001/20 / EC號指令。所有的法律,立法控製和保護個人信息將小心翼翼地跟著。病人的身份不會e-CRF披露;名字將取而代之的是一個字母數字代碼和任何相關材料試驗樣品將以同樣的方式確定,以便可以透露任何個人信息。
討論
磷黴素已被確定為一個孤兒抗生素具有高潛在價值為了追究這個抗生素耐藥性的時代。13沒有發現對磷黴素的研究提出的或類似的指示小心修訂公共注冊中心的臨床試驗。因此,設計的機會,開展隨機臨床試驗評價其療效和安全性提出本身。從這個意義上說,似乎特別重要的考慮提出的新範式為研究新的替代抗生素耐藥細菌通過隨機臨床試驗設計為了滿足真正的臨床需求。14,15
磷黴素的使用的主要擔憂是抵抗治療期間發展的可能性。雖然這是事實,在我們的環境中耐藥菌株的傳播與消費的增加口服藥物治療無並發症泌尿道感染,16看來fosfomycin-resistant腸杆菌的韌性下降,這本來會允許它保持其活性。17盡管發展抗磷黴素可以治療期間發生,這似乎是更頻繁大腸杆菌比在克雷伯氏菌spp或銅綠假單胞菌,特別是在泌尿道感染,17為測試提供一個適當的背景在單一療法這種藥物的療效bacteraemic ESBL-EC引起的泌尿道感染。同時,bacteraemic尿路感染源,尤其是在缺乏尿液阻塞的情況下,是降低死亡率相比,其他來源;18最後,發展的阻力在治療的過程中不太可能在這些感染。17因此,磷黴素療效的調查作為單一療法bacteraemic尿大腸杆菌,至少有一個適當的源控製如果必要,是有道理的。
少數執行日期與磷黴素的藥動學與藥效學研究表明充足的血漿濃度達到治療係統性感染由於受到生物至少4 h19,20.在靜脈注射劑量的4 g。因為它是排泄尿液中不變,其水平尿液中也適用於診斷這些感染。19藥代動力學數據到目前為止取得了單劑後管理;21但是,我們打算確定磷黴素後血漿水平重複劑量(治療後48小時)。
美國食品和藥物管理局(FDA)認為“複雜的泌尿道感染”綜合症的新治療評估。22然而,我們相信FDA的綜合症定義過於異類,因為它包含了不同的臨床情況,從降低catheterised患者的泌尿道感染,腎盂腎炎患者血液感染尿道結構的功能問題。負責這個試驗的研究小組認為,使用這種定義為研究磷黴素不會提供有價值的結果,特別是對於患者菌血症;此外,結果很容易轉移到non-bacteraemic尿。這就是為什麼我們決定包括患者但是現在,那些容易識別和臨床決策是誰每天在真正的實踐。
我們決定使用meropenem比較器,因為碳青黴烯被認為是入侵引起的感染的首選藥物ESBL生產商,23並與meropenem有豐富的經驗。因為沒有考慮厄他培南治療尿路不是一個批準表明歐洲這種藥物。24
改用口服治療被認為是在我們的研究中,目的是反映臨床實踐。然而,決策是不容易。磷黴素氨基丁三醇是一種磷黴素的口服配方達到低血漿濃度但尿濃度很高;18觀察性研究的結果表明,磷黴素氨基丁三醇是有用的治療膀胱炎和複雜尿ESBL-EC所致。10,25經驗從我們的團隊使用磷黴素氨基丁三醇在這種情況下是積極的(Rodriguez-Bano J,未公開的數據)。因此,一旦菌血症和感染源控製,這是第一階段的目標靜脈注射治療,口服磷黴素的使用氨基丁三醇是合理的。控製臂,因為沒有口服碳青黴烯可用,我們需要尋找其他的替代品。因為ESBL-EC口服藥物的敏感性是異構的,我們定義一個基礎的策略。因為在這些感染與氟喹諾酮類原料藥的豐富經驗,環丙沙星是我們的第一選擇;然而,大多數ESBL-EC耐藥。第二個選擇是阿莫西林/ clavulanate,積極反對ESBL-EC很大一部分和已被證明是有效的觀察性研究。25,26最後,功效也推薦腎盂腎炎敏感菌株引起的,因此,作為第三種選擇。
關於安全的二鈉磷黴素,可用數據表明這是一個非常良好的耐受性。10因為鈉含量高(每克磷黴素330毫克的鈉),西班牙藥品機構建議考慮這個病人需要限製鈉、9因此我們排除嚴重心髒衰竭患者肝硬化或腎功能損害接受透析。同時,測定血漿鈉和水腫是納入後續訪問。然而,更多的數據從精心設計的研究顯然是必要的。
這個臨床試驗提出了作為一個初始步驟的調查成本低、孤兒抗菌素具有高潛力,頻繁的MDR引起的感染的治療選擇大腸杆菌在選定的病人。結果可能產生重大影響的使用抗生素和新項目發展的這種藥物,在單一治療或聯合治療。
試驗狀態
資助這項研究是通過對2014年1月2013年11月,可供研究費用。
西班牙監督管理機構的授權獲得2014年5月5日。
批準的EC 22網站包括了2014年7月27日。
總共15 22網站已經正式開放的時候手稿提交。
第一個病人納入研究發生在2014年8月1日。
研究批準,直到2017年8月(招聘周期2年)。
傳播結果針對患者將經由西班牙臨床研究注冊(del Medicamento諾拉y或含Sanitarios通訊社的記者),內容是適應病人。
引用
腳注
合作者森林研究小組-JR-B,用作瑪卡瑞娜大學醫院,塞維利亞;博士Natera Kindelan、醫院大學雷納索非亞,科爾多瓦;博士Salavert Lleti、醫院拉菲大學瓦倫西亞;美利奴·德·盧卡斯博士,醫院一般德阿利坎特大學;濱拜博士位研究員阿馬多爾。prou照因服用這些醫院,阿利坎特;埃爾南德斯博士托雷斯、醫院de la Arritxaca大學穆爾西亞;肖博士Perujo、醫院大學de bellvige巴塞羅那;博士一家醫院聖Creu e聖保羅大學,巴塞羅那;醫院卡爾沃塞巴斯蒂安博士德大學通勤,巴塞羅那;博士Sorli重做,醫院德爾,巴塞羅那; Dr Pigrau Serrallach, Hospital Universitario Vall d'Hebrón, Barcelona; Dr Barcenilla Gaite, Hospital Universitario Arnau de Villanova, Lleida; Dr Sequeira Lopes da Silva, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid; Dr Pintado García, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid; Dr Martínez Martínez, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander; Dr Fleites Gutierrez, Hospital Universitario Central de Asturias; Dr Bereciartua Bastarrica, Hospital Universitario de Cruces, Vizcaya; Dr Dueñas Gutiérrez, Hospital Universitario de Burgos; Dr Martínez Álvarez, Hospital Royo Villanova, Zaragoza; Dr Borrell Solé, Complejo Universitario Son Espases, Balearic Islands; Dr Cárdenas Santana, Hospital Universitario Gran Canaria, Dr Negrín, Gran Canaria; and Dr Lecuona Fernández, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife.
貢獻者JR-B和JS-D負責製定總體研究問題和研究的方法論的設計。CR-F合作項目的提交的西班牙融資,寫了初稿的手稿和方法論方麵的合作研究。JR-B協調人員和協調團隊的領導人。CR-F負責反恐組和藥物警戒監視和AB和LL-A合作組織的研究。IL-H和美聯社的微生物研究的細節。VM和MC是造成磷黴素的藥物動力學研究。JR-B JS-D參與其設計和監督項目。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金森林研究資助的一個項目是由西班牙政府通過公開競爭,Ministerio de隱藏y Competitividad研究院祝您健康卡洛斯三世(PI13/01282) -co-financed歐洲地區發展基金的方式來達到歐洲ERDF,西班牙網絡研究傳染病(REIPI RD12/0015)。讚助這項研究由Fundacion Publica Andaluza對位拉治理de la Investigacion en Salud de塞維利亞(FISEVI),公共研究管理的基礎,讚助科學責任委托給反恐組。
相互競爭的利益JR-B演講者了輝瑞、默克、基列和阿斯利康,諾華的研究已經得到無限製的補助,並擔任科學顧問默克公司,阿斯利康和羅氏。
病人的同意獲得的。
倫理批準倫理批準這個試驗,符合赫爾辛基宣言和同意聲明精神,獲得了西班牙的監督管理機構的授權和協調的生物醫學研究機構審查委員會(IRB)安達盧西亞(推薦倫理委員會),收集了當地倫理委員會的批準在所有參與網站(網站)22日在西班牙。
出處和同行評議不是委托;內部同行評議。