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文摘
介紹強化胰島素治療建議治療1型糖尿病(近年來)。低血糖和體重增加是胰島素治療的常見的副作用,可能減少合規。治療2型糖尿病患者中來,增加glucagon-like peptide-1受體激動劑(GLP-1RA)療法已被證明有效的減少體重和胰島素劑量。目前出版物描述了協議的有效性和安全性評估研究添加GLP-1RA胰島素治療超重患者近年來在一個隨機,雙盲,對照設計。
和分析方法總共100名1型糖尿病患者,血糖控製不佳(糖化血紅蛋白(HbA1c) > 8%)和超重(體重指數> 25公斤/ m2)將隨機liraglutide 1.8毫克,每日一次或安慰劑作為附加強化胰島素治療研究者發起,雙盲,安慰劑對照平行研究。主要終點是血糖控製以糖化血紅蛋白的變化。次要終點包括胰島素劑量的變化,hypoglyacemic事件,體重,瘦體重、脂肪量、食物偏好和不良事件。血糖遠足、餐後胰高血糖素水平和胃排空率標準化液體食物測試期間還將研究。
道德和傳播這項研究是丹麥藥品批準的權威,丹麥的首都地區區域Scientific-Ethical委員會和數據保護機構。這項研究將進行的監督和指導下良好的臨床實踐(GCP)單位在哥本哈根大學醫院Bispebjerg依照ICH-GCP指導方針和《赫爾辛基宣言》。
試驗注冊號碼NCT01612468。
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
隨機、雙盲、安慰劑對照的設計。
在24周的幹預,對糖化血紅蛋白可以得出結論,血糖血糖穩態變化和重量。
這項研究可能不會充分的利用所有的次要終點。
這些超重和參與者控製不好代表小組的1型糖尿病患者。
介紹
1型糖尿病患者(近年來)是最常通過胰島素注射治療方案,包括長效和短效胰島素(基底/丸治療)或胰島素泵治療。1幾項研究已經表明,在近年來強化胰島素治療方案可以推遲發病和微血管並發症的進展緩慢,可能減少macrovascular疾病的長期風險。2,3根據這些證據,強化胰島素治療針對near-normalisation血糖水平的糖化血紅蛋白(HbA1c) < 7.0%的建議。4
強化胰島素治療與near-normalised血糖控製,然而,相關的副作用,如體重增加和低血糖的風險。2嚴重的那些與嚴重的生理和心理發病率和相關,有時候,死亡。5發作低血糖也會導致低血糖未覺察到,並已被證明導致顯著的焦慮和恐懼未來的那些事件,這可能會導致降低遵守治療。因此,低血糖構成獲得嚴格的血糖控製的主要限製因素。6體重也被報道在強化胰島素治療。這可能導致增加overweight-related並存病的風險7和導致不符合強化胰島素治療導致血糖控製不佳。目前,大約有50%的患者近年來在高收入國家超重。8基礎胰島素無法控製餐後血糖(PPG)遊覽。因此,近年來患者的快速胰島素依賴丸每頓飯。的目的是糾正前高血糖症和匹配估計吃的碳水化合物含量,也考慮到體力活動。對於許多患者來說,這是一個複雜的任務,往往是與那些或hyperglycaemic遠足,這可能是伴隨產生的情感影響,導致血糖控製不佳,整體的生活質量。考慮到這些限製因素,需要一個更方便的治療方案,可改善血糖控製,但限製的副作用,和問題,目前胰島素治療方案,即低血糖、體重增加和誇張的PPG遠足。9低血糖和體重增加的風險也明顯在來2型糖尿病患者(T2D)。10,11然而,胰島素的結合與glucagon-like peptide-1受體激動劑(GLP-1RA)已被證明有效的減少體重和胰島素劑量來T2D沒有惡化患者血糖控製或增加低血糖的風險。12,13
在機械的研究中,由胃排空延遲GLP-1RA改善血糖控製,14,15壓抑餐後胰高血糖素,14,15在T2D增強胰島素分泌16和c -肽陽性患者近年來14和降低餐後血糖遠足。16,17
一些臨床試驗的安全性和有效性評估GLP-1RA內轉至患者的治療。然而,一些短期的研究已經證明了減肥介於2.8和4.5公斤,少了分遠足和降低胰島素的需求(0.07 - -0.19 U /公斤/天),同時通過改進或一成不變的血糖控製。14,15,18 - 23劑量反應關係的評估,初步臨時分析表明,添加1.2和1.8毫克liraglutide顯著降低糖化血紅蛋白、血糖和體重超重的人,近年來與安慰劑相比。24基於這一背景,似乎相關評估長期(24周)的療效和安全性GLP-1RA治療1.8毫克liraglutide內轉至患者在隨機控製和雙盲研究設計。這是本文中描述的協議。
假設
治療GLP-1RA liraglutide作為附加到現有的基底/丸強化胰島素治療管理不善(糖化血紅蛋白> 8.0%)和超重(體重指數> 25公斤/米2)近年來導致減少患者糖化血紅蛋白、體重、胰島素劑量,血糖變異性,低血糖和身體脂肪量。
目標和終點
本協議的目的是評估的影響liraglutide作為強化胰島素治療的輔助治療在近年來患者超重和監管不力。
主要終點是代謝控製以從基線糖化血紅蛋白的變化。次要終點包括改變胰島素劑量,低血糖,血糖變異性以連續葡萄糖監測(CGM),體重,瘦體重和脂肪量的雙能x線吸收儀(DXA對)掃描,食物偏好,食欲評分、生活質量、治療滿意度和不良事件。此外,餐後胰高血糖素和GLP-1水平,胃排空和血糖旅行期間將估計一個標準化的液體混合粉測試(MMT)。主要和次要終點所示箱1。
結果測量
主要終點
糖化血紅蛋白
次要終點
胰島素劑量
低血糖
血糖遠足(時間低血糖和高血糖症以連續葡萄糖監測)
體重
身體質量指數
瘦體重和脂肪量成分由DXA對掃描
的生活質量和治療滿意度
食物偏好
脈管得分欲望
餐後胰高血糖素、GLP-1 GLP-2 GIP, CCK,胃泌激素,脂聯素、瘦素水平,胃排空(撲熱息痛吸收測試)和血糖在標準化的液體MMT遊覽
測量出
采集
24小時英國石油公司
心率
不良事件
體重指數、體重指數;英國石油(BP)、血壓;CCK、縮膽囊素;測量,carotis內膜媒體厚度;測定儀,雙能x線吸收儀;GLP-1, glucagon-like peptide-1;GLP-2, glucagon-like peptide-2;糖化血紅蛋白、糖化血紅蛋白;MMT,混合粉的測試;PWW,脈搏波速度; VAS, visual analogue scale.
方法和分析
研究設計
這項研究是一個研究者發起的,隨機,雙盲,安慰劑對照幹預試驗。總共有100患者近年來處理基底/丸胰島素方案將在1:1的比例隨機liraglutide 1.8毫克,每日一次,或安慰劑作為附加胰島素治療。治療分配將生成和數據維護在一個基於web的病例報告文件(eCRF)。如果有必要,截斷符號可以單獨治療致盲的其他病人在研究中仍然存在。
研究人群
從門診病人將招募了丹麥的首都地區的調查員。所有病人符合納入和排除標準篩選將加入隨機其次是速記員糖尿病中心在24周的治療期,根措夫特,丹麥。包含和排除標準中列出框2。
包含和排除標準的概述
入選標準
近年來(根據世衛組織標準)≥1年
年齡≥18年
體重指數> 25.0公斤/米2
糖化血紅蛋白在訪問0 > 8.0%
病人能夠理解書麵信息和給予知情同意
排除標準
胰島素泵治療
低血糖未覺察到
糖尿病胃輕癱
腎髒功能受損(eGFR < 60毫升/分鍾/ 1.73米2),透析或腎移植
肝病與血漿ALT升高>正常上限的3倍
急性或慢性胰腺炎
炎症性腸病
癌症,除非完全緩解> 5年了
甲狀腺腺瘤或癌的曆史
其他伴隨疾病或治療,根據研究者的評估使得病人不適合參與學習
酒精和/或藥物濫用
肥沃的女性不使用化學或機械的避孕藥
孕婦或哺乳期婦女
已知或懷疑過敏試驗產品或相關產品
收到一個試驗性藥物之前30天內訪問0
同時參與其他臨床幹預試驗
ALT,丙氨酸轉氨酶;表皮生長因子受體,估計腎小球濾過率;近年來,1型糖尿病。
審判的訪問和檢查
病人將收到書麵和口頭信息的研究。足夠的時間之前將由調查員獲得書麵知情同意。在篩選(訪問0),人口、病史和伴隨的藥物將被記錄下來。體檢包括心率、血壓(BP)和心電圖將與血液和尿液樣本進行測試。六天的CGM將之前進行隨機(參觀1),訪問3月底(14周)和治療(26周)。概述血液和尿液樣本所示表1。
試驗過程中,胰島素劑量將根據self-measured調整血糖,CGM和糖化血紅蛋白。治療目標BG將餐前的4 - 7更易/ L的值和餐後的< 10更易/ L值根據丹麥近年來的治療指南。25在隨機,胰島素劑量丸將減少33%,25%基礎胰島素之前研究藥物開始減少低血糖的風險。此外,患者將接受體檢,血液和尿液樣本,DXA對掃描,並完成有關的生活質量問卷(WHO-5)和糖尿病(支付)中存在的問題,以及糖尿病治療和滿意度問卷(DTSQ)。媒體頸動脈內膜厚度和脈搏波速度掃描將一起決定24小時BP評價年底前和使用研究藥物進行治療。
電話聯係調整胰島素劑量,確保合規和評價之間的不利影響將訪問訪問1和2。將建議病人接觸研究團隊如果他們碰到任何問題,胰島素的劑量和/或如果發生血糖控製。
訪問1(隨機)訪問2(臨床控製)和訪問5(治療),第一個40登記病人將經曆4 h MMT測量餐後胰高血糖素水平,內生GLP-1撲熱息痛吸收和胃排空評估的測試。視覺模擬量表(血管)測試食欲和飽腹感的措施和問卷調查關於食物的偏好也會在每個MMT執行。
訪問,不良事件,目前藥物治療,體重,基底和丸胰島素劑量,低血糖會被記錄下來。此外,英國石油(BP)和心率測量。尿將測量人體絨毛膜促性腺激素的女性生育潛力。
這項研究的流程圖。
幹預
名稱:Victoza (liraglutide)或匹配的安慰劑。
製藥形式:Liraglutide 6.0 mg / mL, 3毫升為皮下注射腎上腺素筆。安慰劑,3毫升為皮下注射腎上腺素筆。
藥物劑量:Liraglutide或安慰劑將開始在0.6毫克/天的劑量,逐步升級到1.2毫克/天,1周後,一個星期至1.8毫克/天。劑量的增量之間的間隔可以擴展基於主題的耐受性試驗產品。此外,試驗藥物劑量可以減少試驗過程中如果需要在任何時間。注射可以在一天的任何時候,但建議注射的時間一天比一天是一致的。
副作用:常見的副作用(1 - 10%):惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、低血糖、頭痛。
運輸和包裝:所有試驗的產品將交付,失明和標簽由諾和諾德公司/ S。
樣本大小
樣本大小的計算是基於探測的能力差異變化從基線糖化血紅蛋白(主要結果)研究部門之間6更易與摩爾(0.6%)與80%的力量,5%的顯著性水平,推測9更易與摩爾(0.9%)。這將需要35個病人被包括在每一個研究機構(雙邊檢驗)。允許30%的輟學率,總共100名患者將包括在這項研究中,每個研究50的手臂。樣本大小的計算是基於從患者的隨機對照試驗獲取的數據與胰島素pump-therapy內轉至接受注射治療。26撤回參與者不會被取代。
數據分析
人口按方案完成這項研究將包括所有的病人記錄有效基線和治療結束(最終觀察結轉)的評估主要終點沒有違反任何重大協議。意向處理人口將包括所有隨機患者。
糖化血紅蛋白的主要功效的結果參數變化從基線到結束和對照組之間的治療幹預。基線的絕對值和調整意味著變化對於每一個治療組,之間的差異調整意味著改變liraglutide組和安慰劑組,和95%置信區間也會報道。主要分析將基於人口按方案。
比較治療組將由一個未配對的兩個示例進行t檢驗,Mann-Whitney測試或χ2適當的測試。正態分布變量將平均數±標準差。非參數統計和適當的對數變換將如果不滿足假設正常的進行。小動物——一張長有p值小於0.05的被認為是具有統計學意義。
附加分析由於後續損失包括人口從意向處理分析數據來確定按方案人口的結論的有效性,包括持續時間在學習和covariables中止的原因。
道德和出版
預計這項研究將提供重要和新穎的信息:治療近年來患者liraglutide作為附加胰島素治療;是否liraglutide治療改善血糖控製;和重要的安全信息。全球大量的患者可能受益於這種新的治療理念。
在研究過程中,病人經常將臨床檢查的醫生。因此,病人將仔細評估在安全性和有效性方麵,和葡萄糖調節將不斷優化,減少不良事件的風險。Liraglutide (Victoza)被批準用於治療T2D由美國食品和藥物管理局(FDA),中國國家食品藥品監督管理局(SFDA),藥品和醫療器械代理日本(PMDA)和歐洲藥品局(EMA),研究顯示有限的不利影響,也就是說,惡心、嘔吐、便秘和頭痛。惡心和嘔吐通常瞬態,主要發生在治療開始後的第一個星期。副作用通常是暫時的,可以最小化逐步升級,在這項研究計劃。結合胰島素低血糖的風險可以降到最低,減少胰島素劑量開始治療和精心指導患者監測血糖。對於那些接受安慰劑,會有一個適度的高血糖症的風險,但患者可以根據需要胰島素滴定劑,用頻繁的血糖測量。很少有急性胰腺炎病例報道與GLP-1治療,但總體發病率沒有什麼區別T2D患者與其他抗糖尿病的藥物治療。27甲狀腺C-cell腫瘤在小鼠和大鼠liraglutide處理,但是沒有參與者liraglutide治療中臨床研究報道。
兩個DXA對掃描,病人將暴露在疲軟的x射線輻射,小於1毫西弗。相比較而言,背景輻射在丹麥每年約為3毫西弗。標準化餐之前測試10 h的禁食,這可能會導致輕微的不適。一卷200毫升血液每頓測試期間,共有750毫升血液在26周的期間。
這項研究的結果將會在國家和國際科學會議,和手稿將按照配偶2010年寫的聲明以及提交的同行評議期刊。諾和諾德公司已允許評論/ S協議之前研究的起始,4周評論之前的手稿出版。
研究批準
Lira-1研究是丹麥藥品批準的機構(EudraCT號碼:2012-001150-26),丹麥的首都地區Scientific-Ethical委員會(h - 1 - 2012 - 031)和丹麥數據保護局署- 2012 - 001)。這是注冊在ClinicalTrials.gov (NCT01612468),將進行的監督和指導下良好的臨床實踐(GCP)單位遵守ICH-GCP哥本哈根大學醫院的指導方針。這項研究是2012年6月啟動,預計將在2015年被報道。這項研究將依照《赫爾辛基宣言》。
討論
胰島素治療的患者近年來通常與體重增加有關,低血糖的風險。許多患者不能獲得血糖目標盡管基底/丸胰島素治療結合強化自我監測血糖。8新穎的治療方法解決體重增加而改善血糖控製是必要的;glp - 1在這方麵RAs出現有前途。
目前的協議描述了一個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗評估的有效性和安全性長效GLP-1RA liraglutide作為附加在超重和胰島素治療控製不佳患者近年來。主要終點是從基線糖化血紅蛋白的變化,但審判還將解決血糖變異性的改變,體重,心血管疾病的風險因素和PPG控製在一個MMT和激素的變化。審判將最重要的信息給聯合治療的臨床療效和安全性比單獨胰島素治療。
隨著糖尿病的持續時間增加,內源性胰島素分泌比T2D內轉至患者的不那麼重要了,因為沒有或胰島素分泌存在於近年來非常有限。28然而,其他激素如胰高血糖素、GLP-1 glucagon-like peptide-2 (GLP-2),抑胃肽、縮膽囊素、胃泌激素和肽脂聯素和瘦素可能受到GLP-1RA和可能發揮重要作用在超重內轉至患者的食欲調節。的利益,降低胰高糖素在一頓飯可能是重要的規定分患者近年來。14,29日感興趣的另一個機製可以減少胃排空率的影響,導致延遲腸道吸收的碳水化合物,因此減少分高血糖症。14,30.所有這些結果將在這項研究中,次要終點。
這個試驗的局限性,聯合治療的影響體重和血糖控製在正常體重患者近年來並沒有解決。同時,聯合治療的效果在counter-regulation低血糖不包括在本協議。調查研究影響胃排空率和胰高糖素反應在低血糖是優先的,因為在進食後胃排空延遲和衰減counter-regulation胰高糖素會妥協。19
總之,本研究將闡明許多的優點和缺點與胰島素聯合治療,患者GLP-1RA內轉。
引用
腳注
貢獻者TFD FKK, TSH, LT,助教,JJH和華的構思和設計研究。華讚助商試驗和擁有的數據。TFD首席研究員。CSF是subinvestigator。TFD、腦脊液、華、FKK和SM起草了手稿。所有作者都閱讀和批準了最終版本的手稿。
資金這項工作是由作者和支持作為一個研究者發起的研究由諾和諾德公司一種無限製的補助金/ S。
相互競爭的利益TFD, CSF和TSH收到研究諾和諾德公司的支持。FKK已經收到了從阿斯利康演講費,勃林格殷格翰集團製藥、百時美施貴寶,禮來公司,默克大幅& Dohme吉裏德科學諾和諾德公司,小野製藥、賽諾菲和新西蘭製藥公司;他是禮來公司的顧問委員會成員,百時美施貴寶/阿斯利康,諾和諾德公司和新西蘭製藥公司,阿斯利康谘詢,基列,小野製藥、諾和諾德公司和新西蘭從賽諾菲製藥公司和接收研究支持。TA在諾和諾德公司擁有股票。LT在諾和諾德公司擁有股票,已收到演講費和諾和諾德公司谘詢,JJH谘詢了默克公司大幅&穹頂,諾和諾德和羅氏。SM為諾華製藥公司參與顧問委員會,諾和諾德公司,默克公司大幅&穹頂,賽諾菲,阿斯利康,強生、羅氏、人類,勃林格殷格翰的發言,新西蘭製藥,禮來公司和Intarcia療法,並接受謝禮講座的諾和諾德公司,默克公司大幅&圓頂Astra-Zeneca,約翰遜和約翰遜,羅氏,Shering-Ploug,賽諾菲-安萬特,諾華製藥,禮來公司和Bristol-Meyer施貴寶公司。華在諾和諾德公司擁有股票和參與雅培的顧問委員會。
倫理批準丹麥的首都地區Scientific-Ethical委員會(h - 1 - 2012 - 031)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。