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條文本gydF4y2Ba

菜單條gydF4y2Ba
XMLgydF4y2Ba
研究方法gydF4y2Ba
協議gydF4y2Ba
激光捕獲顯微解剖作為一種工具來評估人類乳頭瘤病毒基因分型和甲基化生物標誌物的持久性和肛門病變的進展gydF4y2Ba
  1. Alyssa M CornallgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. 詹妮弗·M·羅伯茨gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. 莫妮卡MolanogydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. 多蘿西一個MachalekgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. 塞繆爾·菲利普斯gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  6. 理查德J希爾曼gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  7. 安德魯·E GrulichgydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  8. 豐益金gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  9. 我瑪麗PoyntengydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  10. 大衛J鄧普頓gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  11. 蘇珊娜M花環gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  12. Sepehr N TabrizigydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba
  13. 代表SPANC研究團隊gydF4y2Ba
    1. 1gydF4y2Ba地區HPV Labnet參考實驗室、微生物學和傳染病gydF4y2Ba,gydF4y2Ba皇家女子醫院gydF4y2Ba,gydF4y2BaParkville,維多利亞gydF4y2Ba、澳大利亞gydF4y2Ba
    2. 2gydF4y2Ba默多克兒童研究所gydF4y2Ba,gydF4y2BaParkville,維多利亞gydF4y2Ba、澳大利亞gydF4y2Ba
    3. 3gydF4y2Ba道格拉斯漢Moir病理學gydF4y2Ba,gydF4y2Ba悉尼新南威爾士gydF4y2Ba、澳大利亞gydF4y2Ba
    4. 4gydF4y2Ba西悉尼性健康中心,悉尼大學gydF4y2Ba,gydF4y2Ba悉尼新南威爾士gydF4y2Ba、澳大利亞gydF4y2Ba
    5. 5gydF4y2BaKirby研究所,澳大利亞新南威爾士大學gydF4y2Ba,gydF4y2Ba肯辛頓,新南威爾士gydF4y2Ba、澳大利亞gydF4y2Ba
    6. 6gydF4y2Ba戰性健康、悉尼當地的衛生區gydF4y2Ba,gydF4y2BaCamperdown,新南威爾士gydF4y2Ba、澳大利亞gydF4y2Ba
    7. 7gydF4y2Ba婦產科學係gydF4y2Ba,gydF4y2Ba墨爾本大學gydF4y2Ba
    1. 對應到gydF4y2BaAlyssa M Cornall博士;gydF4y2Baalyssa.cornall在{}mcri.edu.augydF4y2Ba

    文摘gydF4y2Ba

    介紹gydF4y2Ba肛門鱗狀細胞癌是之前持續感染高危人乳頭瘤病毒(HPV)和癌症前體,高檔鱗狀上皮內病變(HSIL)。檢測特定的HPV基因型和HPV相關生物標誌物主要肛門檢查可能是一個選擇。然而,更多的數據的自然曆史hpv肛門病變是必需的。這項研究的結果將增強我們對HPV相關的臨床和生物學行為的理解肛門損傷和通知的發展未來的HPV基因型和/或生物標誌物的篩查。gydF4y2Ba

    和分析方法gydF4y2Ba陰性和陽性與男性發生性關係的男性,35歲,從社區招募設置在悉尼,澳大利亞,參加6次門診3年以上。在第一個5,參與者接受數字直腸檢查,基因型和肛門細胞學HPV的肛門拭子,和高分辨率anoscopy定向活檢的任何可見的異常是任何異常可疑的SIL的暗示。組織部分參與者被診斷為組織學證實HSIL基線診所訪問將接受激光捕獲顯微解剖,HPV檢測和基因分型,並定量CpG甲基化在基線和隨訪活檢。組織學和細胞學結果結合HPV基因分型數據將被用來確定持久HSIL。HSIL將分層非持久性和持續的基於他們的地位在12個月。HPV基因型和甲基化狀態的性能預測疾病持續12個月評估,以及對艾滋病毒狀況和其他協變量如年齡。gydF4y2Ba

    道德和傳播gydF4y2Ba聖文森特醫院倫理委員會授予研究倫理審批。之前書麵知情同意從所有個人獲得一些具體程序執行。來自本研究的發現將傳播參與者通過研究簡報和社區,並通過同行評議的出版物和國際會議。gydF4y2Ba

    • 人類乳頭狀瘤病毒gydF4y2Ba
    • 肛門癌gydF4y2Ba
    • 生物標記物gydF4y2Ba
    • 癌前條件gydF4y2Ba
    • 激光捕獲顯微解剖gydF4y2Ba
    • HSIL / HGAINgydF4y2Ba

    這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/gydF4y2Ba

    http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2015 - 008439gydF4y2Ba

    來自Altmetric.com的統計gydF4y2Ba

      請求的權限gydF4y2Ba

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      本研究的優點和局限性gydF4y2Ba

      • 隻有極少數的軍團之一前瞻性收集縱向肛門細胞學和組織學艾滋病毒陽性或陰性樣本的參與者。gydF4y2Ba

      • 參與者不是常規治療高級別鱗狀上皮內病變,使病變的縱向隨訪。gydF4y2Ba

      • 使用激光捕獲顯微解剖分離損傷組織。gydF4y2Ba

      • 挑戰與采樣和診斷的不確定性,建立損傷是否從一個訪問持久。gydF4y2Ba

      • 在高分辨率anoscopy一些病變會錯過;因此,研究利用細胞學和組織學診斷的結果。gydF4y2Ba

      介紹gydF4y2Ba

      人類乳頭瘤病毒(HPV)相關的肛門鱗狀細胞癌(為),如宮頸癌,是之前持續感染高危人乳頭狀瘤病毒(HR-HPV)和高檔鱗狀上皮內癌前病變(HSILs)。在發達國家,利率為男女雙方都增加了幾十年。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba風險最大的亞種群為包括男性行為者(MSM), hiv陽性的男性和女性,實體器官移植受者服用免疫抑製藥物,與先前的hpv和女性宮頸,外陰或陰道疾病。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba男男同性戀者發病率增加20倍。艾滋病病毒試驗呈陽性的人至少有一個30倍發病率增加,和肛門癌已成為發達國家中最常見的非艾滋病誘發癌症。艾滋病毒陽性MSM群體風險最高,與50倍150倍增加發病率。gydF4y2Ba3 - 6gydF4y2Ba女性與先前的hpv肛門與生殖器的疾病有5倍20倍肛門癌的風險增加,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba和實體器官移植受者有5倍增加發病率。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba

      疫苗接種HPV感染可能會減少肛門癌症發病率從長遠來看,但不是在未來幾十年。四價的人乳頭狀瘤病毒(qHPV)疫苗(針對HPV 6、11、16和18)已被證明在III期臨床試驗的風險將大大降低MSM肛門癌前病變的發展。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba預防性qHPV疫苗接種的引入澳大利亞的年輕女性在2007年導致患病率降低77%的疫苗可預防人乳頭狀瘤病毒類型,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba以及減少在年輕婦女宮頸癌癌前病變的發病率。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba疫苗接種的澳大利亞高學齡男孩qHPV疫苗始於2013年。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba新nonavalent HPV疫苗,針對一個擴展範圍的基因型(HPV - 6, 11日,16日,18日,31日,33歲,45歲,52和58)最近完成了臨床試驗。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba這種疫苗被批準使用由美國食品和藥物管理局(FDA),gydF4y2Ba16gydF4y2Ba和決定使用這種疫苗尚未為一般和高危人群,和正在進行的研究是生成數據通知這些決定。gydF4y2Ba

      目前可用的HPV疫苗不治療,不預防疾病發展個人已經HPV DNA-positive疫苗基因型,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba雖然人血清反應陽性的和DNA-negative是未來免受疾病。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba因為疫苗接種不保護現有的持續感染,這可能不是有效的成年人,因此廣泛接種26歲以上成人沒有采用任何國家。為減少發病率在未接種疫苗的人群,其他方法是必要的。以人群為基礎的組織細胞學篩查項目導致宮頸癌發病率和死亡率持續下降在澳大利亞和其他工業化國家,在高標準的質量保證和質量控製和高覆蓋率的目標人群。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba流行病學、病原學的和病態的相似性子宮頸的鱗狀上皮癌和肛門導致建議類似的高危人群的篩查項目也可能減少的發生率為配合;gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba然而,它建立了肛門細胞學尚未顯示一樣有效宮頸細胞學篩查預防癌症。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba基因分型結果也是確定lesion-specific肛門拭子不是預測的基因型。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba現有的數據表明,大約有20 - 40%的男男同性戀者有肛門HSIL在任何一個時間,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba隻有一個非常小的比例發展到癌症即使沒有治療。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba因此,肛門的特異性細胞學篩查可能低。更具體的篩選目標,如DNA或RNA從最高危基因型,和/或其他生物標記的癌症風險,可能是一個必要的任何篩查項目的一部分。gydF4y2Ba

      在70%和90%之間為與人類乳頭瘤病毒16型相關聯的單一或混合感染;其他HPV基因型的貢獻並不完善,但可能主要被限製在一個小的子集致病基因型。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba符合宮頸癌篩查實踐的持續變化在澳大利亞和美國,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba特定HPV基因型和HPV相關生物標誌物的檢測,如甲基化、HPV mRNA轉錄和蛋白質標記模式,主肛門篩選可能的選項。寄主專一性的生物標記物,如增加腫瘤抑製基因的甲基化調控地區也表明承諾作為一個潛在的治療頸椎疾病高檔的標誌,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba有一些數據支持這一發現肛管。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba

      人乳頭狀瘤病毒dna肛門檢查算法和肛門癌預防接種政策高危人群將依靠準確的HPV基因型數據比目前可用。肛門癌症的基因型數據是有限的;然而,他們認為,人乳頭瘤病毒基因型的分布與肛門癌症不同觀察宮頸癌,HPV16-positive更高比例的為高,但仍低,低風險的比例人乳頭狀瘤病毒(LR-HPV)和可能/可能HR-HPV基因型。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba可靠的基因型數據為肛門HSIL比癌症更有限。除了有限數量的數據,gydF4y2Ba33-36gydF4y2Ba這些數據的解釋是由多個HPV基因型的常見困惑和多個鱗狀上皮病變肛門運河的男男同性戀者gydF4y2Ba37gydF4y2Ba在較小程度上,女性。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba雖然每個病變或癌症是由一個單一的基因型,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba四分之一的男性和女性肛門癌標本gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba以及一半的肛門HSIL活檢包含多個可檢測基因型,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba其中大部分將附帶利益的損害。因此,歸因病變的基因型,基於拭子或活檢樣本,是間接的,常常依賴於使用的數學算法來確定最可能的致病基因型。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba

      一個更直接的方法,激光捕獲顯微解剖(LCM)結合敏感基因型測試,是一種非常有效的方法將HPV基因型分配給個人損傷。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2BaLCM利用激光精確孤立和捕捉具體有針對性的組織,從單細胞到選定的上皮內病變的部分,從中可以提取核酸和測試。我們這裏描述的使用LCM的自然曆史縱向收集HPV-associated肛門病變。使用下麵描述的方法生成的數據將使我們能夠準確地測定出HPV基因型存在風險最高的肛門HSIL持久性和/或發展為癌症,HPV相關的調查模式HSIL與持久性相關的生物標記物,並告知篩查和疫苗的發展策略預防肛門癌的高危人群。gydF4y2Ba

      和分析方法gydF4y2Ba

      參與招聘gydF4y2Ba

      男男同性戀者大約有600人,35歲及以上,從社區招募設置在悉尼,澳大利亞,正在就讀3年隊列研究。參與招聘和樣本收集曾被詳細描述。gydF4y2Ba43gydF4y2Ba一旦招募,參與者參加基線診所訪問和4個6,隨訪情況12、24和36個月後基線。LCM在病變上執行收集的基線和後續訪問與活檢確診的參與者在基線HSIL診斷。gydF4y2Ba

      抽樣的肛門病變gydF4y2Ba

      在每個診所訪問,參與者接受數字直腸檢查,intra-anal抽汲的HPV病毒的DNA基因分型以及肛門細胞學,後麵是高分辨率anoscopy (HRA)和活組織檢查任何病變可疑的SIL所描述的地方。gydF4y2Ba43gydF4y2Ba臨床印象intra-anal異常及其解剖位置觀察到在HRA被記錄在預格式化的形式由醫生和該地區的數碼照片。所有臨床報告的anoscopist進行知識的參與者的艾滋病毒狀況、細胞學和HRA從先前的訪問結果。切片放入10%福爾馬林溶液並送往道格拉斯漢Moir病理學(澳大利亞悉尼),他們通常在石蠟和嵌入式處理。Formalin-fixed石蠟包埋(FFPE)活檢切片和染色),和一個初始診斷,描述。gydF4y2Ba43gydF4y2Ba活檢的報告是按照標準執行,術語和建議的肛門-生殖器鱗狀術語(去年)項目。gydF4y2Ba44gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba除了最後一個標準,肛門低度鱗狀上皮內病變(LSILs)通常分為外生型的(eLSIL)和平板(fLSIL),基於建築標準(eLSIL對應於尖銳濕疣)。gydF4y2Ba43gydF4y2Ba,gydF4y2Ba46gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba

      人乳頭瘤病毒基因分型的肛門細胞學樣本gydF4y2Ba

      1毫升的整除intra-anal拭子材料ThinPrep PreservCyt(美國馬薩諸塞州Hologic公司,馬爾伯勒)是離心機在000×13gydF4y2BaggydF4y2Ba200年20分鍾和細胞顆粒resuspendedµL無菌磷酸鹽。DNA提取使用MagNAPure LC(羅氏診斷GmbH,潘茨堡,德國)使用我工具包(血細胞高性能協議)或96年MagNAPure使用DNA和病毒核酸體積小工具(病原體環球200協議)。提取DNA是篩選了100µL為最後一卷。人乳頭瘤病毒基因分型結果進行所有樣品使用線性陣列型人乳頭狀瘤病毒測試(羅氏診斷),檢測和識別最常見的37粘膜HPV基因型。樣品在線性數組返回一個unassessable結果測試使用DNA稀釋1在2 nuclease-free水,稀釋的任何物質可能抑製PCR擴增。樣品的測試陽性HPV52/33/35/58 HPV33和一個或多個,35和/或58進一步定量PCR (qPCR)測試化驗確定HPV52也在場,如前所述。gydF4y2Ba48gydF4y2Ba樣品為HPV16、18 -將測試特定類型qPCR為這些基因型鑒定,如前所述。gydF4y2Ba49gydF4y2Ba

      選擇活組織檢查gydF4y2Ba

      參與者被診斷為活檢確診HSIL 50基線訪問,進一步包括參與者被診斷為LSIL進行比較。參與者被排除如果沒有組織仍然是塊,任何SIL的活檢是消極的評論,或者如果參與者不同意為他們的組織,用於存儲程序以外的組織學診斷。參與者有燒蝕的治療也被排除在外。不止一個活檢可以選擇從一個參與者。gydF4y2Ba

      後續的HSILsgydF4y2Ba

      通過引用在HRA(臨床記錄和照片gydF4y2Ba圖1gydF4y2Ba),活檢切片從後續訪問可用的選擇。HSIL被認為是持久的如果是(1)檢測到至少12個月後基線訪問同一個八分儀或一八分儀的基線病變(gydF4y2Ba圖1gydF4y2BaB);(2)盡可能確認參考照片被臨床醫生在HRA和注釋;(3)如果它包含相同的LCM後HPV基因型和基因分型。一個2級肛門上皮內瘤(AIN2)也可以被認為是作為AIN3病變診斷在隨後的訪問中,反之亦然,既是HSIL。對後續LSIL診斷並不一定被認為是同樣的病變HSIL診斷在以前的訪問;然而,異常可能包括低度病變p16-positive和積極的HPV基因型相同,如果檢測到一個合格的HSIL在下次訪問。在這種情況下,目前尚不清楚是否HSIL仍然存在後續訪問,額外的數據包括細胞學結果和參考HRA照片將用於根據算法gydF4y2Ba圖2gydF4y2Ba。HSIL將定義為持續的< 6或< 12(不是持久),或≥12個月(持續)。gydF4y2Ba

      (A) Photograph of the anal transformation zone taken through a speculum during high-resolution anoscopy. A digital photograph at 10× magnification of an area treated with 3% acetic acid. An area suspicious for high-grade disease is outlined; this was confirmed by biopsy to be anal intraepithelial neoplasia grade 3 (AIN3). (B) Clock face diagram of anal transformation zone segmented into eight quadrants. A high-grade squamous intraepithelial lesion is considered to be potentially persistent if it was biopsied from within the same quadrant or up to one quadrant either side of the baseline lesion at follow-up clinic visits.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1gydF4y2Ba
      圖1gydF4y2Ba

      肛門轉換區(A)一張高分辨率anoscopy期間通過窺器。一張數碼照片10×3%乙酸處理放大的區域。高檔的地區可疑疾病概述;這證實了活檢肛門上皮內瘤三年級(AIN3)。(B)鍾麵肛門轉換區圖劃分為八個象限。一個高檔鱗狀上皮內病變被認為是潛在的持久性如果是活檢,從在同一象限或一象限的基線病變在隨訪診所訪問。gydF4y2Ba

      Flow chart for defining probable persistence of high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) detected at baseline. A HSIL biopsy detected at consecutive visits which tests positive for the same human papillomavirus (HPV) genotype following laser capture microdissection (LCM) and is located in the same octant or an octant either side of the baseline biopsy is considered persistent. In the event that not all of these criteria are met, additional information including the cytology result and swab HPV genotype result and extent of disease on high-resolution anoscopy (HRA) will be considered. A HSIL lesion is considered to be not persistent if there were no follow-up biopsy taken at 6 months meeting the criteria for persistence, and if the cytology and swab results also do not support persistence. If there is doubt, 12-month samples will be taken into consideration and if not found to support the existence of a persistent HSIL, the result will be ‘not persistent’.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2gydF4y2Ba
      圖2gydF4y2Ba

      流程圖定義可能的持久性的高檔鱗狀上皮內病變(HSIL)檢測到基線。HSIL活檢發現連續訪問哪些測試呈陽性後相同的人類乳頭狀瘤病毒(HPV)基因型激光捕獲顯微解剖(LCM)和位於相同的八分儀或一個八分儀的基線活檢被認為是持久的。事件,並不是所有的這些條件得到滿足,其他信息包括細胞學結果和棉簽HPV基因型結果與疾病的嚴重程度在高分辨率anoscopy (HRA)將被考慮。HSIL病變被認為是不持久的如果沒有後續活檢6個月會議上采取的標準持久性,如果細胞學和棉簽結果也不支持持久性。如果有疑問,12個月的樣品將會考慮,如果沒有找到支持持久HSIL的存在,結果將是不持久的。gydF4y2Ba

      三明治切片和診斷FFPE樣本的中國大陸gydF4y2Ba

      對於每一個切片,一係列的九個部分切割和加工使用三明治切片組織學分析方法從參考文獻修改gydF4y2Ba39gydF4y2Ba和gydF4y2Ba49gydF4y2Ba(gydF4y2Ba圖3gydF4y2Ba)。減少交叉汙染,切片機刀片改變和二甲苯的切片機表麵清潔後每個樣本的分節。盡可能不重置塊,切片切從基底向上皮/膚淺的一麵最小化結轉的病毒DNA lesional組織無關。兩個外部分(部分1和9)減少到3µm厚度和染色)。第一內部分(第二節)也減少到3µm厚度和自動沾CINtec anti-p16(羅氏,圖森,亞利桑那州,美國)和鰓2號蘇木精複染色(澳大利亞澳大利亞Biostain Traralgon) Ventana基準超儀器(Ventana醫療係統公司,奧羅山穀,亞利桑那州,美國)。綜述了部分1、2和9 histopathologist經驗豐富的閱讀肛門活檢標本(JMR), p16積極性和損傷評估等級。上皮內瘤活檢被歸類為負,eLSIL, fLSIL, HSIL-AIN2, HSIL-AIN3或為配合,執行和評估p16的染色,按照公認的國際標準。gydF4y2Ba45gydF4y2Ba因此,p16染色報告為積極如果有持續強大的核武器或核+細胞質染色的基底細胞層向上擴展涉及至少三分之一的上皮厚度。其他模式被認為是消極的。第二個內部部分(第三節)是減少到9µm厚度和放置在一個大角星聚乙烯細絲網(筆)膜載玻片(美國加州福斯特城,應用生物係統公司)為中國大陸和允許幹燥。接下來的兩個部分(部分4和5,指定整個組織部分(WTS) 9µm厚度減少,放入無菌1.5毫升microfuge管卷軸和避光儲存。一個額外的三個部分是減少到3µm厚度、安裝和存儲未來的免疫組織化學染色。gydF4y2Ba

      Sandwich sectioning of formalin-fixed, paraffin-embedded anal biopsy tissue samples and downstream testing of each section. (1) First H&E slide, 3 µm section; (2) p16-ink4a slide, 3 µm section; (3) membrane slide to be used for LCM, 9 µm section; (4 and 5) whole tissue sections, unmounted, 9 µm sections; (6–8) unstained tissue sections mounted on slides, 3 µm sections; (9) last H&E slide, 3 µm section. HPV, human papillomavirus; LCM, laser capture microdissection.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖3gydF4y2Ba
      圖3gydF4y2Ba

      三明治formalin-fixed切片、石蠟包埋肛門活檢組織樣本和下遊各部分的測試。(1)第一個幻燈片),3µm部分;(2)p16-ink4a幻燈片,3µm部分;(3)膜滑動模塊,用於9µm部分;(4和5)整個組織部分,卸載,9µm部分;(6 - 8)清白的組織部分安裝在幻燈片,3µm部分;(9)去年他走時幻燈片3µm部分。人乳頭狀瘤病毒,人乳頭瘤病毒;LCM、激光捕獲顯微解剖。gydF4y2Ba

      消化和DNA提取出世gydF4y2Ba

      第五節是存檔在4°C,第四節是消化的histolene(800µL)和乙醇(400µL)。組織是顆粒狀在14 000 g×10分鍾,由此而來的子彈和500µL 70%乙醇洗兩次。組織是風幹,以確保沒有殘餘乙醇,隨後在200年與400年孵化µg蛋白酶KµL組織裂解緩衝(羅氏分子係統)在55°C熱塊1 h 37°C隔夜緊隨其後。樣品沒有完全消化簡要渦和進一步小時孵化後的進一步10µL蛋白酶K(在組織裂解緩衝10毫克/毫升)。然後轉移到一個自動消化組織MagnaPure 96(羅氏)分離和淨化係統,使用DNA和病毒NA體積小工具,普遍病原體200協議。最後的體積是100µL篩選了DNA的解決方案。gydF4y2Ba

      脫蠟、LCM和DNA提取病灶gydF4y2Ba

      立即組織之前捕捉到中國大陸,筆膜通過連續5分鍾幻燈片是de-paraffinised孵化項目100%二甲苯(兩次)和100%乙醇(兩次),然後允許激光捕獲前徹底幹燥。一個帶注釋的照片H&E-stained部分是用於指導選擇被捕獲的異常組織。組織部分呈現與紫外激光切割機切割Veritas 704激光捕獲顯微解剖係統(美國加州山景城大角星生物科學、)和一個病變捕捉到每一個熱塑性CapSure宏觀LCM帽(應用生物係統公司)和一個紅外捕獲激光(gydF4y2Ba圖4gydF4y2Ba)。是小心以避免捕捉表層上皮細胞(gydF4y2Ba圖5gydF4y2Ba)。對於任何病變,不止一個人乳頭狀瘤病毒檢測呈陽性的基因型(基因型測試下麵描述),額外的部分將被中國大陸基底層兩端的最初解剖區域的組織測試多個碰撞損傷或汙染(gydF4y2Ba圖6gydF4y2Ba)。DNA提取的從每個帽與大角星PicoPure DNA提取工具包(應用生物係統公司)按照協議F (PicoPure DNA提取設備用戶指南。gydF4y2Ba

      Laser capture microdissection of high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL). (A) Adjacent H&E stained and p16 stained biopsy section with HSIL annotated by a histopathologist in green. (B) Dewaxed, unstained biopsy section on polyethylene naphthalate membrane slide ready for laser capture microdissection. (C) Lesion excised with ultraviolet laser, thermoplastic cap heated with infrared laser and fragments lifted off. (D) Excised fragment ready for DNA extraction.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖4gydF4y2Ba
      圖4gydF4y2Ba

      激光捕獲顯微解剖的高檔鱗狀上皮內病變(HSIL)。(A)相鄰)染色和p16染色切片截麵HSIL histopathologist注釋的綠色。(B)脫蠟,無汙點的活檢部分聚乙烯膜細絲網幻燈片準備激光捕獲顯微解剖。與紫外激光器(C)病變切除,熱塑性塑料帽加熱紅外激光器和碎片升空。(D)切除片段DNA提取做好準備。gydF4y2Ba

      Laser capture microdissection (LCM) of the basal layer to avoid superficial contamination with incidental human papillomavirus (HPV) genotypes. H&E section of an anal canal biopsy containing an anal intraepithelial neoplasia grade 3 (AIN3). The basal and superficial layers of the AIN3 were dissected separately by LCM. The basal layers of the lesion were positive for HPV16 and the biopsy also had superficial contamination with HPV33 DNA.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖5gydF4y2Ba
      圖5gydF4y2Ba

      激光捕獲顯微解剖(LCM)的基底層,以避免表麵汙染的人類乳頭狀瘤病毒(HPV)基因型。他走時部分一個包含一個肛門肛管活檢上皮內瘤三年級(AIN3)。AIN3的基底和膚淺的層分別分析了中國大陸。病變的基底層陽性HPV16和活檢也表麵汙染HPV33 DNA。gydF4y2Ba

      Example of a biopsy containing colliding lesions each positive for different HPV genotypes. H&E section of an anal canal biopsy with three lesions positive for HPV16, 53 and 56, respectively. Shaded areas indicate tissue dissected by LCM and genotyped. The bottom two lesions collide, and the original LCM section tested positive for both HPV53 and 56. Subsequent sections each tested positive singly for either HPV53 or 56. HPV, human papillomavirus; LCM, laser capture microdissection; LSIL, low-grade squamous intraepithelial lesion.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖6gydF4y2Ba
      圖6gydF4y2Ba

      的例子包含碰撞病變活檢陽性不同HPV基因型。)部分的肛管活檢和三個病變陽性HPV16,分別為53和56歲。陰影區域表明了組織的LCM解剖和基因分型。底部兩個病變發生碰撞,原中國大陸部分陽性HPV53和56。後續部分每個單獨陽性HPV53或56。人乳頭狀瘤病毒,人乳頭瘤病毒;LCM、激光捕獲顯微解剖;LSIL,低度鱗狀上皮內病變。gydF4y2Ba

      基因分型的DNA提取WTS和LCM樣本gydF4y2Ba

      110個基點地區人類β-globin基因檢測的定量實時PCR證實成功的DNA提取,如前所述。gydF4y2Ba49gydF4y2BaDNA WTS-extracted和LCM-extracted組織部分都是檢測HPV基因型HPV SPF10-LiPA25 RHA工具包,1節(BV非飽和生物醫學產品,撰寫,荷蘭)根據製造商的指示。因為無法區分HPV68 SPF10-LiPA25和73年的試驗,陽性的樣品HPV68/73 HPV68和73測試特定類型qPCR化驗針對E6地區如前所述,gydF4y2Ba49gydF4y2Ba使用以下引物和探針:HPV68(正向引物5′-CTGTGCAGGACATTGGACAC-3′;反向引物5′-TTGGCATGCAGCAAATGGTA-3′;探針5′-LC610-TGCAGAAGGCAACTACAACGGACA-BHQ2-3′);HPV73(正向引物5′-CCAATTCAGAAGAACGACCA-3′;反向引物5′-CGTTGGCAAAACACACAGTC-3′;探針5′-FAM-CTTCGTCACATAACGCTTGTAGCTTG-BHQ1-3′)。確認β-globin陽性病變,但不是SPF10-LiPA25探測,是檢測人乳頭狀瘤病毒DNA的DNA酶聯免疫試劑盒HPV SPF10, 1節(BV)非飽和生物醫學產品驗證檢測44 HPV基因型。ELISA-positive的樣品在RHA Kit基因分型HPV SPF +(非飽和生物醫學產品BV)能夠識別HPV26, 30歲,55歲,61年,62年,c64, 67, 69, 71, 71潛艇,82,83,84,85,87,89年、90年和91年。ELISA-negative樣品測試在qPCR試驗針對HPV16 E6地區和18如前所述,gydF4y2Ba49gydF4y2Ba除了HPV45(正向引物5′-CTACAAGACGTATCTATTGCCTGTG-3′;反向引物5′-CCAGTGTCTCTCCATATACAGAGTTT-3′;探針5′-Cy5-CCTCTGTGCGTTCCAATGTTGCTT-BHQ3-3′)。證實病變仍然- ELISA和/或以前所有人乳頭狀瘤病毒測試是測試的存在β-papillomavirus(皮膚或皮膚)基因型如下。樣品是使用簡並PCR引物PCR擴增CP65 (5′-CARGGTCAYAAYAATGGYAT-3′)和CP70 (5′-AAYTTTCGTCCYARAGRAWATTGRTC-3′)gydF4y2Ba50gydF4y2Ba如下:5µL中包含DNA模板的最後一個反應量50µL (2.5 u AmpliTaq黃金和1×緩衝II(美國加州福斯特城應用生物係統公司,);3.6毫米MgClgydF4y2Ba2gydF4y2Ba;每個核苷酸的0.2毫米;1µM每個引物)。擴增子呈現在2%瓊脂糖凝膠。這些樣本也用RHA工具包組皮膚(β)人乳頭狀瘤病毒(Diassay帳麵價值,Rijswijk, The Netherlands) which is able to identify HPV5, 8(I), 8(II), 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 36, 37, 38, 47, 49, 75, 80, 92, 93 and 96, or by Sanger sequencing of the CP65/CP70 amplicon and comparison with the (National Center for Biotechnology Information) NCBI Blast nucleotide database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgigydF4y2Ba)和/或HPV-QUEST數據庫(gydF4y2Bahttp://www.ijbcb.org/HPV/gydF4y2Ba)gydF4y2Ba51gydF4y2Ba識別已知序列最接近的匹配。負β-globin和人乳頭狀瘤病毒的樣本,之後re-extraction LCM如果可能,是表示“unassessable”。樣品正麵β-globin但負麵的HPV檢測都表示不HPV檢測。樣品為HPV DNA ELISA陽性但無法基因分型是表示“HPV X”。-粘膜HPV類型的樣本(負SPF10脂肪酶,防曬係數+脂肪酶和E6 qPCR)和陽性β-papillomavirus DNA凝膠電泳測定但無法基因分型是表示“HPVβ”。此外,所有消極出世樣本HPV16、18將測試在一個特定類型qPCR為這些基因型分析。gydF4y2Ba

      病毒基因組甲基化序列分析gydF4y2Ba

      DNA HPV16-positive HSIL受到甲基化測序與致癌基因表達的調控有關的病毒基因組區域使用修改出版協議gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba在肛門拭子,WTS和LCM-extracted組織。DNA從第二出世樣本(5節)提取使用QIAmp DNA FFPE組織工具包(試劑盒GmbH是一家現代化、希爾登,德國)。相同的DNA樣本用於HPV基因型的拭子和LCM樣本也用於甲基化分析。已知控製低(寫明ATCC HTB35 SiHa細胞係;美式文化集合(寫明ATCC),美國弗吉尼亞州馬納薩斯)和高(寫明ATCC CRL1550 CaSki細胞係;寫明ATCC)甲基化在目標網站都包含在每個實驗以及沒有模板控製。為每個HPV16-positive HSIL 24µL亞硫酸氫提取DNA受到轉換和DNA清理使用Methylamp DNA附件(Epigentek法明岱爾,紐約,美國),根據製造商的指示。這個過程將unmethylated胞嘧啶(C)殘留物轉化為酪氨酸(T)殘留。轉換後,兩個目標部分的HPV16基因組是由嵌套PCR擴增;樣品被放大在第一輪PCR使用主副序列,和1µL整除被放大在第二輪使用二級(嵌套)PCR引物PCR,中列出gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba。放大部分從核苷酸位置E2BS1地區7348年到7489年(最後的擴增子大小142個基點),從核苷酸位置和E2BS2-4地區7839年到117年(最後的擴增子大小184個基點)。主要進行PCR擴增反應與最後一個混合的體積25μL(12.5μL熱起動Taq大師混合(試劑盒);0.25μmol每個引物;5μL亞硫酸氫修改模板DNA;nuclease-free水最終體積)。Thermocycler參數如下:15分鍾在95°C,緊隨其後的是50周期(40年代在95°C, 30年代在50°C和40年代在72°C),其次是6分鍾在72°C。擴增子呈現在2%瓊脂糖凝膠。二級(嵌套)PCR擴增反應混合E2BS1地區執行的最後一卷25μL(12.5μL熱起動Taq大師混合(試劑盒);0.25μmol每個嵌套引物; 1 μL of amplicon from the primary PCR; nuclease-free water to final volume). Thermocycler parameters are as follows: 15 min at 95°C, followed by 50 cycles of (40 s at 95°C, 30 s at 56°C and 40 s at 72°C), followed by 6 min at 72°C. The secondary PCR amplification for the E2BS2-4 region is performed in reaction mixes with a final volume of 25 μL (12.5 μL of Hot Start Taq Master mix (Qiagen); 0.25 μmol of each nested primer; 1 μL of amplicon from the primary PCR; nuclease-free water to final volume). Thermocycler parameters are as follows: 15 min at 95°C, followed by 50 cycles of (40 s at 95°C, 30 s at 50°C and 40 s at 72°C), followed by 6 min at 72°C. CpG sequence analysis and quantitation of methylation at nucleotide positions 7426, 7432, 7453, 7459, 7860, 31, 37, 43, 52 and 68 on the HPV16 viral genome52gydF4y2Ba使用焦磷酸測序技術執行PyroMark抓起係統(試劑盒)在澳大利亞基因組研究設施(AGRF)。試驗設置,pyrosequence運行和分析是由PyroMark抓起軟件。測序引物對E2BS1 E2BS2和E2BS3 4中列出的區域gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

      把這個表:gydF4y2Ba
      表1gydF4y2Ba

      引物組測定人類乳頭瘤病毒16 CpG甲基化通過焦磷酸測序gydF4y2Ba

      其他生物標記gydF4y2Ba

      額外的生物標誌物分析可能包括宿主基因組甲基化測序標誌、頻率和相對轉錄水平的HPV病毒基因組整合mRNA的物種,取決於樣品的可用性和分析性能。gydF4y2Ba

      統計方麵的考慮gydF4y2Ba

      總共約600人(其中30 - 40%將艾滋病毒陽性)將被2015年6月。截至2014年底,480名參與者已經招募了125(26%,95%置信區間CI 22%到30%)男性患有活檢確診LSIL和143年(30%,95%置信區間26%到34%)活檢確診的男性肛門HSIL。因此,我們預計在130年和180年之間的600名參與者將被診斷為LSIL,和150年到200年之間將診斷為活檢確診HSIL基線。gydF4y2Ba

      HPV流行LCM-isolated病變,包括低風險(包括β-papillomavirus或HPV X)、高風險和個體基因型將由艾滋病毒狀況計算整體和分層損傷的比例,一個特定的HPV陽性組類型或風險。確切的二項式方法將被用於計算相應的CIs 95%患病率值。生物標誌物積極性與病變類型將使用相同的計算方法。將進行單變量和多變量邏輯回歸模型來衡量堅強的人乳頭狀瘤病毒狀態之間的聯係,每一個生物標誌物在病變基線。gydF4y2Ba

      確定生物標記物的性能預測疾病持續12個月,單變量和多變量Cox回歸將評估之間的關聯強度生物標誌物積極性和肛門HSIL持久性在12個月內在那些患有肛門HSIL基線。的敏感性和特異性生物標誌物發現肛門拭子預測持續HSIL僅在12個月計算,結合人類乳頭瘤病毒基因分型的結果。此外,將進行單變量邏輯回歸模型來衡量每個測試的強度與HSIL的診斷。將構建多元邏輯回歸模型來確定這些生物標記的組合,最好預測持續的HSIL和評估與艾滋病毒狀況和其他協變量如年齡。gydF4y2Ba

      百分比(%)協議和κ統計數據將被用來確定HPV一致性在肛門拭子,但是和LCM樣本(如果κ差≤0.20;公平如果0.21≤κ≤0.40;溫和如果0.41≤κ≤0.60;大量如果0.61≤κ≤0.80;如果κ> 0.80)。HPV基因型的差異之間的患病率將McNemar檢驗法進行評估的測試樣品。gydF4y2Ba

      目前可用的算法來確定最可能的lesion-associated基於拭子樣本的基因型gydF4y2Ba42gydF4y2Ba將與實際相比lesion-associated基因型決定使用中國大陸。檢測和95%獨聯體將用於計算的性能等級和比例歸因方法對LCM-determined lesion-associated基因型。gydF4y2Ba

      道德和傳播gydF4y2Ba

      之前書麵知情同意從所有個人獲得一些具體程序執行。臨床指南並不意味著治療,目前還沒有科學證據支持常規治療肛門HSIL,gydF4y2Ba54gydF4y2Ba,gydF4y2Ba55gydF4y2Ba參與者被診斷為HSIL不是常規治療,除臨床認為必要的;這可能包括嚴重異常血管,持續為大病變或其他危險因素,如長期免疫抑製、低CD4最低點和吸煙史。gydF4y2Ba

      來自本研究的發現將傳播參與者通過研究簡報和社區,並通過同行評議的出版物和國際會議。gydF4y2Ba

      討論gydF4y2Ba

      這項研究的重要性gydF4y2Ba

      為配合發病率不斷增加,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba56-58gydF4y2Ba未來的預防這種疾病將依靠有效的疫苗接種和檢查措施,這些反過來又取決於準確的數據與個體協會HPV基因型為配合和肛門HSIL。持久肛門HSIL被廣泛接受為前體,肛門與宮頸HSIL,終點在宮頸癌篩查項目的主要疾病。終點為肛門檢查可能會不同於宮頸癌篩查的進展率從肛門HPV感染和/或HSIL肛門癌非常低,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba和最可能的人口經常與HR-HPV篩選含有高比例的個人和/或HSIL。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba59gydF4y2Ba有效的肛門篩查項目將因此需要很高的特異性對於一個適當的終點,限製不必要的程序在一個大量的低風險的個體,以及高靈敏度確定高危個體的人口不多。本研究將有助於確定適當的端點肛門檢查。gydF4y2Ba

      大約70 - 90%的病例為歸因於HPV16感染。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba58gydF4y2Ba,gydF4y2Ba60gydF4y2Ba然而,HPV16的具體貢獻,或許更重要的是其他HPV基因型,為負載的情況下還不知道,多達四分之一的肛門癌標本在多個HPV基因型檢測中呈陽性。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2BaHPV16存在,通常認為是致病基因型;鑒於HPV16是一個常見基因型在任何人口的性活躍成年人,它極有可能是偶然的癌症病例數,因此它對癌症發展的貢獻高估了。相反,越來越數量的證據表明,所謂LR-HPV genotypes-particularly HPV6和11-contribute比預期更大比例根據宮頸癌數據集gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba60gydF4y2Ba,gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba和現在的數據收集方法可能導致gydF4y2Ba下gydF4y2Ba肛門癌率估計的貢獻。gydF4y2Ba

      除了HPV基因型檢測甲基化模式也有癌症篩查的潛在效用作為生物標誌物,gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba特別是快速測序技術的進步和其他醫學領域的提高識別診斷潛在的表觀遺傳標記。gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba目前病毒DNA的甲基化數據不足以通知甲基化的發展目標作為HPV相關腫瘤的篩選標記,並主要來自宮頸組織和宮頸癌細胞係隻有單一研究呈現任何的HPV基因組甲基化序列數據肛門病變。gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba

      因為它是gydF4y2Ba持久性gydF4y2BaHR-HPV和HSIL導致肛門癌發展的風險增加,縱向研究比橫截麵數據提供更多有用的信息,特別是對罕見的事件,如肛門癌症發病率。縱向或自然曆史研究提供數據允許更精確的風險類別分配到單個篩選的結果,因此,個別患者可以適當的篩選。這個前瞻性縱向研究設計提供數據與持久HSIL-and相關危險因素的擴展增加肛門癌的風險領域應用通知未來決定肛門癌高危人群的預防。gydF4y2Ba

      本研究的優勢gydF4y2Ba

      這群參與者是一個獨特的資源,作為一個隻有一小部分人群前瞻性縱向細胞學和組織學艾滋病毒陽性或陰性樣本收集參與者的全光譜診斷HPV-associated肛門病變。一組集中訓練anoscopists定期監控他們的診斷技能與豐富的質量控製指標,確保高質量的臨床資料。參與者在這群不定期對HSIL臨床檢測確定,除非它是必要的,例如,嚴重異常血管,持續為大病變或其他危險因素,如長期免疫抑製、低CD4最低點和吸煙史。這種方法允許縱向隨訪的病變,因此允許評估當治療可能是最有益的。gydF4y2Ba

      本研究的主要力量是使用模塊區分病灶與鄰近正常組織,它允許精確的基因型和生物標誌物檢測的推斷HPV-associated肛門病變的自然曆史。甲基化模式和其他生物標記的行為也經常組織或lesion-specific,甚至可以異構內一個小組織樣本。gydF4y2Ba53gydF4y2Ba模塊生成極低濃度DNA樣本,使用和分析被用於這項研究非常敏感低拷貝DNA的目標,和有一個小的擴增子大小的檢測DNA片段,固定部分退化的過程。這些方法已經被證明足夠敏感基因型和甲基化序列分析HPV在已發表的研究gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba在我們自己的實驗室。gydF4y2Ba

      利用在日常診療工作中,p16疣狀,按去年的標準,為確診HSIL-AIN2和區分真正的HSIL-AIN3和非典型成熟化生。後一種鑒別診斷是肛管更具挑戰性,在子宮頸(T Darragh,個人溝通,2013)。常規p16染色不顯示診斷樣本由於不確定的意義p16-positive LSIL,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba但它是一個有用的研究工具為進一步探索自然曆史p16-positive LSIL結合HPV基因型和/或潛在生物標誌物分析和澄清這些病變的重要性。gydF4y2Ba

      預期的挑戰gydF4y2Ba

      本研究的主要挑戰與診斷的不確定性和建立一個病變是否持續的從一個訪問下一個。這是不可避免的,一些病變會錯過在HRA,因此多個來源的數據將被用來定義個人的持久性病變,如示gydF4y2Ba圖2gydF4y2Ba。研究利用細胞學和組織學(基於HRA-guided活檢集合)建立疾病年級參與者在每個訪問。眾所周知,肛門細胞學和HRA /組織學各有其局限性,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba因此這兩種方法將用於補充的方式獲得更準確的診斷。縱向采樣和同一個人的識別病變尚未嚐試過以一種係統化的方式。這增加了一個額外的維度的複雜項目。定義持久損傷由於固有的困難不會直接抽樣肛管,錯過了病變的可能性,多個損傷和不確定性的概率定位和識別在連續訪問相同的病變。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba存在多個不同的病變引起的同一基因型的可能性不能排除。anoscopists都知道每個參與者的先前的臨床結果和獲得HRA照片;這提高了抽樣同一病變的可能性在隨後HRA訪問。眾所周知,肛管可能旋轉90°之間診所訪問(個人溝通R J希爾曼,2012),使得地區的解剖特點難以精確位置;本承認後續活檢會考慮如果他們被一個八分儀的基線活檢減少丟失的一個持久損傷的機會。HRA照片的使用特性也將幫助確定損傷位置,並結合anoscopists說將用於顯示疾病的程度(即多個八分儀)。每個原始活檢診斷是由一個團隊的三個經驗豐富的肛門與生殖器的病理學家,這是基礎組織選擇包容。評估診斷,然而,都是由這三個病理學家之一(JMR)基於新)和p16幻燈片中描述的方法部分。造成的主要問題這將證實持久性HSIL隨訪檢查診斷時已經被降級為銀LSIL或消極。在這些情況下,研究人員將決定基於最初的診斷,HPV基因型檢測到中國大陸,組織學診斷在下次診所訪問。gydF4y2Ba

      本研究將使用精確的分子生物學技術和國際專業描述個人肛門病變的自然曆史和生物標記肛門癌的高危人群。這是一個雄心勃勃的和獨特的研究將提高我們對HPV相關的臨床和生物學行為的理解肛門損傷和未來的潛在的預後影響HPV基因型或生物標誌物的篩查。gydF4y2Ba

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      腳注gydF4y2Ba

      • SMG和SNT的聯合作者。gydF4y2Ba

      • 合作者gydF4y2BaSPANC研究小組包括:AEG IMP, FJ, Brian Acraman Garrett前置級,Crampton蕾奧妮,帕特裏克·麥格拉思Kathy Petoumenos馬修·O 'Dwyer羅伯特•Mellor皮耶羅Pezzopane,馬修法律(Kirby研究所,新南威爾士大學);卡梅拉,溫妮,丹尼爾種子,埃迪Fraissard和安德魯·卡爾(悉尼聖文森特醫院);DJT和裏克Varma(戰性健康、悉尼);裝備Fairley(墨爾本性健康中心);RJH,克裏斯汀•McCaffery和克裏斯汀•霍華德(悉尼大學);安娜貝拉泰德,JMR,阿黛爾理查茲和茱莉亞Thurloe(道格拉斯漢Moir病理學、悉尼);SMG、SNT AMC和SP(墨爾本皇家女子醫院);和蘭斯·費尼Russ Gluyas(社區代表)。gydF4y2Ba

      • 貢獻者gydF4y2Ba所有作者研究設計。AMC起草了手稿。JMR提供組織病理學專業知識。SP和MM提供分子生物學知識。大壩提供統計專業知識。RJH提供臨床經驗。AEG FJ,小鬼,DJT SMG SNT集體研究的構思和提供流行病學和分子生物學專業知識。所有作者閱讀和批準最終的手稿。gydF4y2Ba

      • 資金gydF4y2BaSPANC研究是由澳大利亞聯邦政府國家衛生和醫學研究委員會計劃的撥款(# 568971和# 1071269)和新南威爾士癌症委員會戰略研究夥伴關係計劃授予(#驍將)。gydF4y2Ba

      • 相互競爭的利益gydF4y2Ba沒有宣布。gydF4y2Ba

      • 倫理批準gydF4y2Ba聖文森特醫院的倫理委員會。gydF4y2Ba

      • 出處和同行評議gydF4y2Ba不是委托;外部同行評議。gydF4y2Ba