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摘要
簡介腎細胞癌(RCC)是成人腎髒中最常見的腫瘤。腎細胞癌中最重要的未滿足的醫療需求之一是預後生物標誌物，能夠識別腎切除術後複發的高風險患者。新的生物標記物可以幫助改善腎癌患者的診斷和管理。因此，本係統綜述旨在闡明miR-21在RCC患者中的預後和診斷準確性。
方法與分析我們將包括評價miR-21在腎癌患者中的診斷和預後作用的觀察性研究。理想情況下，應對所有患者進行指標試驗和參考標準。我們將搜索PubMed, SCOPUS和ISI Web of Science，不受語言限製。研究結果將是成人RCC患者的生存指標。研究選擇和數據提取將由兩名獨立評審員進行。QUADAS-1將用於評估研究質量。使用Stata軟件V.11.1采用漏鬥圖和Begg’s和Egger’s檢驗評估發表偏倚和數據綜合。
倫理與傳播沒有倫理問題的預測。這些研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在國內和國際會議上發表。
步道登記號碼本係統評價方案已在PROSPERO國際前瞻性係統評價注冊中心注冊，注冊號為CRD42015025001。
- 腫瘤學
- 分子生物學
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項係統綜述將首次在不限製語言的情況下，通過搜索多個數據庫來評估miR-21在腎細胞癌患者中的預後和診斷準確性。
本研究的研究篩選、數據提取和偏倚風險評估將由兩名研究人員獨立進行。
我們預計以往研究之間存在一些潛在的異質性，包括患者樣本的分期和組織學分級。
簡介
腎細胞癌(RCC)是成人腎髒中最常見的腫瘤。1RCC的發病率正以每年約20%的速度增長。2區分RCC亞型具有重要的臨床意義，因為它們有不同的預後，因此需要不同的治療方案。3.RCC最常見的形式是明確亞型RCC (ccRCC)，占病例的75%-80%;其他不太常見的亞型包括乳頭狀RCC (pRCC)、恐色性RCC (chRCC)和集管癌。4雖然手術可以治愈局部疾病，但相當一部分患者複發或轉移。轉移性腎細胞癌很難治療。轉移性腎細胞癌的5年生存率低於10%。5目前，缺乏對該病的早期發現和隨訪的生物標誌物，這是導致診斷較晚和隨後預後不良的原因。6
影響RCC預後的因素可分為解剖學、組織學、臨床和分子。2基於腫瘤侵襲的大小和程度的病理分期是最準確的預後指標。7最近的證據表明，分子特征比形態特征更能準確地分類RCC亞型。8 - 10micrornas (miRNAs)是一種小的非編碼RNA核苷酸，可在轉錄後調節其靶蛋白的表達。4第一份關於mirna在癌症中的作用的報告發表於2002年。11
miRNAs積極參與腎癌的發病機製。12，13近年來，mirna在腎細胞癌中的臨床意義已被係統地綜述;14此外，mirna在腎細胞癌及其亞型中作為預後和診斷工具的潛在作用已在多項研究中報道。4，15 - 34
在眾多的mirna中，miR-21因其與多種癌症的關係而受到特別關注。它在幾種腫瘤中上調，包括乳腺癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌。35-38實驗分析了miR-21在癌發生和腫瘤進展中的作用。39miR-21在乳腺癌幹細胞樣細胞中調控上皮-間充質轉化表型和缺氧誘導因子-1α的表達，並有助於轉移中的細胞遷移。40一項薈萃分析總結了miR-21對各種癌症患者生存的整體預測作用。41
迄今為止，一些研究人員已經發表了他們關於miR-21在腎細胞癌中的預後價值的數據，並對其作為生物標誌物的預後準確性提出了擔憂;然而，這些問題仍然值得懷疑。4，17，19，31本係統綜述旨在評估miR-21在RCC患者中的診斷和預後準確性。
目標
主要目的是確定miR-21在RCC患者中的診斷和預後準確性。次要目標包括確定miR-21在腎細胞癌亞型中的診斷和預後準確性，以及初步研究中的異質性及其潛在來源的評估。
方法
本次係統評價所采用的方法是根據PRISMA檢查表中詳細列出的指導方針製定的。此外，PRISMA流程圖將被用於描述通過該係統評審的不同階段的信息流。42本係統評價方案已在PROSPERO 2015注冊(注冊號:CRD42015025001)。2015年方案係統評價和元分析優先報告項目(PRISMA-P 2015)已用於準備和報告本次係統評價的方案。43
入選標準
研究類型
將包括觀察性研究(橫斷麵、病例對照和隊列)。評估動物模型的研究、綜述文章、論文集、會議和RCC死亡患者的病例係列將被排除。
指數測試
miR-21
miRNAs是高度保守的小的非編碼RNA鏈，大約22個核苷酸長，轉錄後調節基因表達，似乎是泌尿係統癌症的調節劑。46，47miR-21是最常被研究的癌症相關mirna之一，在大多數癌症中作為癌基因被失調。48
與健康腎髒相比，RCC顯著地利用了miR-21的上調。4，39mir -21和RCC亞型的表達水平相對於ccRCC和pRCC亞型的最高水平存在顯著差異。miR-21水平與較高的分期和分級相關，因此其表達水平可作為區分RCC亞型的診斷標誌物。4miR-21的表達水平與RCC的5年生存期和病理分期相關。49miR-21陽性的患者在統計學上無病生存(DFS)和總生存(OS)率較短。4在本綜述中，miR-21在RCC組織中的檢測將在定量實時PCR (qRT-PCR)的基礎上確定。
基於qRT-PCR技術檢測RCC組織中miR-21的步驟如下:
黃金標準
如果將世衛組織成人腎腫瘤分類和TNM係統推薦的臨床診斷標準作為主要參考標準，那麼該研究將有資格接受本綜述。對於根治性腎切除術或活檢中存在的所有腎腫塊，推薦病理診斷為RCC。由於臨床實踐指南定期更新，我們將使用主要研究采用的參考標準標準。生存指標如DFS、OS、無複發生存(RFS)和95% CI的HR將作為預後準確性的參考標準。
目標的條件下
診斷和預後價值的目標條件將分別通過RCC診斷和生存措施來驗證。
結果
主要結果將是RCC患者的所有生存指標。次要結果將包括確定miR-21在不同亞型腎癌中的預後準確性，以及確定異質性及其潛在來源。
研究鑒定的檢索方法
電子搜索
我們將搜索以下數據庫:PubMed, Web of Science和Scopus，截止到2015年7月31日。
PubMed搜索策略
MeSH標簽在PubMed中找到。PubMed數據庫搜索策略和語法的詳細信息如下所示。
miR21
miR-21
microRNA-21
miRNA-21
hsa-mir-21
1個2個3個4個5個
腎
腎髒
7或8
6和9
[miR21 (tiab)或microRNA-21(tiab)或miRNA-21(tiab)或hsa-mir-21(tiab)或miR-21(tiab)]和[腎髒(tiab)或腎髒(tiab)]。
其他資源
將檢索相關主要研究、綜述和主要期刊的參考文獻列表以查找其他研究。
數據收集與分析
將開發數據提取表格，研究數據將由AR和RR兩名評審員獨立評估和提取。
以下數據將從所有納入的研究中提取:
研究特征(作者、發表年份、研究設計、設置、地點和患者招募策略)。
測試特征(測試類型、測試條件、預先指定的截止值、抽樣方案和測試陽性標準)。
參考標準(所用指南的組織病理學診斷或標準)。
參與者的特征(年齡、性別、種族、疾病類型、腫瘤大小和腫瘤分期)。
元分析的統計數據，包括真陽性、假陽性、真陰性、假陰性、敏感性、特異性、陽性和陰性似然比、診斷價值的曲線下麵積(AUC)，預後價值的OS、DFS和RFS。
入選研究中無法獲得的信息將通過電子郵件向作者尋求。任何分歧將由AR和RR協商一致解決。
方法學質量評估
初步研究的方法學質量將通過為QUADAS-1質量評估設計的修訂工具進行評估。50定義的問題將回答為“是”、“否”或“不清楚”，並計算每篇文章的分數。兩名作者(AR和RR)將首先完成三項試驗中的QUADAS-1項目。如果作者不同意，我們將改進工具，然後應用更新的工具來完成所有納入研究的評估。分歧將通過協商一致來解決。
異質性評估
為了調查異質性，我們將研究設計(前瞻性或回顧性和發表年份)、人群特征(性別、種族、年齡、疾病類型和分期分布)、試驗特征(截止值、試驗類型和每輪篩查的試驗總數)和參考標準版本作為我們的研究水平變量。我們將在共同閾值的雙變量模型中測試這些研究水平的協變量，或將其添加到Rutter和Gatsonis HSROC模型中，以評估測試閾值、診斷準確性和曲線形狀的異質性。似然比檢驗將用於確定模型中包括的協變量的統計顯著性。51
報告偏倚評估
發表偏倚將通過漏鬥圖(即研究結果與精度的對比圖)和Begg’s和Egger’s檢驗進行評估。
統計分析和數據綜合
描述性分析
所有納入的研究將概述並在兩個單獨的表格中呈現。第一個表格將根據特定的QUADAS-1工具提供關於研究質量的詳細信息。另一個表格將包括研究設計、參與者、測試特征、結果、結果和參考標準。以下測試特征將被提取到所有納入研究的2×2表(TP, FP, TN和FN)。使用Review Manager (V.5.2)在森林地塊中顯示95% CI的敏感性和特異性的研究特異性估計。這些圖形顯示將揭示研究之間的準確性變化以及不同類型和品牌的指數測試。收集95% CI的DFS、OS、RFS、HR等結局數據，用於計算指標檢驗的預後價值。
推論統計
所有納入的研究將在係統回顧後進行綜合。如果不存在顯著異質性，將使用固定效應模型彙總研究特異性HR、敏感性和特異性估計值;否則，將應用隨機效應模型。所有研究的異質性程度將使用χ進行檢驗2測試和我2測試;p=0.10和/或I2>50%，異質性顯著。為了評估異質性的來源，將進行亞組分析和元回歸。
將使用漏鬥圖、Begg的秩相關法和Egger的加權回歸法評估發表偏倚的可能性。p值≤0.05被認為具有統計學意義。
所有上述分析都將使用STATA V.11.1軟件(StataCorp LP, College Station, Texas, USA)進行。
敏感性分析
將進行敏感性分析，以測試結果對QUADAS-1工具標準評定的方法學質量項目的影響。我們還將實施敏感性分析，以探討方法學質量和樣本量對綜述結論穩健性的影響。在排除方法學質量較低和樣本量遠大於其他研究的研究後，將重複進行薈萃分析。敏感性分析將通過彙總表進行報告，並通過比較兩個meta分析來解釋審查結論。
亞組分析
亞組分析將根據地區、性別、質量、樣本量和癌症亞型進行。
討論
盡管人們對RCC的生物學已有了全麵的認識，新的治療策略也取得了進展，但缺乏早期發現和分類RCC的分子生物標誌物以及RCC患者預後差是主要並發症。miR-21是一種腫瘤標誌物，在RCC和幾種腫瘤中上調。在RCC中，miR-21參與腫瘤細胞的生長、凋亡、細胞周期、侵襲和遷移等細胞機製。
我們的係統綜述將闡明miR-21在腎細胞癌患者中的預後和診斷準確性，這將使患者、臨床醫生和研究人員能夠確定miR-21在腎細胞癌(尤其是早期腎細胞癌)檢測中的診斷性能，以及這一標誌物在腎細胞癌患者預後中的潛在作用。這一係統綜述也將有助於決策者和指南製定者管理RCC患者。
致謝
作者要感謝Rahul Krishan Arora先生和Alireza Ahmadi Raad先生對手稿的勤奮和周到的編輯。
參考文獻
腳注
貢獻者MM, ZM, AR和AAK對概念和研究設計做出了貢獻。AAK和AR開發了搜索策略，並為研究的實施和分析做出了貢獻。AR參與了最初的起草和重要的修訂，並批準了手稿的提交。RR和SB修改了手稿。AR和RR還將篩選潛在的研究，提取數據並評估其質量。任何分歧將由兩位作者協商一致解決。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明數據提取過程中記錄的所有數據均可根據要求提供，但不包括在係統評價文章中。