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目標誌賀產毒的評估疾病嚴重程度大腸杆菌(STEC) O157感染和影響因素的發展,典型的溶血性尿毒綜合征(因此)。
設計一個回顧性隊列研究使用收集的數據通過常規監測問卷調查2009年到2012年之間。
參與者3323例STEC O157症狀。
主要結果測量人類發病率STEC O157因此,比例的病例報告出血性腹瀉,住院治療,從而和死亡。進展的可能性,因此,因此預測的百分比基於人口統計,STEC O157菌株特征和臨床症狀。
結果從2009年到2012年,3323例症狀STEC O157與完成問卷報告,其中172發達(5.18%)。1 - 4歲(或8.65,95%可信區間5.01到14.94,p = 0.004)和女性(或1.61,95%可信區間1.12到2.30,p = 0.009),感染噬菌體類型(PT) 21/28(或2.07,95%可信區間1.25到3.42,p = 0.005)或PT 2(或2.18,95%可信區間1.06到4.50,p = 0.034),接收β-lactam抗生素(或4.08,95%可信區間1.43到11.68,p = 0.009),出現嘔吐(或3.16,95%可信區間2.16到4.62,p < 0.001)或出血性腹瀉(或2.10,95%可信區間1.38到3.20,p = 0.001)被發現是這樣發展的重要危險因素。預測百分比的機會發展因此變化從1%到50%,如果所有風險因素。
結論本研究的數據表明β-lactam抗生素的使用應避免在所有年齡組STEC感染疑似病例,特別是5歲以下的。
- 微生物學
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本研究的優點和局限性
數據使用一個標準化的、全麵的數據集和最大的用於評估誌賀產毒大腸杆菌(STEC) O157嚴重溶血性尿毒綜合征(HUS)和風險因素的發展。
自我報告的臨床數據,所以可能會發生誤分類。
溶血性尿毒綜合征可能低報,因為問卷完成早期的感染。
對於任何觀察研究,因果關係不能確定,因此可能病例治療用抗生素的發展並沒有針對產誌賀毒素大腸杆菌的感染。
介紹
誌賀產毒大腸杆菌(STEC)是一群動物傳染病的細菌的特點是擁有phage-encoded誌賀毒素(Stx)。在英格蘭,最常見的O157血清組與人類疾病有關。每年大約有900例人類STEC的感染病例報道在英國通過國家監視係統。這些包括顯然與暴發相關的還有那些散在病例。針對產誌賀毒素大腸杆菌的主要宿主是牛和其他反芻動物。發生傳播通過食用受汙染的食物或水,或通過接觸受感染的動物或其環境內人傳播。臨床疾病的特點是腹瀉,1從更嚴重的出血性腹瀉症狀較輕,並且具有自限性。無症狀感染也會發生。先前的研究已經報道在6%和14%之間的例感染誌賀毒素的繼續發展溶血性尿毒綜合征(HUS),2 - 5第5 - 13通常幾天後最初的腹瀉症狀。6
溶血尿毒綜合症的定義為microangiopathic溶血性貧血,thrombocytopaenia和急性腎損傷。典型的溶血性尿毒綜合征(因此)的原因有細菌,通常STEC感染,盡管感染痢疾血清型1或鏈球菌肺炎也可能導致這樣。溶血性尿毒綜合征可能也非感染性原因,經常由於補體的缺陷。這是一種罕見的溶血性尿毒綜合征(稱為非典型溶血尿毒綜合症),比因此預後較差。STEC O157菌株intimin編碼蛋白質,促進親密依戀的細菌宿主腸道粘膜。7在感染期間,STEC釋放Stx,主要毒性因子最嚴重的臨床結果負責。Stx是AB5毒素,靶細胞表達醣脂類globotriaosylceramide (Gb3),破壞宿主蛋白質合成,導致凋亡細胞死亡。7號到9號腎上皮細胞膜Gb3富集導致腎髒首當其衝Stx毒性;損害心血管和神經係統也會發生。5歲以下兒童的風險最大的因此,4,10,11和兒科的研究在英國和愛爾蘭溶血性尿毒綜合征病例發現STEC感染80%因此病例的原因。10雖然相對較少,因此會引起長期後遺症如腎髒功能障礙,高血壓和神經異常,和死亡。8,10 - 12
STEC O157菌株編碼stx2-only毒素,特別是stx亞型stx2a,與進展,從而顯著相關。7,13 - 16抗生素的使用通常是禁忌用於STEC感染的情況下,由於細菌DNA損傷的可能性可能上調Stx的生產,特別是stx2亞型,14,17因此增加這樣的風險。觀察性流行病學研究,5,18疫情數據的分析表明,抗生素的使用會增加這樣的風險。19,20.然而,包括在這些研究的病例數很低。本研究的目的是回顧檢查疾病的嚴重性STEC O157隊列的情況下提取大量監測數據集,並確定和量化因素影響情況下感染STEC O157繼續這樣發展。
方法
情況確定
從病人糞便樣本到醫療保健與臨床症狀表明STEC被送往當地的實驗室和培養STEC O157(的存在http://www.hpa-standardmethods.org.uk/)。
當地實驗室報道假定隔離STEC當地公共衛生英格蘭(檢)中心在英國,他安排了一個加強監測問卷(收)管理情況。收收集統計信息的細節,臨床細節、接觸史、流行病學情況分類(co-primary主要,次要的或無症狀)、家庭或其他密切接觸者,以及是否在高危人群病例。病例的症狀性接觸者和接觸視為構成向前傳播的風險篩選。
細菌培養的大腸杆菌O157然後發送確認的板式換熱器胃腸道細菌參考單元(GBRU)。菌株確認為大腸杆菌O157噬菌體類型,存在Stx基因(stx1和/或stx2)和intimin (運算單元使用實時PCR)基因測定。21在這種情況下,沒有糞便標本血清樣本被送往GBRU檢測STEC O157感染的血清學證據。22
溶血性尿毒綜合征狀態收集先生和實驗室提交表單陪同隔離送到GBRU。收數據直接從案例或案例得到親戚,沒有詳細的臨床參數和臨床應用溶血尿毒綜合症的定義。
數據從收進了國家加強監測係統針對產誌賀毒素大腸杆菌(洛克)。微生物的結果,包括打字、附加每日洛克和與收數據基於病人可識別的數據。
數據分析
數據從湖水中提取了2009 - 2012年期間包容性和分析使用Microsoft Access和Excel,和占據V.12.0(美國德克薩斯州占據公司)。變量進行分析包括年齡,性別,種族,板式換熱器的住宅地區,STEC O157噬菌體類型(PT), STEC O157 Stx類型、流行病學病例定義(即一級/二級案例),國外旅行狀態、季節和年的感染,臨床疾病和治療(具體症狀和使用抗生素和antidiarrhoeal藥物)。病例分為以下年齡組,基於先驗知識,兒童和老人是最危險的感染;在1,1 - 4,5 - 9、10 - 15、16 - 64,和65年。民族是在廣泛收集組收如下:白人,非裔美國人/黑色英國、亞洲/英國、中國、混合、其他。在臨床症狀、治療或旅遊地位空白先生,這些都是編碼為消極的反應,而失蹤的種族被編碼。沒有丟失任何其他變量的值。
發病率STEC O157從而計算的所有情況下年齡和性別,使用國家統計局年中人口估計為2010,23作為分母。發病率比(irr)計算比較發生率在不同群體包括年齡和性別,被認為具有統計顯著性,p < 0.05。
使用邏輯回歸計算不同的結果和曝光:口服補液鹽例STEC O157發達從而是誰比那些沒有對每個變量。變量p值小於0.2中包括多變量模型。變量不存在關聯(p > 0.05)在多變量回歸模型順序被排除在外,直到所有暴露在回歸模型提供了一個關聯的證據。變量在最後模型評估交互添加交互條款為最終的邏輯回歸模型。最終的模型被用來估計預測百分比的機會發展因此一係列變量水平下使用樣本外與虛擬數據估計。16 - 64歲的成年人被選為參照組為這個群體是年齡在最低風險如此;其他分,選擇比較PT作為最小的群體進行分析。
結果
從2009年到2012年,3672名(98.68%)STEC O157病例報道和先生完成了3564個(97.11%)。其中,3323(93.24%)例症狀,172因此發達(5.18%)。年度STEC O157感染症狀的發生率為1.59例每100人000人每年。發病率最高(6.49例/ 100 000人年)1 - 4歲(圖1),因此報告年度發病率由於STEC O157感染0.08例每100人000人每年,也在1-4-year時代達到頂峰集團(圖1B), IRR為50.30 (p < 0.001)與16 - 64歲的成年人。STEC O157感染的發病率女性高於男性(1.77 vs 1.4例/ 100 000人每年,IRR 1.25, p < 0.001),盡管這不同年齡組(圖1因此也更高)。發展女性比男性(0.1 vs 0.06例/ 100 000人每年,IRR 1.6, p < 0.001),這是適用於每一個年齡組(圖1B)。
(一)誌賀產毒症狀的發生率大腸杆菌(STEC) O157感染年齡和性別。(B)的典型症狀發生率溶血性尿毒綜合征歸因於STEC O157感染年齡和性別。
大多數情況下(3086年92.87%)經驗豐富的腹瀉,其中65.68% (n = 2027)是血腥的。腹痛是經常報道(81.73%,n = 2716),而發燒、惡心和嘔吐被不到一半的病例報告。出血性腹瀉是最常報道的情況下65歲及以上(252/366,68.85%),其次是年齡在10 - 15(192/284,67.61%),嘔吐是最常用在10 - 15歲的兒童(136/284,47.89%)。在單變量分析中,10歲以下兒童的人則較少報告出血性腹瀉,尤其是1歲以下,19.44%(14/72)的病例在這個年齡段比例為66.24%(973/1469)在16 - 64歲的成年人(或0.12,95%可信區間0.07到0.22,p < 0.001)。血性腹瀉(或1.17,95%可信區間1.05到1.31,p = 0.006)和嘔吐(或1.24,95%可信區間1.09到1.40,p = 0.001)為其它的女性比例高於男性,作為非特異性的症狀是腹痛(或1.22,95%可信區間1.08到1.37,p = 0.001),熱(或1.21,95%可信區間1.06到1.38,p = 0.004)和惡心(或1.34,95%可信區間1.19到1.51,p < 0.001)。出血性腹瀉是更頻繁地報道那些抗生素(或2.79,95%可信區間2.16到3.60,p < 0.001)和antidiarrhoeal藥物(或1.67,95%可信區間1.37到2.04,p < 0.001)。
病例報告antidiarrhoeal藥物治療(或0.3,95%可信區間0.16到0.57,p < 0.001)或出國前7天出現症狀(或0.34,95%可信區間0.20到0.58,p < 0.001),或2011年感染(或0.50,95%可信區間0.34到0.75,p = 0.001)與進展的可能性下降,因此有關。有增加的情況下發展中因此春季(3月至5月)弱顯著(p = 0.151),盡管這隻是在2009年達到頂峰。然而,這些因素顯著相關的開發在最後的多變量邏輯回歸模型。之間沒有聯係從而開發和民族或觀察惡心在單變量分析中,因此沒有考慮多變量分析。
最常見的分檢測PT 8(1003例,30.18%)、PT 21/28 (969 29.16%), PT 32(251 7.55%)和PT 2(185年5.57%)。隔離擁有stx2僅占99.59%(965/969)的PT 21/28隔離和92.43%(171/185)的PT 2隔離,而93.72%(940/1003)的8 PT隔離stx1 + 2。出血性腹瀉頻繁報道的情況下感染PT比其他分2,和隔離感染者stx1 + 2的基因與感染菌株攜帶stx2基因單獨(或1.54,95%可信區間1.32到1.80,p < 0.001)。
共報告394例抗生素的使用在他們的疾病,其中184無法召回抗生素使用的類型。最常用的抗生素是喹諾酮類(81),甲硝噠唑(47),β-lactams(42)和大環內酯類(41)。在單變量分析中,僅使用β-lactams顯著相關的溶血性尿毒綜合征(或3.78,95%可信區間1.65到8.63,p = 0.002)。
在最後的多變量模型(表1),診斷病例血清學或23.19發展中最高。然而,這預計血清學測試時隻執行案件因此或非常嚴重的症狀,使它不可能獲得一個糞便標本。這之後,那些年齡在1 - 4(或8.65)和規定β-lactam抗生素(或4.08)的風險最高為發展因此口服補液鹽。42例報道β-lactam抗生素的使用,其中七個發達從而(或3.87,95%可信區間1.69到8.986,p = 0.001)。這些規定β-lactam抗生素,大多數(n = 33)青黴素衍生物,規定,因此這些占6 7例β-lactam抗生素。沒有見過協會因此與non-β-lactam抗生素的處方。女性病例也在發展中這樣的概率(或1.61)的風險增加。
例STEC O157 PT 8不太可能發展比PT 21/28,因此PT 32或PT 2。在最終的模型中,病例感染PT 21/28(或2.07)的風險或PT 2(或2.18),病例報告(或3.16)和出血性腹瀉嘔吐(或2.10)的風險增加了患溶血性尿毒綜合征的幾率與參照群體。12例感染菌株攜帶stx1隻,這些病例報道這樣的發展。當PT取而代之stx類型在最後的多變量模型中,病例感染隔離著stx2基因隻有更有可能發展從而比攜帶stx1 + 2(或2.80,95%可信區間1.57到5.01,p < 0.0001)。β-lactam抗生素青黴素衍生物取代時,情況下規定這些或有3.85 (95% CI 1.19 - 12.49, p = 0.025)。病例在英格蘭東北部的居民在一個下降的幾率因此(或0.29)的風險相對於其他地區。
之間的交互觀察PT 21/28和嘔吐(或4.69,95%可信區間1.41到15.65,p = 0.012)表明嘔吐的效果從而發展可能被低估的模型情況下感染PT 21/28。之間的交互也觀察到的其他PT的類別和出血性腹瀉(或5.68,95%可信區間1.41到22.82,p = 0.014)。“其他PT”是一個異構的類別這很難解釋。沒有其他的變量之間的相互作用分析觀察。
基於最終的邏輯回歸模型,發展的機會從而範圍從0.09% (95% CI 0.04%到0.22%)在16 - 64歲的男性感染8 PT沒有經曆過血性腹瀉或嘔吐,沒有抗生素,50.31% (95% CI 24.61%到77.57%)在一個女1 - 4歲的孩子有血性腹瀉和嘔吐,規定β-lactam抗生素,感染了PT 21/28。為所有年齡組,發展的機會因此增加如果個人經曆血性腹瀉或嘔吐,或用β-lactam抗生素治療(圖2)。1 - 4歲的孩子沒有經驗的血性腹瀉和嘔吐,沒有規定β-lactam抗生素、溶血尿毒綜合症的機會發展比例估計為4.01% (95% CI 2.22%到7.13%),增加到23.05% (95% CI 15.69%到33.08%)如果他們報告血性腹瀉和嘔吐。這進一步增加到42.06%(95%可信區間22.10%到67.75%)如果與β-lactam抗生素治療。
預測百分比誌賀產毒的機會大腸杆菌O157情況下發展中典型的不同年齡組的溶血性尿毒綜合征(HUS),症狀和抗生素治療。
討論
原理的發現
STEC O157感染的疾病嚴重程度和風險從而發展依賴於主機之間複雜的相互作用,病原體和環境因素,包括年齡和性別的主機,應變特點、臨床表現和抗生素治療。預測發展的機會從而從0.1%變化到50.3%取決於特定的風險因素。
我們的研究發現,大約5%的症狀STEC O157案件發展因此,11%的病例1 - 4歲發展綜合症。在5歲以下的兒童被認為是更大的風險,10,11我們的研究表明,它是風險最高的1 - 4歲年齡段,因此發病率較低,因此開發風險在1歲以下的兒童。女性比男性有更高的幾率的發展從而在所有年齡組。
發展的可能性因此在1 - 4歲的兒童,與血腥由產誌賀毒素大腸杆菌引起的腹瀉和嘔吐O157可能是23%,當處理β-lactam抗生素增加到42%。β-lactam抗生素的使用,特別是青黴素衍生品,因此在所有年齡組的風險增加,無論出現血性腹瀉和嘔吐和應變特征。
這項研究的優勢和劣勢
我們的數據提供一係列微生物的標準化信息,人口、臨床和接觸細節STEC O157在英格蘭的情況下,和我們的知識是最大的數據集用來評估STEC O157嚴重程度和溶血性尿毒綜合征的危險因素的發展。的微生物和問卷數據完成報告STEC感染診斷在英國的97%以上,提供一個大型的、綜合數據集STEC O157病例進行分析。
與所有依賴實驗室監測數據,並不是所有的情況下將尋求醫療或提供樣品,尤其是那些有輕微疾病。然而,例出血性腹瀉的比例低於此前報道,1表明症狀有所緩解的情況下正在被湖水。
所有臨床數據自我報告的病例或家庭成員,因此可能發生誤分類。特別是,許多情況下不知道藥物的名稱了,也沒有臨床溶血尿毒綜合症的定義可以應用。很可能因此,住院和死亡是低報調查問卷完成,確保公共衛生行動和代表病人的狀態時完成。大多數例感染誌賀毒素在這個數據集已經病了不到一個星期收時完成,並沒有跟進確定感染的結果。
對於任何觀察研究,因果關係和抗生素的日期不能確定政府沒有記錄,例使用抗生素治療可能由於因此或呈現嚴重疾病的發展。然而,抗生素使用情況下已經開發因此是不尋常的,血性腹瀉和嘔吐已經包含在多變量分析嚴重疾病的標誌。而我們的研究發現,那些血性腹瀉更有可能使用抗生素治療,沒有明顯關聯β-lactam抗生素的使用和出血性腹瀉或嘔吐。
最後多變量模型確定這些病例診斷血清學測試這樣的風險增加。這最有可能是由於反向因果關係,如血清學測試是更頻繁地在住院患者,特別是那些可能無法提供由於因此糞便樣本。模型還發現了這種情況下在英格蘭東北部的居民在降低這樣的風險。原因尚不明確;沒有觀察到地區和其他變量之間的相互作用的模型。這可能是由於一個英格蘭地區報告差異或有真正的臨床預後的差異,這可能是合成的不同表現和治療STEC O157病例在初級保健。最後,PT 21/28之間的交互和嘔吐模型中可能意味著嘔吐的效果從而為例感染發展是低估了PT 21/28。
與其他研究相比
STEC O157病例的比例發展從而為5.2%。這是類似於其他監測研究,報告9.7%在蘇格蘭和美國6.3%和7·8%之間。2 - 4然而,一個在美國進行的前瞻性群組研究例感染誌賀毒素的發現,14%的情況下繼續發展。5在洛克,因此微生物確診病例的三分之一由於沒有可用的糞便標本中,這將導致underascertainment STEC-HUS案件。此外,因此實驗室推薦表格和數據集合先生之前可能發生發展從而導致進一步underascertainment。
影響因素的多變量分析的發展,因此是在協議與其他已發表的研究,以及預測的機會從而開發允許風險在不同風險的量化組。我們的研究發現女性性別、年紀、血性腹瀉和嘔吐和生物特征作為風險因素從而開發,所有已報告的風險因素。2,4,5,11,18,24 - 26日我們的研究顯示β-lactam抗生素治療增加了開發的風險。盡管並不是所有的研究發現抗生素的使用,因此之間的關聯,27當個體類抗生素的研究,我們的研究結果和他人的建議使用β-lactams,尤其是penicillin-based抗生素,因此發展的風險可能會增加。5,17,18,28
決定因素個案STEC發展從而了解甚少。很可能因素不考慮在這項研究中如遺傳傾向,29日預先存在的條件和其他臨床和治療參數如白細胞計數也因此發展的危險因素。5
研究發現STEC O157 PT 21/28和PT 2更有可能導致住院,因此,比其他分血性腹瀉和死亡,這些分已經觀察到更可能導致之前在英國和愛爾蘭。10PT的致病性是由毒力決定的因素,包括Stx類型,他們擁有。它已經表明,表達stx2增加了這樣的可能性,25,30.在我們的研究中,這些隔離擁有stx2隻似乎比那些有致病性stx1 + 2。Stx亞型數據建議stx2亞型與這樣的風險增加相關。26,31日
臨床影響
這個研究和其他的數據表明β-lactam抗生素的使用應避免在所有年齡組STEC感染疑似病例,尤其是在5歲以下。而其他類抗生素的使用沒有明顯與溶血尿毒綜合症的發展,這一群體的抗生素是異構的,因此本研究並不免除他們的風險。我們的數據支持使用當前的指導方針在英國,32哪個州在初級保健醫生應該尋求專家建議血性腹瀉病例在5歲以下兒童和轉診前應避免抗生素的使用。一旦STEC的疑似病例被稱為特殊治療,雖然可能有臨床需要使用抗生素在嚴重感染性疾病的情況下,這需要平衡的風險增加,因此如果疾病是由於STEC O157。33
指南還強調,初級保健醫生在轉診之前不應該用antimotility藥物治療。雖然我們的研究並沒有顯示任何的風險增加情況下antidiarrhoeal藥物,因此發展出血性腹瀉更經常在那些已經采取了這些報道,和先前的研究已經發現這樣的協會。34因此,治療這些也應該避免。
雖然血性腹瀉嚴重STEC感染的一個指標,因此是一種預示,血性腹瀉報道了不到一半的5歲以下,強調需要考慮STEC的鑒別診斷與non-bloody兒童腹瀉。較低比例的血性腹瀉的孩子可能部分是由於更高的醫療谘詢率在這個年齡段和溫和的情況下更容易腹瀉的幼兒調查。35這個研究和其他還發現,嘔吐是這樣的預測,5因此,疑似STEC O157應視為因此發展的風險,特別是如果其他危險因素,如年輕的時候,現在。
這項研究表明,某些STEC O157 PTs與嚴重疾病的風險更高。雖然實驗室結果可能並不總是可用,快速診斷方法將幫助臨床治療決策。最近的案例報告案例與長期運輸STEC的效用決定之前通過全基因組測序菌株致病性抗生素管理。36
進一步的研究
這項研究的結果已經確定了許多領域進行進一步的研究。這項研究已經確定的風險增加從而發展在雌性STEC O157感染之後,雖然這是此前報道,原因不清楚。風險較低的原因從而發展嬰兒比年幼的孩子還不清楚。進一步的工作來評估毒性的作用因素,特別是誌賀毒素亞型和PT的相互作用,是必需的。最後,調查人員正在審查監測係統和評估的可行性短期隨訪的情況下提高數據捕獲和其他嚴重疾病的結果,從而提高收集的數據的力量。
確認
作者要感謝克裏斯汀•格倫,娜塔莉·亞當斯和達·帕特爾的工作在國家加強監測係統針對產誌賀毒素大腸杆菌。他們也願意承認傑拉爾丁·史密斯博士和尼爾·佩裏的微生物專業大腸杆菌在Colindale參考實驗室。
引用
腳注
貢獻者所有作者造成了研究設計和參與了數據的采集和驗證;問進行了統計分析;所有作者的解釋數據,起草和修改的手稿。所有作者批準了最終版本的手稿。
資金這項研究沒有得到具體撥款資助機構在公眾,商業或非營利部門。
相互競爭的利益所有作者已經完成了統一的相互競爭的利益形式http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(可以在請求從相應的作者)宣布問,磅,CJ, KH、AC和GKA提交支持來自英國公共衛生工作。
倫理批準所有的病人的數據是在2000年獲得的健康保護法案。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據是可用的。