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摘要
簡介鈉-葡萄糖共轉運體2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)抑製劑作為一類新型降糖藥物，對高血糖的控製有較好的效果，但近期上市的6種SGLT2抑製劑的相對有效性和安全性研究較少。因此，我們的目標是對6種SGLT2抑製劑進行兩兩比較。
方法與分析將進行係統回顧和網絡薈萃分析。檢查canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin或luseogliflozin有效性和安全性的臨床研究將被包括在內。這些研究將在MEDLINE、EMBASE和Cochrane圖書館係統檢索，從開始到2015年11月。兩名審稿人將獨立篩選符合條件的研究，然後從研究中提取數據，並評估偏倚風險。篩選和數據提取方麵的差異將由第三方審查員進行仲裁。將進行傳統的元分析，以結合從頭對頭比較計算出的效應量與隨機效應模型。間接比較計算的效應量將在網絡元分析中進一步結合。異質性將用Cochrane's Q統計進行檢驗，發表偏倚將使用漏鬥圖和Egger's檢驗進行評估。
倫理與傳播這6種SGLT2抑製劑的相對有效性和危害將通過係統綜述和網絡薈萃分析來證明。評審結果將通過同行評審期刊和會議報告傳播。患者、臨床醫生和政策製定者將從這篇綜述中受益於選擇SGLT2抑製劑用於2型糖尿病患者的血糖控製。
試用注冊號普洛斯彼羅CRD42015025981。
- SGLT2抑製劑
- 高血糖
- 網絡分析
- 研究協議
這是一篇根據創作共用署名(CC BY 4.0)許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許其他人出於商業用途分發、混音、改編和構建此作品，前提是正確引用原始作品。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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本研究的優勢和局限性
我們將包括最近發表的評估由SGLT2抑製劑引起的心血管疾病、酮症酸中毒和癌症發病率的研究，這將增加對SGLT2抑製劑安全性的認識。
這項薈萃分析的結果將有助於2型糖尿病患者、臨床醫生和政策製定者選擇SGLT2抑製劑來控製高血糖。
一個可能的限製是，我們可能沒有足夠的數據來對SGLT2抑製劑進行兩兩比較，因為這些抑製劑將在四種情況下進行比較:單藥治療、雙聯治療、三聯或四聯治療以及與胰島素聯合使用。
簡介
高血糖是糖尿病的主要表現。高血糖最重要的生物標誌物是糖化血紅蛋白(HbA1c)。將糖化血紅蛋白納入診斷標準可使所有年齡組的糖尿病患者增加75%。1糖化血紅蛋白水平升高的患者發生糖尿病性視網膜病變和心血管疾病的風險較高。2 - 4將HbA1c降低至<7.0%可顯著降低2型糖尿病患者微血管並發症的風險。5 - 7鑒於2型糖尿病在全球範圍內是一個主要的公共衛生問題(2008年影響3.47億人)，8需要嚴格控製高血糖。
美國糖尿病協會(ADA)和歐洲糖尿病研究協會(EASD)發布的高血糖管理報告中推薦了鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑製劑作為一類新的藥物。9SGLT2抑製劑在近端腎單位激活以減少葡萄糖吸收，因此它們不依賴於胰島素，因此可用於2型糖尿病的任何階段。一些係統綜述顯示，SGLT2抑製劑對控製HbA1c有效。- 17在這些綜述中，當在試驗中測試不同劑量的SGLT2抑製劑時，隻選擇該SGLT2的最高劑量進行薈萃分析。此外，一些綜述將canagliflozin、dapagliflozin和empagliflozin歸為一類，並將其作為一種治療進行評估，忽略了其治療效果的異質性。13，14Rosenstock等18在降低HbA1c方麵，50 mg canagliflozin比200 mg canagliflozin效果更好。在一項係統綜述中發現了達格列淨劑量範圍效應的類似發現。12因此，我們假設canagliflozin, dapagliflozin和empagliflozin的治療效果是不同的，特別是當使用不同的劑量時。最近，三種新的SGLT2抑製藥物(ipragliflozin, tofogliflozin和luseogliflozin)被引入臨床實踐，並通過隨機對照試驗進行了測試，月19 - 21日但它們沒有被包括在之前的係統評價中。最近發表了一項係統評價方案，通過將SGLT2抑製劑與安慰劑進行比較來評估其療效。22然而，這項係統綜述沒有評估ipragliflozin、tofogliflozin和luseogliflozin的療效，也沒有評估它們的相對有效性。此外，在之前的綜述中，6種SGLT2抑製劑的不良事件沒有得到充分評估，特別是心血管疾病、酮症酸中毒和癌症等事件。
網絡薈萃分析(NMA)方法已被開發為疾病條件的替代治療方案，但需要增加和比較有效性的研究。NMA可以使用頻率統計或貝葉斯統計進行。23拉姆利開發了一個名為“NLME”的包，用於在頻率論框架下進行NMA，24其主要優勢是解決網絡中的不一致性，以評估治療估計的不確定性。然而，“NLME”包無法處理有三個或更多武器的試驗。隨著NMA技術的發展，Rucker提出了一種新的NMA統計解決方案，用於處理有三個或更多武器的試驗，25優勢在於解決試驗內部和試驗之間的不一致，以及在多組試驗中調整治療估計。因此，我們旨在測試canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、ipragliflozin、tofogliflozin和luseogliflozin的相對有效性和安全性，在頻率論框架下使用係統綜述和NMA。
方法
將進行係統回顧和網絡元分析。在係統綜述中，我們將檢索測試canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、ipragliflozin、tofogliflozin和luseogliflozin有效性和安全性的臨床研究。在評估潛在研究的合格性後，我們將從中收集數據並評估偏倚風險。在網絡元分析中，我們將使用“netmeta”的統計包結合直接和間接比較，該統計包是為頻率論框架中的成對比較而設計的。本研究已在普洛斯佩羅注冊(http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)，注冊號為CRD42015025981。
數據源
我們將在以下電子數據庫中搜索檢查6種sglt2抑製劑有效性和不良事件的研究:MEDLINE(通過Ovid)， EMBASE (http://www.embase.com)和Cochrane圖書館，從成立到2015年11月。表1展示了綜合使用醫學主題標題和關鍵字開發的搜索策略。除了電子搜索，我們還將在ADA、EASD、加拿大糖尿病協會(CDA)和國際糖尿病聯合會(IDF)中手動搜索糖尿病領域的會議摘要或電子海報。在會議摘要或電子海報中報告的研究將在敘述性綜述中進行總結，並從後續的元分析中排除。我們也會搜索網站(clinicaltrials.gov, anzctr.org.au, chictr.org和http://www.isrctn.com)的注冊記錄，以確定符合我們納入標準的臨床研究，並且結果也隻會在敘述性回顧中呈現。此外，我們將篩選用於支持國家健康和護理卓越研究所(NICE)對達格列淨、卡格列淨和恩普格列淨評估的報告https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-tag471)．我們的文獻檢索結果將與以往評估SGLT2抑製劑有效性的係統綜述結果進行比較，以確保我們擁有所有符合條件的研究。語言限製將不適用於本係統綜述。
篩選研究的標準
研究設計
我們將納入評估6種SGLT2抑製劑有效性和安全性的臨床研究(包括隨機對照試驗(rct)和觀察性研究)，考慮到不良事件是在長期觀察性研究中評估的，26，27尤其是心血管疾病、酮症酸中毒和癌症。我們將排除主要結果性質的交叉設計試驗。我們不會根據盲法排除隨機對照試驗。然而，我們將根據盲法對隨機對照試驗進行分類(開放標簽、單盲或雙盲)，並在排除非盲試驗的情況下進行敏感性分析。
參與者
我們將包括年齡超過18歲並被診斷患有2型糖尿病的參與者28；參與者的HbA1c水平需要超過7% (53.0 mmol/mol)。9由於藥代動力學參數在輕度慢性腎病(CKD)的情況下略有改變29在使用SGLT2抑製劑後，我們將排除包括中度至重度CKD參與者的試驗。服藥史和糖尿病病程不受限製。糖尿病病程分為3類:確診後2年以內、3-9年和>年10年。17這種分類將用於亞組分析。Ipragliflozin、tofogliflozin和luseogliflozin主要在日本人群中進行了測試，這可能會在整體分析中引入異質性，因此我們將進行亞組分析，隻包括測試這三種藥物的試驗。
幹預和比較
Canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、ipragliflozin、tofogliflozin和luseogliflozin可作為單藥治療、雙聯治療、三聯或四聯治療，也可與胰島素聯合使用。降糖藥物將被限製為:二甲雙胍、胰島素、磺酰脲類、二肽基肽酶-4 (DDP-4)抑製劑。9這六種藥物應與安慰劑或抗糖尿病藥物進行比較，口服或靜脈注射。我們將包括這些日劑量的研究:canaglifloz50 - 300mg;達格列淨2.5 ~ 20mg;恩格列淨，5 ~ 25 mg;iprliflozin 12.5 ~ 100mg;Tofogliflozin, 10 ~ 40 mg;Luseogliflozin, 0.5 - 5mg。考慮到胰島素不依賴的作用機製和先前係統回顧的結果，17我們將包括最低治療持續時間至少為12周的試驗。
結果測量
本研究的主要結果將是HbA1c與基線相比的絕對變化(%)。次要結局將包括受試者達到HbA1c目標<7%的比例，28體重較基線的平均變化、血壓較基線的平均變化以及不良事件(尿路和生殖道感染、心血管疾病、酮症酸中毒和癌症)發生率。SGLT2抑製劑已被證明對減輕體重有作用，9這對2型糖尿病患者是有益的，所以我們會評估體重的變化。尿路和生殖道感染是使用SGLT2抑製劑最常見的副作用，9心血管疾病酮症酸中毒和癌症最近也進行了評估30-33所以我們將關注這些危害。此外，SGLT2抑製劑是否應用於腎功能受損的糖尿病患者仍存在爭議，34，35因此我們將評估估計腎小球濾過率的變化。
研究選擇和資料提取方法
兩名審稿人(MC和HG)將在文獻檢索後獨立篩選符合條件的研究的標題和摘要。如果他們不能根據標題和摘要來決定，他們將進一步篩選全文副本。研究資格上的差異將由第三審稿人(C-GX)通過討論和仲裁來解決。從符合條件的研究中提取數據將由兩位審稿人(MC和HG)獨立執行。數據將包括一般信息、人口和環境、方法、參與者、幹預措施、結果和結果。一般信息將包括第一作者，資金來源，以及出版類型和年份。對於人群和環境，我們將收集有關臨床研究開始的國家、用於識別2型糖尿病的診斷標準和招募方法的信息。對於方法的提取，我們將記錄研究目的、設計(隨機對照研究或觀察性研究)和總研究時間。對於參與者，我們將提取以下數據:隨機分組的參與者總數、年齡(平均值或中位數)、性別、種族和共病。關於幹預，我們將記錄幹預的名稱、劑量、次數、給藥方法(口服、肌肉注射或靜脈注射)和聯合幹預。 Outcome measurements will be extracted as continuous or dichotomous. For continuous outcomes, we will record the name of an outcome, and mean and SD from the included trials (if the SD is not reported, we will calculate from 95% CI or SE); for dichotomous outcomes, we will record the numbers of events in the experimental group and the control group. Finally, the results of the included trials will be briefly summarised.
偏倚風險評估
納入研究的偏倚風險將使用Cochrane協作網開發的工具進行評估。該工具包括六個領域:隨機序列生成、分配隱藏、盲化、結果數據不完整、選擇性結果報告和其他偏倚。這六個領域將分別進行評估，並將其分為低、不明確或高偏倚風險。最後，係統評價的整體質量將通過GRADEpro (http://www.gradepro.org)．
數據分析
將進行傳統的薈萃分析，以結合6種SGLT2抑製劑的效應量。在單藥治療、雙聯治療、三聯或四聯治療以及與胰島素聯合治療四種情況下，將分別比較6種SGLT2抑製劑的效果大小。來自不同試驗的SGLT2抑製劑的數據隻有在使用相同劑量時才會合並。6種SGLT2抑製劑在連續結局(HbA1c、體重和血壓與基線相比的變化)中的效應大小將通過平均差計算和綜合。如果使用連續結果中的不同單位，我們將使用標準化平均差(SMD)代替。將計算SGLT2抑製劑在二分結果(不良事件發生率)中的效應量，並與相對風險(RR)相結合。計算MD、SMD和RR的95% ci。如果未報告基線變化值，我們將根據95% ci、se或個體方差計算。如果沒有報告這些變量，我們將通過基線和隨訪結束時報告的值計算MD或SMD，假設基線值與隨訪值之間的相關係數為0.5。在選擇固定或隨機效應模型來組合效應量之前，我們將進行異質性測試。 The test will be performed by calculating I2統計和一個I2>50%作為重要的統計異質性。36如果是I2>50%，我們將進行元回歸以尋找潛在的混雜因素。隨後將根據混雜因素進行亞組分析(例如，如果糖尿病病程是混雜因素之一，我們將重新組合SGLT2抑製劑在短病程和長病程糖尿病患者中的效應量)。在子組分析中，如果I2>仍有50%，我們將不進行meta分析。發表偏倚將通過漏鬥圖(以檢查圖是否對稱)和Egger's檢驗(以檢查是否有統計學顯著性)進行評估。此外，為了減少發表偏倚對結果的影響，我們將進行修整和填充分析，以找到結合每種SGLT2抑製劑的效應大小的最佳估估值。
在進行傳統的薈萃分析後，我們將進行NMA，比較所有對SGLT2抑製劑及其組合(包括單藥治療、雙聯治療、三聯治療和四聯治療)。NMA將首先通過試驗內比較(直接比較)進行分析，然後與使用相同對照的兩個試驗的間接比較相結合。NMA將在一個由圖電網絡開發的頻率論框架下進行。25這種圖電網絡解釋了多臂試驗中的相關治療效果，這在頻率論框架內的先前模型中沒有解決。24我們將使用R軟件中的“netmeta”包執行NMA (V.3.2.0, R統計計算基金會，維也納，奧地利(http://www.r-project.org/));“netmeta”包是根據圖電網絡開發的。在網絡中結合直接和間接比較後，我們將使用“netmeta”包中的“netrank”函數來生成不同劑量的SGLT2抑製劑的排名。我們將在所有配對比較中報告臨床相關差異，而不是統計顯著性。如果任何SGLT2抑製劑改善糖化血紅蛋白、體重和血壓至少0.3%，則將被認為具有臨床優勢，72.3公斤37或5毫米汞柱38與其他SGLT2抑製劑相比。網絡的一致性將通過Cochrane's Q統計進行多元薈萃分析。39這個Q統計量可以分解為一個試驗內Q統計量和一個試驗間Q統計量，其中包含了設計不一致性。40我們還將使用網絡熱圖來突出網絡中的不一致性。淨熱圖是一種矩陣成像，強調網絡中不一致的熱點，並呈現可能的驅動因素。如果進行定量綜合是不可能的，我們將給出一個敘述性的審查的發現。
處理缺失數據
在數據提取過程中，經常會遇到數據缺失的情況。我們將通過郵件聯係作者索取原始資料。如果沒有原始數據，我們將嚐試通過文章中報道的其他變量來計算，例如，SD將從95% CI, p值或SEs來估計。
敏感性分析
我們將首先排除高偏倚風險的試驗，以檢查結果是否一致。然後我們將排除那些沒有發表在同行評議期刊上的試驗，以檢查數據來源是否會影響結果。其次，我們將排除開放標簽試驗並重新進行薈萃分析，因為開放標簽試驗存在較高的性能偏倚風險。第三，我們將報告那些由藥物製造商讚助的試驗，排除它們並再次進行薈萃分析。
討論
在這個協議中回答了幾個問題。首先，為什麼我們選擇網絡薈萃分析來研究SGLT2抑製劑的相對有效性?在傳統的元分析中，隻能結合正麵比較，間接證據將被忽略。然而，一種新藥是否優於另一種新藥對臨床醫生和患者來說都是有趣的。進行新的試驗來尋找答案的成本很高，因此在這種情況下，網絡元分析是有益的，它可以結合所有的直接比較，並模擬間接比較，而不需要進行新的試驗。第二，如何保證間接比較的可靠性?間接比較的模擬方式是在兩個試驗中使用相同的對照，因此比較循環的一致性是執行NMA的主要關注點。我們將使用一個廣義的科克倫Q統計量來測試網絡的一致性。如果存在不一致，我們將使用“保留一個比較”方法來解決問題。第三，為什麼我們選擇頻率論方法? Although most of the NMA analyses are performed using the Bayesian method, there is no consensus on which the best statistical solution is for running a NMA. We will choose the ‘netmeta’ function, a statistical method based on the frequentist framework, because it accounts for within-trial correlation by reweighting all comparisons in each multiarm trial, which has not been solved in other methods. Fourth, trials compared canagliflozin 100 mg with canagliflozin 300 mg, and empagliflozin 10 mg with empagliflozin 25 mg in patients who had not been on SGLT2 inhibitors before.12，18然而，大劑量隻能用於耐受小劑量但對HbA1c沒有足夠影響的患者，因此對起始劑量反應不充分的患者可能對SGLT2抑製劑反應較差，canagliflozin 300和empagliflozin 25的效果可能比試驗中看到的效果要小。為了解決這一問題，我們將納入SGLT2抑製劑與DPP4抑製劑的固定劑量聯合試驗(這些試驗中的患者也可能反應較差，導致使用雙重治療)或與其他抗高血糖藥物聯合試驗。通過這種方法，我們將在網絡薈萃分析中比較所有單藥治療、雙聯治療、三聯或四聯治療;因此，我們將觀察哪種療法在反應差的患者中達到最佳效果-使用大劑量或使用組合，如SGLT2 + DPP4。
總之，我們提出了一個NMA方案來評估SGLT2抑製劑的相對有效性和安全性。本次NMA的結果將通過同行評審期刊和會議摘要進行傳播。
致謝
作者利用了四川大學夏龍教授和他的助手羅伯特·卡梅隆的專業編輯服務。
參考文獻
腳注
MC和C-GX對這項工作做出了同樣的貢獻。
貢獻者MC、C-GX、HZ和J-QF參與了本研究方案的構思和設計。搜索策略由MC和HZ共同開發。MC和HG將在文獻檢索後篩選研究的標題、摘要和全文副本。MC和HG將在篩選後提取納入研究的信息。QC將檢查數據輸入的準確性和完整性。C-GX和J-QF將為數據分析和研究結果的呈現提供建議。所有作者起草並修改了本研究方案，並批準發表。
資金本研究由浙江省第一重點學科——針灸推拿開放研究基金(批準號:ZTK2014A01)和國家自然科學基金(批準號:81202690)資助。資助者在設計這一係統評價時沒有任何作用。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。