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目的最近的流行病學研究表明,環境因素在胎兒時期兒童早期可能影響成年後的非傳染性疾病的風險。這被稱為健康和疾病的發育起源(DOHaD)的概念。母親和兒童健康的千葉研究(C-MACH)是一種基於DOHaD出生隊列研究假說和涉及multiomics分析。本研究旨在探討遺傳和環境因素尤其是胎兒環境的影響和postbirth生活環境中看兒童健康,並為這些影響識別潛在的生物標記物。
參與者C-MACH包含三個醫院軍團。研究參與者在< 13周妊娠孕婦。女性接受考試的三家醫院接受的解釋研究。參與者同意完成問卷調查和生物和房子的收集和存儲/環境樣品。參與者提供了獨特的研究數據。所有的數據和生物標本將存儲在千葉大學預防醫學科學中心和千葉大學預防醫學科學中心生物,分別。
發現到目前為止同意從433名女性參與了。這些女性,376名婦女在妊娠早期完成了問卷調查。平均年齡為32.5(4.4)年。平均身體質量指數(BMI)為21.1(3.0)公斤/米2。在懷孕之前,72.3%的女性有一個體重指數18.5 - -24.9公斤/米2。在懷孕早期,5.0%的人吸煙。
未來的計劃主要成果是過敏、肥胖、內分泌和代謝障礙和發育障礙。基因組水平,metabolome-level臍帶DNA甲基化(表觀基因組),腸道微生物群和環境化學暴露變量將被評估。我們將分析結果和分析變量之間的關係。
- 出生隊列
- 孩子們
- 環境化學物質
- 孕婦
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本研究的優點和局限性
在千葉的母親和兒童健康研究(C-MACH),廣泛的生物材料如孕產婦和兒童糞便,母親的牛奶,牛奶的牙齒,唾液、臍帶及臍帶血,收集等,從母子。
在這項研究中,環境因素如母親的生活方式和營養狀況、室內灰塵和環境化學物質包括在子宮內暴露評估。
在這項研究中,各種分析方法,如基因組DNA甲基化分析、微生物和代謝物結合調查健康影響的各種環境因素對孩子未來的生活。孩子們跟著觀察健康影響等過敏,非傳染性疾病和神經發育障礙。
這是一個醫院隊列研究。因此,參與者可能不代表其他的日本人。
研究的樣本量相對較小的影響來確定胎兒的環境因素對所有兒童的健康問題。然而,為未來的研究提供一個基礎有關DOHaD(健康和疾病的發育起源)的假設。
介紹
最近,戲劇性的變化在社會和生活環境導致過敏性的增加和與生活方式有關的疾病以及心理健康問題的出現。beplay体育相关新闻流行病學研究主要集中在歐洲國家1 - 3表明,胎兒時期的營養環境,幼兒可能會影響非傳染性疾病的風險(非傳染性疾病)的成年。這提出了健康和疾病的發育起源的概念(DOHaD)。1,4自那時以來,許多研究支持這一理論進行。的想法,各種慢性病的風險影響產前及產後環境因素如孕產婦營養在胎兒時期,生活方式,壓力和暴露於環境汙染物,除了遺傳敏感性,越來越被廣泛接受。因此,隊列研究需要闡明胎兒環境的影響,包括化學暴露,postbirth健康問題。5
幾種機製,一個孩子的早期環境可能會影響他們未來的健康。一個可能的機製是通過表觀遺傳變化引起的基因組在胎兒期間暴露於環境因素。4
獲得廣泛接受另一個理論是,破壞腸道微生物群的平衡(失調)的發展不僅影響消化係統相關疾病也是係統性的條件。6因為兒童的腸道微生物群可能受到母親的影響,7需要確定產婦腸道微生物群之間的關係,兒童腸道微生物群,和隨後的非傳染性疾病的風險。
近年來,代謝組學分析(體內代謝物的詳盡分析)使一個更詳細的了解體內發生變化。這些分析可以用來評估環境因素對健康的影響以及底層機製。有幾項研究正在使用這種方法。8在其中的一個,管家等9報道稱,尿代謝物的前三個月與出生結果相關聯。結果表明潛在的代謝分析尿液來確定小說的非侵入性的生物標誌物-出生的風險結果的風險。
最近很少有流行病學研究綜合使用這些發達,小說分析一些技術(如轉錄組、表觀基因組、代謝物或metagenomics-and概念。7號到9號表觀遺傳變異的分析,腸道微生物群和代謝物在流行病學研究中,可能確定新的生物標記物預測疾病風險和確定環境因素在早期階段的影響。改善公共衛生在21世紀,有必要發現下一代,預防性幹預技術在胎兒時期,將有助於降低慢性疾病的風險。
從這個角度看,母親和兒童健康的千葉研究(C-MACH)應當被視為一個出生隊列研究使用“組學”分析,包括基因組分析。C-MACH是隊列研究始於2014年,目前正在進行中。研究包括三個醫院軍團從Onodera女士診所和山口女子醫院,在千葉縣,愛華在埼玉縣縣醫院。千葉和埼玉縣都是縣毗鄰東京,日本最大的城市,人口約200的000和7 240 000,分別。
研究參與者是千葉或埼玉縣轄區的居民接受正常的孕期監測。本研究旨在探討遺傳和環境因素的影響,特別是胎兒的環境和postbirth居住環境,對兒童的健康,並確定這些效應生物標誌物。
這個前瞻性群組研究,可能持續了十年,將構成當前和未來的資源。我們的目標是C-MACH都提供一個廣泛的平台,目前的研究主題和那些在未來將會出現。以下是我們的特定的,批準的研究目標:
確定孕婦營養的攝入之間的聯係,和胎兒發育。
建立生物標誌物和表觀遺傳改變的指標來預測孩子的健康問題,如肥胖、過敏和不良心理發展。
探索是否胎兒/新生兒環境因素和基因型之間的交互與兒童時期心理發展相關聯。
探討腸道微生物群的母親是否會影響孩子的發展和衛生,和澄清的因素影響出生後腸道微生物群的變化。
確定胎兒暴露在環境中的化學物質的影響表觀遺傳變異和兒童血液代謝物。
隊列描述
資格和排除標準
研究參與者的入學率在<孕婦妊娠13周。招聘人群包括孕婦檢查< 13周妊娠的三家醫院。在發生死胎,參與這個隊列將為母親停止。
招聘人口出生的孩子也包括所有女性同意參與。如果一個女人從參與自己退出,她的孩子也將撤回。所有招募兒童的父親也參與候選人。父親收到一個解釋的研究,同時得到他們的同意與母親。參與婦女將退出這項研究如果他們轉移到不同的醫院的任何理由。
樣本大小
目標樣本大小是500孕婦和500年的父親。的目標樣本大小臍表觀基因組研究和腸道微生物群分析500年和100年的孕婦,分別。
這個隊列研究的目的是評估胎兒的影響環境和postbirth生活環境對兒童的健康和疾病。在日本,兒童肥胖的患病率約為10%,10和發育障礙的患病率,包括輕微的疾病,大約是8 - 9%。根據肥胖的結果,我們設計研究有90%功率檢測1公斤/米2區別10高和低的組。結果估計樣本容量大約是380人。此外,我們日本版本的修改清單用於自閉症幼兒(量表)屏幕的發展障礙的風險。11我們設計研究有90%功率檢測0.5分高和低的組織之間的區別。結果估計樣本容量大約是330人。估計樣本大小,我們使用了統計項目R V.3.2.0 (http://cran.ism.ac.jp)。我們認為所選樣本大小使評估胎兒的影響環境健康問題,如肥胖和發育障礙。
探索表觀遺傳的生物標誌物及指標或代謝組變化與兒童健康相關問題,將進行多變量分析。樣本大小需要數百名參與者為了產生統計上有效的結果。9盡管數百名參與者也要求宏基因組分析,我們隻收集了一百對母子的糞便樣本。這部分的研究可能不足有明確的結果。
招聘
招聘開始於2014年2月和2015年6月結束。出生的數量在每個醫院2014年1786年在山口女子醫院,344年Onodera女士們愛華醫院診所,2746;孕婦接受了他們最初的檢查的百分比在<妊娠13周分別為76%、90%和100%,分別。因此,有大約4000潛在的候選人。隻有女性由於生育在參與醫院被包括在研究人口。
這項研究是信息傳播在公告欄內的醫院和我們的網站(http://cpms.chiba-u.jp/kids/)。在每個醫院,提供的信息是一個研究協調員或醫生。如果一個孕婦在醫院請求的信息,工作人員負責聯係通過電話提供額外的信息。如果女人同意參與,請求她的書麵同意和收集。包括同意完成問卷調查和同意的收集、存儲和分析生物和house-environmental樣本。參與者可以隨時退出研究。
知情同意是獲得與會代表孩子的母親。孩子同意時才成為參與者來自他們的母親。合作夥伴的參與婦女成了候選人參與當女性簽署了同意書。這項研究是向合作夥伴解釋時獲得知情同意的女人。如果合作夥伴同意了,他們也提供了通知,書麵同意參加。
語言不是一個問題,因為幾乎所有的日本的居民都是日本公民。因此,信息表和其他文件隻在日本寫的。
後續的計劃
所有參與者將直到孩子到達5歲。後續計劃所示圖1。後續將主要是通過完成問卷。項目調查在每個階段詳細描述在接下來的段落。
後續計劃。*歲之後繼續隨訪5年,隨後可能會考慮。
從常規懷孕檢查獲得的數據將被收集到出生。在第一個和最後一個三學期製,問卷將會管理,和血液、尿液和糞便樣本將被收集。問卷項目包括社會經濟狀況,生活習慣,簡單的飲食史問卷(BDHQ)和心理評估。
通過人體測量方法通常的醫學研究結果的入院兒童出生時記錄。臍帶將從每個醫院收集。臍帶血液、胎盤和糞便樣本將收集Onodera隊列。出生後,問卷將管理的母親,和血液,尿液和母乳樣本將收集分析環境化學激素,免疫球蛋白E (Ig)和細胞因子水平。山口組的視頻將被記錄測量的一般運動的孩子。
為孩子們隨後將收集數據從健康體檢記錄和調查問卷對兒童發育和疾病的曆史1歲4,10個月,1.5,3.5和5年。目光測量完成10個月和1.5歲,作為自閉症譜係障礙的一個可能的診斷指標。該量表將執行10個月歲和1.5歲。血液樣本將收集到的孩子年齡為3.5歲。血液采樣和其他侵入性測試和孩子們將完成,減少他們的負擔。
收集到的樣本將被存儲在−80°C千葉大學預防醫學科學中心(cpm)生物。他們將作為生物標本保存到分析完成。
結果測量
主要成果是過敏,肥胖、內分泌和代謝障礙和發育障礙。這些數據將使用問卷調查獲得。其他結果圍產期並發症,先天性畸形和神經心理障礙。評估肥胖兒童,身體質量指數(BMI)將使用身高和體重計算從隨訪中提取數據。孩子的過敏狀態將使用血清IgE水平評估對某些過敏原。測量量表和凝視歲10個月和1.5年將發展障礙的結果。圍產期並發症,先天性畸形和神經心理障礙將從調查問卷中提取,從母親和兒童健康的筆記本。
評估變量
基因組水平,metabolome-level臍帶DNA甲基化(表觀基因組)和腸道微生物群變量分析(表1)。全麵的評估這些結果將被認為是環境因素和兒童的健康狀況。除了孕產婦和兒童代謝組學分析,腸道微生物群和臍帶DNA甲基化,臍帶血細胞因子濃度測量和分析也將進行來幫助識別生物標誌物。
調查問卷
一些調查問卷將會在幾個時間點。我們將評估母親和兒童的健康狀況,使用調查問卷。的自行BDHQ將用於評估孕產婦營養狀況。其他調查問卷將進行下列事項:教育背景、職業、收入、吸煙習慣,懷孕期間,包括被動吸煙和飲酒。
暴露評估
正如已經描述,本研究將探討暴露在環境中的化學物質的影響。在這項研究中,多氯聯苯(PCB)水平在孕產婦和臍帶血將作為一個指數衡量的持久性有機汙染物(pop)。我們以前報道,PCB在血液和臍帶樣本濃度與各種持久性有機汙染物的濃度有關。12 - 17評估室內環境的影響、室內塵埃樣本將被收集和測量房子灰塵、蟎蟲、黴菌和木糖醇。
PCB水平將使用氣相色譜分析-質譜法測定。18,19除了總濃度,個人主要副產品的構成也將分析和接觸推斷的來源。同類成分和結果之間的關係也將進行分析。
基因組分析
基因組將與母親的血液樣本進行了分析,並從兒童和唾液樣本的合作夥伴。DNA提取,使用單核苷酸多態性將進行全基因組關聯分析研究基因組的影響結果,如過敏。
表觀遺傳分析
DNA甲基化是一種DOHaD模型中提出的機製。20.將進行全麵的表觀遺傳分析研究DNA甲基化在臍帶,21使用微陣列(Illumina公司iScan係統和英飛納姆HumanMethylation450 BeadChip, Illumina公司,聖地亞哥,加利福尼亞州,美國)和methylation-sensitive高分辨率融化(人力資源管理)分析。我們將研究DNA甲基化變異的臍帶,用DNA甲基化數組。我們將提取的區域/ s /相關結果。檢測到的候選人將使用人力資源管理研究領域為所有臍帶樣本。
宏基因組分析
宏基因組分析將會進行。腸道微生物群將使用16 s rRNA分析序列。22腸道微生物群從收集的糞便樣本提取的DNA將母親和她們的孩子;將獲得16 s rRNA序列數據,和腸道微生物群的分布和偏差分析。
代謝組學分析
使用高效液相色譜/串聯質譜進行半定量的目標代謝物分析臍帶血液和母親的尿液。23代謝產物的成分,如氨基酸、脂質代謝、血液和尿液和維生素,和他們聯係的結果,如肥胖或發育障礙,將分析。一些生物標記對肥胖症和自閉症譜係障礙是先前的研究中發現的。24,25大部分代謝組學研究使用一道定性方法;然而,目標代謝物分析可能用於流行病學研究,由於其準確性和定量性質。尋找生物標記物,使用半定量的方法,將進行,代謝物的變化將被審查的機製。
協變量和潛在的混雜因素
社會經濟狀況、生活習慣、營養習慣和物理環境也將作為協變量和混雜因素調查。這些數據將從問卷調查獲得。生化試驗和激素水平測量與孕產婦和臍帶血將完成。膽固醇、glycoalbumin和一些維生素會用母親的血液在第一和第三階段,和臍帶血。激素如皮質醇,雌性激素和催產素將用唾液的兒童在10個月到1.5歲(圖1)。必要時我們將存儲這些樣品。
統計分析
並將數據報告為代表(SD)。雙變量分析將確定因變量之間的相關性,如BMI、量表和血清IgE水平和獨立變量。此外,分層貝葉斯模型,l1 / l2主旨是回歸分析,隨機森林,梯度提高決策樹和/或預測潛在的結構分析,調整的潛在的混雜變量,將估計的相對風險事件進行肥胖、量表得分高於分界點,或血清IgE水平高於分界點。DNA甲基化水平都將被視為,依賴和獨立的因素。胎兒DNA甲基化水平和環境因素之間的關係將相關因素分析。DNA甲基化水平將被視為獨立的因素的分析結果。統計學意義是設定在所有分析p < 0.05。此外,微陣列或微生物組數據將使用錯誤發現率分析。
數據管理係統和biospecimen存儲
參與者被分配獨特的研究數據。所有的數據將被存儲在cpm千葉大學。血液、臍帶、臍血、胎盤、母乳和糞便樣本將被存儲在−80°C千葉大學cpm生物直到測試。
道德和傳播
研究協議的生物醫學研究倫理委員會批準,醫學院畢業,千葉大學(ID 451:申請日期2013年11月8日;462年ID:申請日期2013年12月4日;502年ID:申請日期2014年5月28日)。從研究對象知情同意了。
研究結果將在國家和國際會議上傳播。向公眾提供的結果將發表在學術期刊。我們還打算向公眾傳播我們的結果在我們的網站。
發現到目前為止
同意參與C-MACH來自433名女性。25婦女提供知情同意後退出,導致最後的408名女性。408名參與者,32歲的女性沒有完成基線調查問卷(圖2)。因此,我們收集問卷調查從376年早期妊娠期的女性。這些參與者幾乎10%的潛在候選人。我們隨機聯係大約五分之一的參與者來到了醫院和診所。大約一半的人同意這項研究。
研究參與者的流程圖。
的376名婦女中,有5.1%是≤24歲,19.4%是25 - 29歲,41.7%是34歲,33.8%為≥35歲。平均年齡為32.5(4.4)年。婦女生下他們的第一個孩子的平均年齡是31.8(4.2)年。這是比日本人口數據獲得的平均年齡(29.7年)。26所示表2,大部分女性都已結婚並有一個適當的懷孕前體重指數(18.5 - -24.9公斤/米2;72.3%),類似於日本其他群組研究。27吸煙者在懷孕早期占5.0%的參與者,這是比例低於在其他日本群組研究。-
優勢和局限性
本研究力量的結合多種分析研究各種因素對孩子的影響。這項研究的結果將為未來的研究提供基礎有關DOHaD假說,以及其他大規模的群組研究。我們預計,它將為研究提供新的信息領域的基因組學、表觀基因組學、宏基因組和代謝組學。
我們的研究將提供一個全麵的評價在子宮內環境因素通過評估汙染物暴露的影響,孕產婦的腸道微生物群和外部環境對胎兒,除了評估變量與產婦的生活方式有關,營養和血生化。
本研究是一項前瞻性群組研究旨在收集數據在各種環境因素,包括在子宮內暴露在化學物質。需要詳細的數據來檢測潛在的環境因素的影響胎兒和新生兒時期在結果上的童年。
我們將定期發布公告和寄給參與者,鼓勵他們繼續參與研究。
樣本量不夠大,以確定胎兒的環境因素的影響哮喘,過敏性皮膚炎、糖尿病和神經發育障礙。本研究將遵循孩子直到他們5歲。這個時間可能不夠長,充分評估DOHaD假說。因此,繼續跟進後,5歲以後再考慮。
因為這是一個醫院隊列研究,參與者可能不代表其他的日本人。我們不能聯係所有潛在的候選人,因為有限數量的人員。我們可以接觸潛在候選人的五分之一,雖然聯係了參與者的比例每個醫療機構的所有潛在的候選人是略有不同的。因此,可能存在抽樣偏差。本研究的另一個限製是一個潛在的參與者的住宅的變化。
協作
C-MACH未來開放聯合研究與外部學習小組。研究人員可以提交一個聯合研究提議C-MACH研究委員會。該集團將考慮這些建議,並確定他們是否會被采納。篩選的標準將包括提出研究協議(1)是否按照C-MACH目標,(2)不重疊與其他研究已經展開,(3)有資金繼續和(4)不劣勢群體的參與者。呼籲聯合研究計劃從外部團體將打開招聘完成後,基本確認了數據集,數據清洗的結論,初步結果已確認。
確認
作者要感謝C-MACH參與者和員工的無私奉獻。
引用
腳注
合作者千葉的母親和兒童健康研究(C-MACH)組:Chisato森;阿基拉哈塔;Emiko Todaka;Akihiro關根身上;Shinsuke Fujita;Naoki小村子裏;Kenichi櫻井;Yoshiharu Matsuno;正通Hanazato;薰立花; Hiroko Nakaoka; Midori Yamamoto; Hidenobu Miyaso; Masae Otake; Norimichi Suzuki; Masahiro Watanabe; Hisao Osada; Satomi Shiga; Akiko Kawanami; Shunya Takase; Chie Koga; Hideoki Fukuoka; Kiminori Nakamura; Kazuyuki Shinohara; Masaki Kakeyama; Hirokazu Doi; Erika Sawano; Toshio Tsuji; Zu Soh; Koji Shimatani; Satoru Yamaguchi; Tsutomu Onodera; Takuhiro Yamada.
貢獻者作者與作者有理由認為,根據作者的標準。厘米是這項研究的主要研究者。厘米,ET和啊構思的研究理念和設計研究。YM,嗯,我管理程序執行。高頻監督研究設計和協議開發。KS和CM監督醫療和臨床方麵的研究。AE和CM監督接觸科學研究方麵。KS寫了初稿和修改手稿。所有作者參與的討論協議的發展和修訂手稿。
資金這項研究受到了jsp KAKENHI授予數量20241016和15 h06087和贈款的千葉市健康促進和疾病預防的基礎。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準研究生院的生物醫學研究倫理委員會的醫學,千葉大學。
出處和同行評議不是委托;內部同行評議。
數據共享聲明C-MACH未來開放聯合研究與外部學習小組。研究人員可以提交一個聯合研究提議C-MACH研究委員會。該集團將考慮這些建議,並確定他們是否會被采納。篩選標準將包括提出研究協議(1)是否按照C-MACH目標,(2)不重疊與其他研究已經展開,(3)有資金繼續,和(4)不劣勢群體的參與者。呼籲聯合研究計劃從外部團體將打開招聘完成後,基本確認了數據集,數據清洗的結論,初步結果已確認。