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摘要
目標描述農村和偏遠人群宮內暴露丁丙諾啡+納洛酮組合產品的影響。
設置加拿大安大略省西北部一所地區醫院，為農村和偏遠地區提供醫療服務。
參與者2013年7月1日至2015年6月30日期間，對855對母嬰進行了回顧性隊列研究。病例包括在懷孕期間暴露於丁丙諾啡+納洛酮的所有婦女(n=62)。確定2個對照組;第一組包括懷孕期間未接觸阿片類藥物的婦女(n=618)，第二組包括接觸丁丙諾啡+納洛酮以外阿片類藥物的婦女(n=159)。有多胎妊娠或參與美沙酮計劃的女性被排除在外(n=16)。大多數婦女來自土著社區。
結果主要結局為出生體重、早產、先天性異常和死產。次要新生兒結局包括分娩時胎齡、1分鍾和5分鍾的Apgar評分、NAS評分>7和新生兒禁欲綜合征(NAS)的治療。次要產婦結果包括剖腹產次數、產後出血、院外分娩和將護理轉移到三級中心。
結果宮內丁丙諾啡+納洛酮暴露與孕期未暴露阿片類藥物之間的主要結局或Apgar評分和剖腹產率均無差異。與服用其他阿片類藥物的女性相比，服用丁丙諾啡+納洛酮的女性嬰兒出生體重更高(p=0.001)，懷孕期間接觸大麻的比例更低(p<0.001)。
結論回顧性數據表明，妊娠期服用丁丙諾啡+納洛酮阿片激動劑治療可能沒有傷害。需要更大規模的前瞻性研究來進一步評估安全性。
- 安全
- 農村和偏遠地區
- 原住民的健康
- 懷孕
- 丁丙諾啡+納洛酮
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
阿片類藥物濫用在加拿大安大略省西北部的農村和偏遠地區很普遍，高達30%的婦女在懷孕期間接觸阿片類藥物。以社區為基礎的丁丙諾啡+納洛酮方案使許多農村婦女參與治療方案，否則她們將得不到護理。
這是懷孕期間暴露於丁丙諾啡+納洛酮的最大隊列婦女，並包含有關懷孕每個三個月的每日劑量、累積劑量和暴露時間的詳細信息。
雖然62名婦女在懷孕期間接觸丁丙諾啡+納洛酮，但隻有3名婦女在整個三個月都接觸丁丙諾啡+納洛酮，另有48名婦女僅在懷孕前三個月接觸丁丙諾啡+納洛酮，其餘婦女接觸丁丙諾啡+納洛酮的時間長短不同。
懷孕期間非法藥物、吸煙和飲酒的數據通過自我報告確定，並通過尿液藥物篩查確認。沒有收集其他接觸或使用其他藥物(如抗抑鬱藥、抗焦慮藥和葉酸)的數據。
回顧性收集數據，僅限於產前、孕產婦和新生兒結局。前瞻性數據和長期結果將提供更可靠的安全性數據。
簡介
妊娠期阿片類藥物依賴在加拿大安大略省西北部等農村和偏遠地區越來越普遍，在這些地區，高達28%的孕婦暴露於阿片類藥物使用。1我們的集水區有3萬名患者，其中包括偏遠社區的2.5萬名患者，他們大多是土著居民，在社區的護理站接受初始妊娠護理。2美沙酮治療在妊娠期的安全性和有效性方麵有最多的證據;3.，4然而，由於後勤和監管方麵的限製，農村和偏遠地區往往無法獲得美沙酮。5在以土著為主的農村和偏遠社區製定了基於社區的舌下丁丙諾啡+納洛酮治療方案，以便在阿片類藥物依賴率高而無法獲得美沙酮的地區提供治療。5
世衛組織和幾個國家婦產科協會建議，當診斷懷孕時，參加丁丙諾啡+納洛酮治療方案的婦女應改用丁丙諾啡單品，因為丁丙諾啡+納洛酮的安全性尚未在懷孕期間得到證明。6 - 8一項多中心隨機對照試驗表明，與美沙酮相比，丁丙諾啡單品具有相似的妊娠結局和降低新生兒禁欲綜合征的嚴重程度。9納洛酮被添加到丁丙諾啡中，作為對非法使用的威懾，因為當靜脈或鼻內給藥時，它會加速阿片類藥物的戒斷，但不通過口腔或舌下途徑。10，11倉促停藥已被證明會導致不良的妊娠結局。12，13
懷孕期間使用丁丙諾啡+納洛酮的警告不僅限於對停藥的擔憂，還有可能的致畸性。然而，到目前為止，還沒有關於人類或動物致畸性的報道。14先天性異常隻是妊娠期藥物安全的一個標誌。活產率、自然流產率和死產率也是安全的標誌，在活產中，早產、低出生體重和功能缺陷是可能受到藥物影響的因素。15此外，妊娠結局的嚴重程度可能因藥物暴露的持續時間和強度而改變。
在加拿大，丁丙諾啡單品隻能通過一個特別獲取方案獲得。在我們的環境中，建議婦女在產前護理時從丁丙諾啡+納洛酮過渡到丁丙諾啡或長效嗎啡。由於通過特別獲取方案遲遲無法獲得丁丙諾啡，許多婦女在懷孕早期和妊娠中期接觸到丁丙諾啡+納洛酮。此外，由於個人原因，一些婦女選擇在整個懷孕期間繼續服用丁丙諾啡+納洛酮。本研究記錄了來自安大略省西北部農村和偏遠社區的一組婦女的妊娠結局，她們在懷孕期間繼續服用丁丙諾啡+納洛酮治療，作為社區治療方案的一部分。
方法
參與者
孕產婦和新生兒數據收集自2010年7月1日至2015年7月31日期間所有懷孕的門診產前臨床記錄和住院醫療記錄。病例包括在懷孕期間暴露於丁丙諾啡+納洛酮的所有婦女。確定了兩個對照組;第一組包括懷孕期間未接觸阿片類藥物的婦女，第二組包括接觸丁丙諾啡+納洛酮以外阿片類藥物的婦女。所有接受丁丙諾啡+納洛酮阿片類激動劑治療的女性，一旦按照國家指南診斷出懷孕，建議在可用時切換到丁丙諾啡單品。7病例代表那些在懷孕期間選擇繼續服用丁丙諾啡+納洛酮的婦女。女性如果有多胎妊娠或正在服用美沙酮作為治療方案的一部分，則被排除在外。所有嬰兒在分娩後都與母親同住一室，除非有醫療或安全原因不能同住。大多數婦女來自土著社區。
數據收集
使用標準病例報告表格收集產婦和新生兒數據。產婦病例報告表載有關於健康和懷孕史的信息;吸煙、吸毒和酗酒;以及分娩時的數據。吸煙的定義是自我報告的每日吸煙情況，並進一步以每天吸煙的數量為特征。酒精和藥物暴露通過自我報告來確定。尿液藥物篩選結果進一步表征了藥物暴露。新生兒病例報告表包含出生體重、胎齡、阿普加斯、先天性異常和死產等信息。
該研究的主要結果是評估丁丙諾啡+納洛酮的安全性，包括出生體重、早產(胎齡37+0周之前分娩)、先天性異常和死產。次要新生兒結局包括分娩時胎齡、1分鍾和5分鍾的Apgar評分、NAS評分>7和NAS治療(兩個或多個NAS評分>7)。NAS評分由經過培訓的護士在床邊使用改進的芬尼根量表計算。次要產婦結果包括剖腹產次數、產後出血、院外分娩和將護理轉移到三級中心。
統計分析
分類變量以百分比表示，而連續變量則以標準差表示為平均值。我們使用連續變量的t檢驗和Pearson χ將病例與對照進行比較2分類數據的獨立性檢驗或Fisher's Exact檢驗(視情況而定)。ORs的CI為95%。使用SPSS統計軟件V.20 (SPSS，芝加哥，伊利諾伊州，美國)和Microsoft Excel V.14.1.0(微軟公司，雷德蒙德，華盛頓，美國)進行數據分析。p值<0.05為有統計學意義。
道德
蘇族Lookout Meno Ya Win保健中心研究審查和倫理委員會批準了倫理。
結果
研究共納入855例連續單胎分娩，其中62例暴露於丁丙諾芬+納洛酮，618例未暴露於阿片類藥物，159例在懷孕期間使用非法阿片類藥物(圖1)．16名婦女因參加美沙酮治療方案而被排除在外。25名女性因多胎妊娠而被排除在外。母性特征描述在表1．懷孕期間阿片類藥物暴露的總比率為27.8%。我們沒有收集研究參與者的種族和民族構成數據以及教育程度數據。以前對這一人口的研究表明，大多數(85%)婦女是土著。2生活在保護區內的土著婦女受教育程度很低，其中57%沒有完成高中學業，16%獲得高中文憑，19%接受過高等教育，隻有4%擁有大學學位。16
病人流程圖。
共有62名婦女在懷孕期間暴露於丁丙諾啡+納洛酮(見圖1)．在這些婦女中，有三名婦女在整個懷孕期間和分娩後繼續使用孕前丁丙諾啡+納洛酮。另有48名婦女在懷孕前服用丁丙諾啡+納洛酮，根據國家和國際指南，在妊娠前三個月後改用單獨服用丁丙諾啡。6 - 811名婦女在懷孕期間被誘導服用丁丙諾啡+納洛酮，這發生在6名婦女的前三個月。丁丙諾啡+納洛酮平均日劑量為8.2±5.8 mg。12名女性(19.4%)通過常規尿液藥物篩查發現了持續的非法阿片類藥物使用。6例尿液大麻藥物檢測呈陽性。在尿液藥物篩查中未發現其他非法物質。沒有收集其他精神藥物或抗抑鬱藥物的數據。
病例和對照組在分娩時年齡相似。然而，與病例相比，懷孕期間沒有接觸阿片類藥物的女性懷孕和生育次數更少。服用丁丙諾啡+納洛酮與不服用阿片類藥物的丙型肝炎感染的OR為OR 15.7, 95% CI為2.6 ~ 95.6。與對照組相比，服用丁丙諾啡+納洛酮的女性更有可能每天吸煙1-5支，而繼續使用非法阿片類藥物的女性更有可能成為重度吸煙者(>每天10支)。三組之間的飲酒量沒有差異。
物質使用的產前模式顯示，在服用丁丙諾啡+納洛酮的婦女(12.9%)和繼續使用非法阿片類藥物的婦女(53.5%)中，大量使用多種物質的婦女被定義為使用至少一種其他非法物質(表2)．與持續非法阿片類藥物使用的女性相比，丁丙諾啡+納洛酮治療將孕期多物質使用的幾率降低至0.13(0.06至0.29)。最常見的非阿片類藥物濫用是大麻，其次是可卡因表2)．在懷孕期間繼續使用非法阿片類藥物的婦女中，大多數(59.7%)使用嗎啡，其次是羥考酮衍生物(30.8%)。懷孕期間繼續使用非法阿片類藥物的婦女的給藥途徑主要是靜脈注射(67.9%)和鼻內注射(30.8%)。對於服用丁丙諾啡+納洛酮的婦女，關於主要阿片類藥物濫用和給藥途徑的數據基本缺失，因此無法進行有效的比較。
這項研究的主要結果是宮內暴露丁丙諾啡+納洛酮的安全性(表3)．在懷孕期間暴露於丁丙諾啡+納洛酮的62名婦女，暴露時間(平均±SD)為121.4±75.5天，日劑量為8.2±5.8 mg。在用於定義藥物安全性的參數中，與懷孕期間未服用阿片類藥物的婦女相比，服用丁丙諾啡+納洛酮的婦女在出生體重、早產數量、先天性畸形數量或死產數量上沒有差異。與丁丙諾啡+納洛酮治療的女性相比，繼續使用非法阿片類藥物的女性出生體重在統計學上顯著降低了262.7克。服用丁丙諾啡+納洛酮的隊列中沒有死產，未接觸阿片類藥物的婦女中有5例死產，服用非法阿片類藥物的婦女中有1例死產。
在沒有接觸阿片類藥物的對照組中，共有5例先天性畸形，而在非法接觸阿片類藥物的組中，沒有一例先天性畸形。2例暴露於丁丙諾啡+納洛酮的嬰兒有先天性畸形:1例雙側齶裂，1例房間隔缺損。患有雙側齶裂的嬰兒從懷孕到妊娠晚期一直接觸丁丙諾啡+納洛酮，此時母親改用丁丙諾啡單品。日劑量為2 ~ 4mg，累積劑量為525 mg。懷孕期間有酒精接觸和吸煙(每天10支煙)，但沒有其他非法阿片類藥物。患有房間隔缺損的嬰兒從妊娠前三個月到分娩前暴露於丁丙諾啡+納洛酮。日劑量為2 ~ 4mg，累積劑量為564 mg。妊娠期間無其他吸煙、藥物或酒精接觸史，無先天性心髒病家族史。這兩名婦女的孕前葉酸補充和孕前體重指數數據均未得到。兩名婦女都被診斷患有妊娠糖尿病。
次生新生兒結局(表4)顯示在分娩時胎齡、Apgar評分、NAS評分和NAS治療方麵，病例和對照組之間沒有差異。次要產婦結局(表4)表明，與懷孕期間未接觸阿片類藥物的母親相比，接觸丁丙諾啡+納洛酮的母親多住院1.1天。病例和非法阿片類藥物使用對照組之間的住院時間沒有統計學上的顯著差異。與對照組相比，剖腹產、產後出血、院外分娩或轉移到三級護理醫院的病例數量沒有差異。
討論
近三分之一的研究人群在懷孕期間接觸阿片類藥物，但隻有5.6%的人在懷孕前接受阿片類激動劑治療。在一項由62名懷孕期間暴露於丁丙諾啡+納洛酮的婦女組成的隊列研究中，與懷孕期間未暴露於阿片類藥物的婦女相比，沒有證據表明其致畸性或不良妊娠結局。在暴露於丁丙諾啡+納洛酮的婦女中發現了兩例先天性畸形。一例雙側唇齶裂包括一個重要的混雜在子宮內酒精暴露的形式。第二例是房間隔缺損病例，這是最常見的先天性畸形之一，每1500個活產嬰兒中就有一例發生。17關於其他混雜因素，如葉酸補充、接觸其他藥物和肥胖的數據尚不清楚。盡管存在這些限製，但與對照組相比，先天性畸形的發生率並無顯著差異。
與服用丁丙諾啡+納洛酮的婦女相比，在懷孕期間繼續使用非法阿片類藥物的婦女的嬰兒出生體重在統計上顯著降低。盡管暴露於丁丙諾啡+納洛酮的隊列較小，因此可能對這種風險給出有偏倚的估計，但先天性畸形的比率並不高於一般人群的比率。暴露於丁丙諾啡+納洛酮對Apgar評分或NAS治療也沒有明顯影響。本研究中觀察到的低NAS率可能是由幾個因素造成的。首先，研究中包括的大多數基於社區的阿片類激動劑項目使用低劑量治療方案，其中丁丙諾啡+納洛酮的平均維持劑量小於8 mg / d。其次，對於那些繼續使用非法阿片類藥物的女性來說，非日常、過量使用是阿片類藥物使用的主要模式，短效阿片類藥物(嗎啡和羥考酮)是最常見的阿片類藥物濫用。17此外，懷孕期間阿片類藥物逐漸減少，使用長效嗎啡，是這種情況下的常見做法，並導致分娩時阿片類藥物劑量降低。18最後，所有嬰兒在分娩後與母親同住，鼓勵母乳喂養和支持性護理，所有這些都有利於NAS的管理。
這項研究代表了懷孕期間暴露於丁丙諾啡+納洛酮的最大隊列婦女，並包含有關懷孕每個三個月的每日劑量、累積劑量和暴露時間的詳細信息。我們對母親和嬰兒的關鍵安全參數進行了評估。在我們的集水區應用了一項減少傷害的戰略，因為有證據表明，與持續使用非法阿片類藥物相比，婦女參加治療方案會有更好的懷孕結果。在這項研究中，許多婦女在懷孕期間被誘導服用丁丙諾啡+納洛酮，而不是丁丙諾啡單一產品。在我們的管轄範圍內，丁丙諾啡單品可通過一個特別獲取方案獲得，但從申請豁免到收到該藥物之間有很長時間的延遲，而丁丙諾啡+納洛酮可作為社區減少傷害方案的一部分在社區中隨時獲得。因此，婦女被誘導到丁丙諾啡+納洛酮，並維持這種藥物，直到丁丙諾啡單產物可用為止。
文獻報道了兩項小型回顧性隊列研究，觀察丁丙諾啡+納洛酮對妊娠結局的影響。月19 - 21日第一項研究比較了10名在懷孕期間服用丁丙諾啡+納洛酮的婦女與在其他6項研究中服用丁丙諾啡或美沙酮的婦女，結果指標相似。除了頭圍在丁丙諾啡+納洛酮暴露的嬰兒中比在子宮內暴露於美沙酮戒斷的嬰兒中更大外，觀察到產婦結局或新生兒結局沒有差異。19，20.第二項回顧性隊列研究比較了31名在懷孕期間服用丁丙諾啡+納洛酮的婦女與31名在懷孕期間服用美沙酮的對照組婦女。該研究排除了死產和先天性畸形以及分娩前接受治療<30天的婦女。同樣，未觀察到孕產婦或新生兒結局的顯著差異。暴露於美沙酮的嬰兒出生時胎齡早於丁丙諾啡+納洛酮，但兩者的平均胎齡均為>38周。21
與美沙酮相比，丁丙諾啡+納洛酮是一種有效的阿片類藥物依賴的治療方法，其優點是過量風險較低，易於處方。22由於這些因素，它被廣泛用於無法提供美沙酮治療的農村和偏遠地區的阿片類藥物治療方案。23目前，參與丁丙諾啡+納洛酮治療方案的懷孕婦女被建議切換到丁丙諾啡單一產品，因為理論上考慮到納洛酮對發育中的胎兒的風險。這項研究表明，暴露於丁丙諾啡+納洛酮的婦女，先天性畸形、死胎或低出生體重的發生率沒有增加。據傳聞，懷孕前服用丁丙諾啡+納洛酮穩定的女性對更換藥物表示擔憂，並經常不情願地在護理人員的建議下切換到丁丙諾啡單品。
本研究的結果支持丁丙諾啡+納洛酮在妊娠期的安全性，並為將妊娠納入丁丙諾啡+納洛酮治療的指征提供了證據。這種性質的政策變化將增加居住在農村和偏遠地區或無法使用美沙酮的地區的許多婦女獲得護理的機會。需要持續的研究和上市後監測來評估罕見結果。此外，應對宮內暴露於丁丙諾啡的嬰兒進行縱向研究，以評估發育結果。這將為妊娠期該藥物的安全性提供有價值的信息。
參考文獻
腳注
貢獻者NAJ和CE參與了數據分析和手稿準備工作。JB-B和KL參與數據收集，並對最終稿進行批準。JD和LGF為資料收集和稿件準備做出了貢獻。LK參與數據收集，數據分析，稿件準備。
資金這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得特定的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準蘇人了望Meno Ya Win保健中心。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明源數據不會公開共享，因為原始倫理批準中沒有規定這一點。數據可通過電子郵件lkelly@mcmaster.ca獲取。