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摘要
介紹高血壓的診斷和治療依賴於準確的血壓測量，以便有針對性地進行降壓治療。大多數血壓測量都是在診所進行的，但人們早就認識到，在辦公室外(通過家庭或動態監測)的讀數更準確地估計真實的潛在血壓。最近的研究表明，多次讀數的臨床血壓變化是臨床和非診所血壓差異的重要預測指標。結合患者特征，這一變化已被證明可以準確預測患者的門診外血壓水平。本研究建議收集真實的血壓數據，以在常規臨床實踐中前瞻性地驗證這種新的預測工具。
方法與分析采用前瞻性、多中心觀察隊列設計，從初級和二級護理中招募患者。所有在參與中心進行動態血壓監測的患者都有資格參加。將從所有符合條件的患者中收集匿名臨床數據，並請患者給予知情同意，以允許收集可識別的數據，以便與外部結果登記處進行數據鏈接。描述性統計將用於計算外出BP預測工具的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值。接收算子特征曲線下的麵積統計將用於檢驗模型的性能。
道德與傳播這項研究的倫理批準已經從國家研究中心獲得。牛津中南部道德服務委員會A(參考;15/SC/0184)，並且已經從相關的NHS信托基金獲得了特定地點的研發批準。所有研究結果將在相關會議上發表，並在同行評議的期刊上發表，在研究網站上發表，並酌情在非專業媒體和社交媒體上傳播。
- 初級護理
- 二級護理
- 預防醫學
- 診斷
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來自Altmetric.com的統計數據
本研究的優勢和局限性
這項研究將是在英國進行常規門診和動態血壓(BP)監測的患者的第一個前瞻性登記。
它將被用於檢查常規臨床實踐中新的辦公室外血壓預測工具的準確性。
盡管研究中對患者有廣泛的納入標準，但登記不太可能捕獲許多臨床血壓讀數正常的患者，因為這些患者在常規臨床實踐中沒有常規轉診進行動態血壓監測。
因此，該登記處不太可能捕獲許多患有隱蔽性高血壓的患者，盡管它將捕獲那些顯示出較大隱蔽性效應的患者。
介紹
高血壓(高血壓)是心血管疾病的重要危險因素，1是全世界發病率和死亡率的重要原因。高血壓的診斷和治療依賴於準確的血壓測量，以便將降壓治療目標鎖定在那些獲益最大的人群。2大多數血壓測量是在診所進行的;然而，人們早就認識到，24小時內的讀數可以更準確地估計真實的潛在血壓，因為多個讀數可以取平均值，並且與臨床血壓相比，它與一係列心血管結果的相關性更好。3 - 5事實上，臨床上的BP常常被誤診為真正的潛在BP，從而導致錯誤的診斷和治療。6，7
根據誤差的方向，這種偏差被定義為“白衣效應”或“掩蔽效應”(圖1)。8，9白大褂效應顯著的患者臨床血壓較高，日間或24小時動態血壓較低，存在過度治療的風險。8相反，具有顯著掩蓋效應的患者在日間或24小時動態監測時血壓較高，但相應的臨床血壓較低。這些患者往往沒有得到充分診斷，也可能沒有得到充分治療，9從而導致靶器官損傷的風險增加10心血管疾病死亡率。11，12“白大褂”和“隱匿性高血壓”是用來描述出現這種偏差的患者，其臨床和門診血壓讀數均位於高血壓診斷閾值的兩側(圖1)。
正常血壓、高血壓的定義與家庭-臨床血壓(BP)的差異。BP，血壓;外出時的血壓可以通過在家或白天的動態血壓測量來確定。具有白大衣效應的個體(負家庭-臨床差異)可能是血壓正常、高血壓或白大衣高血壓。具有掩蓋效應(陽性家庭-臨床差異)的患者可能是血壓正常、高血壓或隱匿性高血壓。辦公室外血壓為135/85毫米汞柱(高血壓)的患者可能是隱匿性或持續性高血壓。
在英國，國家健康和臨床卓越研究所(NICE)現在建議，如果在診所血壓升高，可以在辦公室外測量(門診或家庭監測)，以確認高血壓的診斷。13由於減少了白大衣高血壓引起的誤診，這種診斷方法被認為具有成本效益，2它仍然會導致通過臨床血壓讀數確定的真正潛在高血壓患者被送去進行不必要的辦公室外監測，而不會捕獲那些隱匿性高血壓患者。
一些作者的作品14多次讀數的臨床血壓變化是家庭-診所血壓差異的重要預測指標:多次讀數的臨床血壓下降與家庭和醫院的血壓降低有關亦然。我們隨後利用先前試驗的數據證實了這一效應15—並表明，結合患者的特征，這種變化可以用來準確預測患者的門診外血壓水平。19用作動態血壓監測的分診工具，PROOF-BP預測工具19允許根據常規初級保健診所提供的數據發現那些可能有白大褂或掩蓋效應的患者。該工具還可用於排除頑固性高血壓患者的白大衣效應，並協助監測治療滴定後的血壓目標實現情況，這可能與二級護理人群更相關。
眾所周知，在研究環境中在受控條件下進行的血壓測量不一定與醫生在常規臨床實踐中進行的測量相比較。20 - 22使用不充分或未校準的設備可能會產生差異，第23 - 25次優測量技術代謝途徑或舍入偏差(如終端數字首選項)。29，30.因此，在研究環境中顯示準確的預測模型不能保證在常規臨床實踐中也同樣準確。本研究建議從常規實踐中收集足夠的數據，以前瞻性地驗證PROOF-BP預測工具，並更好地了解不同環境下測量的bp之間的關係及其與心血管疾病風險的關係。
這將通過建立參加常規臨床實踐的患者的前瞻性登記來實現，以進行辦公室和動態血壓監測。該登記冊將包括患者特征和臨床數據，並補充現有的血壓監測登記冊。31，32其中許多基於世界各地的高血壓專科診所，但其獨特之處在於它考慮了在各種醫療保健環境中采取的多種臨床血壓讀數。事實上，盡管這些數據在臨床實踐中經常被收集，但目前還沒有數據庫可以為研究目的捕獲這些信息。即使是鏈接的匿名數據庫，如臨床實踐研究數據鏈(CPRD)也不能收集該數據庫中捕獲的所有信息，因為在全科醫生或醫院的計算機係統中很少捕獲多個個體診所和動態血壓讀數(來自單次就診或監測期間)。
方法
研究設計
本研究將采用前瞻性、多中心觀察隊列設計，盡可能從初級保健、二級保健和藥房招募患者。該研究將從2015年5月1日持續到2017年12月31日，或者直到有足夠數量的患者入組，以便進行計劃的統計分析。在此日期之後，將繼續對患者入院情況和死亡率進行後續隨訪。
研究對象和環境
這項研究將包括連續在初級或二級保健中心(或藥房)參加常規血壓篩查的患者。這將包括在初級保健常規檢查中發現血壓升高的患者，轉診到二級保健的疑似高血壓患者，新治療的高血壓患者，頑固性高血壓患者，繼發性高血壓患者或其他專科患者，以及(由全科醫生)轉診到當地藥房進行動態血壓監測的患者。將邀請符合條件的患者給予知情同意，允許收集可識別的數據，以便通過NHS數字數據鏈接和提取服務與外部登記處進行數據鏈接:國家統計局(ONS)死亡率和醫院事件統計(HES)數據庫。該登記冊將基於網絡，允許從各種醫療保健設置訪問。
入選標準
本研究將采用廣泛的納入標準來捕獲所有參加常規動態血壓監測臨床實踐的患者:
男性和女性參與者，
年齡18歲或以上;
參加常規動態血壓監測的臨床實踐。
排除標準
有下列情形之一的參與者不得參加本研究:
18歲以下;
缺乏基本的臨床信息;
多次臨床血壓讀數(在同一次就診中至少三次獲得)未記錄;
未按指示佩戴動態血壓監測儀(即測量無效)。
招募和知情同意
實踐和藥房將通過當地國家衛生研究院臨床研究網絡聯係，醫院站點將由研究團隊直接聯係。經過良好臨床實踐(GCP)培訓認證的場所將首先成為目標。參加每個研究地點的患者將被隨機篩選，即在邀請參與之前不會篩選潛在的患者記錄，而是由臨床護理團隊的一名成員聯係參加常規臨床實踐的患者進行動態血壓監測，並邀請他們給予知情同意。所有接觸的患者的匿名臨床數據將被收集，給予知情同意的患者的可識別患者數據將被收集(圖2)。
患者招募和數據收集。
參與者信息表和知情同意書將由谘詢醫療團隊提供給潛在的參與者。在進行任何研究特定的可識別數據收集之前，研究參與者將親自在最新批準版本的知情同意書上簽名並注明日期。參與者將被允許盡可能多的時間考慮這些信息，並有機會向研究者、他們的全科醫生或其他獨立方提出問題，以決定他們是否參加研究。知情同意的過程將采用DESCARTE和咳嗽並發症隊列(3C)研究中建立的方法。33，34也就是說，符合條件的患者將能夠通過以下三種方式之一提供知情同意:
在就診期間，參與的工作人員會詢問患者是否願意考慮同意收集可識別的數據以進行數據鏈接。患者將得到一份信息表和同意書，如果願意這樣做，在同一診所完成。
那些希望有更多時間考慮參與的人將被要求將信息帶回家，如果願意參與，則在下次就診時歸還動態血壓監測儀時歸還一份填好的同意書。
任何一次到訪時忘記提供同意書的人士，可將簽署的同意書郵寄至參與中心。
所有在參與中心接受知情同意的研究者都應該接受過GCP的培訓。如果情況並非如此，將通過NIHR臨床研究網絡提供培訓。每位參與者將保留一份已簽署的知情同意書副本，原件將保留在研究現場。簽名表格的副本將被掃描並上傳到研究數據庫。
匿名數據收集
所有符合研究條件的患者的匿名臨床數據將由每個數據收集點的參與工作人員收集並輸入研究數據庫。匿名數據收集不需要患者個人同意，也不會尋求，這在常規臨床審計和匿名觀察隊列研究中很常見。35，36盡管那些希望退出的人可以選擇退出。所有站點將提供自動血壓監測設備(歐姆龍M10-IT或同等設備)，以協助收集多個臨床血壓讀數，但可以選擇繼續使用其標準監測儀，隻要至少采集並記錄三個讀數。歐姆龍M10-IT設備自動以30秒至1分鍾的間隔進行三個臨床讀數，並計算平均值。測量後，可以在監視器上查看個人讀數和平均BP。英國現行的指導方針13和國外21，37建議在進行高血壓篩查時進行2-3次臨床讀數，因此本研究所需的最小數據集的數據收集不會構成對常規護理的偏離(盡管這些個人讀數的記錄可能會導致額外的時間，在適當的情況下，參與中心將獲得報銷)。將提供臨床和動態血壓監測指導(基於臨床指南);13但是沒有正式的程序來檢查是否遵守了測量協議;這種靈活性將能夠反映真實的臨床實踐。在轉診進行動態血壓監測或監測安裝時的臨床讀數將被視為可接受納入研究，但不限製兩者之間的時間間隔。如有可能，將收集同一患者的重複門診/門診測量數據，並用於評估重複測量所用工具的敏感性。
所有符合條件的患者都需要一個最小數據集，包括患者特征和與血壓測量和心血管疾病風險相關的臨床數據(表1)。在常規收集和可獲得數據的情況下，將收集與特定心血管危險因素有關的額外信息，以便按風險組進行亞組分析(表1)。
可識別的數據收集
將邀請符合條件的患者給予知情同意，以便收集可識別的數據，以便與外部登記處進行數據鏈接。預先指定要收集的可識別數據的詳細內容見表1。這些數據將用於通過NHS數字數據鏈接和提取服務將基線收集的臨床數據與結果數據聯係起來。該服務通過醫院事件統計和國家統計局死亡登記來跟蹤患者事件，使用NHS號碼和其他可識別信息，並將允許確定納入研究後的所有住院和/或死亡狀態。
研究數據庫
每個數據收集站點將使用標準臨床係統在本地存儲數據，並將這些數據的副本上傳到研究協調中心(牛津大學)的一個安全的中央數據庫。當地工作人員將接受上傳數據的培訓，並將使用自動檢查來確保將數據輸入錯誤降至最低。數據將被輸入兩個獨立的研究數據庫，一個用於匿名數據，另一個用於可識別數據。每個輸入匿名研究數據庫的患者將自動生成一個唯一的研究標識符，該標識符將被輸入給予知情同意的患者標識符數據庫(允許可識別數據和匿名數據的鏈接)。將唯一的研究標識符輸入到患者標識符數據庫中，將采用雙重數據輸入，以確保準確性。兩個研究數據庫都將包括安全登錄，供參與站點和設施的工作人員手動輸入數據，上傳動態血壓監測數據和同意表格(包含在。csv和。pdf文件中)。
資料保護及儲存
根據數據保護指南和NHS政策，可識別的數據將存儲在每個數據收集點，並存儲在協調機構托管的安全研究數據庫中。數據訪問將僅限於研究團隊的特定成員(接受過數據保護政策培訓)，包括主要研究者(作為研究擔保人)、數據管理人員和數據庫程序員。所有用於分析和發表的產出的數據將被匿名。與其他研究機構的研究人員共享數據的申請將由注冊指導委員會審查，關於獲取的決定將取決於對研究方案的滿意審查。所有數據和研究文件將按照要求保存，以供後續科學驗證和審核。數據將根據GCP指南在研究完成後存檔，文件將根據大學研究行為準則在發布後至少保留5年。
統計分析
結果
本研究的主要結果將是確定PROOF-BP預測工具的準確性19在疑似或確診高血壓的典型人群常規臨床就診中，真陽性、真陰性、假陽性和假陰性結果的比例。在數據充足的情況下，將檢查次要結果，包括評估模型在不同亞組中的表現——年齡(年輕vs年老)、心血管疾病風險(根據既往病史和使用現有數據的風險評分，高風險vs低風險)、慢性腎髒疾病、糖尿病患者和跨醫療保健環境:初級保健、二級保健和藥房環境。
從長遠來看，來自注冊表的相關數據將用於檢查基線時收集的血壓數據如何預測長期臨床結果(例如，因心肌梗死/中風住院和死亡率)。預計該登記將成為一個有用的數據來源，允許通過各種手段進一步調查血壓監測，並在常規臨床實踐中與心血管疾病發病率和死亡率相關的心血管疾病風險因素數據。
數據分析
在進行任何分析之前，研究指導委員會將同意詳細的分析計劃。簡而言之，從注冊表收集的數據將用於前瞻性地驗證PROOF-BP預測工具。描述性統計將用於確定真陽性(持續性高血壓)、假陽性(白大褂高血壓)、真陰性(正常血壓)和假陰性(假麵高血壓)患者的數量(圖1)。這些將用於計算PROOF-BP預測工具的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值。接收算子特征(AUROC)曲線下的麵積統計將用於檢驗預測模型的性能。
χ2根據預測模型和現有策略，統計比較患者高血壓狀態的分類13，37用於高血壓的診斷和治療。患者分類改善10%或室外監測使用減少20%將被視為成功驗證。選擇這些閾值是因為它們被認為代表了診斷準確性的臨床顯著改善，這可能會改變臨床實踐。如果發現模型驗證不成功，將探索重新校準。
其他次要結局用χ檢查2統計比較不同亞組患者高血壓狀態的分類(按環境、年齡、性別、心血管疾病危險狀況、合並症和治療狀況)。敏感性分析將檢驗PROOF-BP預測工具的準確性，使用24小時血壓來定義家庭診所血壓差異，並在那裏收集。關聯數據將用於使用Cox比例風險模型檢查“調整後的臨床血壓”(由PROOF-BP預測模型估計)與臨床結果(全因死亡率、心血管死亡率、因心肌梗死或中風住院)之間的關聯。
樣本大小
基於PROOF-BP預測模型的初始驗證階段，使用先前研究的數據，19累計1000例患者的數據可使高血壓狀態的估計精度達到±1-3%。假設71%的患者將被歸類為真陽性，24%為真陰性，3%為假陽性，2%為假陰性。在1000名患者的人群中，可以用以下95% ci來估計這些比率:真陽性71%(68%至74%)，真陰性24%(21%至27%)，假陽性3%(2%至4%)和假陰性2%(1%至3%)(表2)。如果這些點估計值存在差異，或者確實有稍微少一些的患者入組，那麼對研究結果準確性的影響將是最小的(表2)。指定了多達1000例患者的樣本量，以確保可以進行預先指定的亞組分析並獲得充分的支持。
每個亞組大約需要182名患者來檢查擬議研究中提出的次要結局。這是基於兩個比例的似然比檢驗，檢測兩個亞組人群(初級保健與二級保健、初級保健與藥房、老年與年輕患者、高風險與低風險患者)高血壓狀態分類有10%的差異，顯著性水平為0.05，效力為90%。假設一組95%的患者和另一組85%的患者分類正確，則需要約364例患者(每組182例)才能證明這一顯著差異。因此，我們的1000名患者的招募目標應該足以回答主要和次要結果，隻要招募在臨床環境和患者特征亞組中適當分布。
上述樣本量的招募應該可以通過招募多達10個初級保健/藥房站點(每個站點招募多達50名患者)和一個二級保健站點(招募多達500名患者)來實現。由於患者在個別地點進行常規血壓監測的人數可能會顯著增加，因此這些目標是完全可以實現的。
道德與傳播
本研究已獲得國家研究倫理服務委員會中南牛津A的倫理批準(參考文獻;15/SC/0184)，並且已經從相關的NHS信托基金獲得了特定地點的研發批準。
所有研究結果將在相關會議上發表，並在同行評議的期刊上發表，在研究網站上發表，並酌情在非專業媒體和社交媒體上傳播。調查人員將參與審查手稿草稿、摘要、新聞稿和研究產生的任何其他出版物。作者將承認這項研究是由醫學研究委員會資助的。作者身份將根據ICMJE指南確定，其他貢獻者將得到認可。
相關結果將提供給NICE高血壓指南和其他相關國家指南的下一次迭代。預計這些將支持更好的以病人為中心的管理計劃，以診斷和管理高血壓和心血管疾病風險。
討論
該方案描述了在英國進行常規門診和動態血壓監測的患者的第一個前瞻性登記。這一點很重要，因為英國在高血壓診斷和管理中推廣動態血壓監測方麵處於領先地位。13因此，與世界各地的高血壓專科診所的其他登記處相比，擬議的登記冊可能包含更廣泛的常規執業患者。31，32獨特的是，它考慮了多種臨床血壓讀數采取在各種醫療保健設置。
盡管對納入研究的患者有廣泛的納入標準，但不太可能捕獲許多臨床血壓讀數正常的患者，因為這些患者在常規臨床實踐中沒有常規轉診進行動態血壓監測。因此，該登記不太可能捕獲許多隱蔽性高血壓患者(盡管它將捕獲那些顯示出較大隱蔽性效應的患者)，並且需要進一步的工作來驗證PROOF-BP預測工具19在這個特定人群的日常實踐中。然而，該登記將允許使用來自現實臨床設置的數據對該工具進行前瞻性驗證，並允許在常規臨床實踐中檢查現有血壓監測策略的準確性。希望這項工作將改善高血壓在初級和二級保健中的診斷和管理，使治療更好地針對那些獲得最大收益的患者。
致謝
作者在此感謝David Yeomens先生在患者和公眾參與研究方麵提供的建議和支持。作者還要感謝David Judge先生建立了研究數據庫，感謝所有參與站點的工作人員招募患者並將數據上傳到研究數據庫。
參考文獻
腳注
推特關注詹姆斯·謝潑德@jamessheppard48
貢獻者JPS, UM, PG和RJM有最初的想法。JPS撰寫了方案和手稿的初稿。所有作者隨後修改了手稿並批準了最終版本。
資金本研究由JPS舉辦的醫學研究理事會戰略技能博士後獎學金資助(MR/K022032/1)。RJM擁有NIHR教授職位，並得到NIHR牛津CLAHRC的支持。研究中使用的所有設備均為商業購買。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準國家研究倫理服務委員會中南-牛津A(參考;15 / SC / 0184)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。