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摘要
簡介帕金森氏症(PD)患者在患病過程中必須應對聲音和語言能力下降的幾個方麵，從而改變溝通能力。在這些溝通障礙中，有3個主要挑戰包括:(1)構音障礙，由口麵運動功能障礙和韻律障礙組成，與神經退行性過程有關;(2)藥物治療的效果，根據疾病階段而有所不同;(3)特定語言的言語改變，即依賴於患者所使用的語言。fraluspark項目的主要目標是用兩種不同的語言(法語和歐洲葡萄牙語)對藥物治療和疾病持續時間導致的PD語言變化進行全麵評估。
方法與分析法國(N=60)和葡萄牙(N=60)的PD患者被納入研究。他們的整體運動障礙和口麵運動功能用特定的臨床評分量表進行評估，沒有(OFF)和(ON)藥物治療。兩組60名年齡匹配的健康誌願者為組間比較提供參考。隨著臨床檢查，一些語音任務被記錄，以獲得聲學和知覺測量。患者報告的結果測量用於評估構音障礙對生活質量的社會心理影響。
倫理與傳播該研究已獲得當地人體實驗負責委員會的批準，並按照道德標準進行。將在法國和葡萄牙建立一個有價值的大規模的PD患者的語音錄音和元數據數據庫。研究結果將在同行評議的期刊上發表，並在會議上發表。將提供關於如何評估PD患者的言語和語音障礙以監測症狀的進展和管理的建議。
試用注冊號NCT02753192, Pre-results。
- 帕金森病
- 構音障礙
- 演講
- 跨語言
- 疾病進展
- 藥物治療
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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本研究的優勢和局限性
一項多中心(兩國)、橫斷麵、病例對照研究。
帕金森病(PD)言語的跨語言、多參數和整體研究。
一種跨學科的方法，將語音科學和神經科學的數據分析結合在一起。
臨床上合理數量的PD患者。
沒有語音變化的分析，到目前為止，沒有縱向研究:無法解決個人的語音退化隨時間。
簡介
帕金森病構音障礙(PD)
構音障礙是一種由周圍或中樞神經係統損傷引起的運動性語言障礙。1 - 3構音障礙和溝通障礙的社會心理方麵對PD患者尤其不利。在疾病的發展過程中，70%到79%的PD患者提到了這種語言4，5功能性交流受損，6，7導致社會隔離8以及社會互動的退化。9這些言語和交流障礙會隨著其他非運動症狀(如自我知覺、抑鬱)的加重而惡化10還有認知障礙。11除了言語可理解性的改變，這標誌著一種由運動驅動的言語缺陷，同樣重要的是要考慮認知障礙對PD患者日常交流的重要性。12構音障礙可出現在帕金森病的任何階段，通常隨著疾病的進展而惡化，13這表明它也與病理過程和非多巴胺能腦回路的進化有關。14 - 16PD言語的主要缺陷是:強度下降(低音)，音調和響度單調，重音降低，不適當的沉默，短時間的發言，可變的速率，不精確的輔音發音和發音困難(刺耳和呼吸的聲音)。1，2，17先前的研究表明，PD的治療對這些語音和言語症狀有不同的影響。18，19
盡管行為治療主要集中在帕金森症言語的兩個關鍵指標，音調和強度，但對韻律障礙的研究還不夠。然而，韻律缺陷是構音障礙的聲學特征之一。首先，PD言語的知覺和聲學研究報告了基頻(F0)的改變，這是說話者發聲能力下降的一部分，因此頻率範圍的縮小是PD構音障礙的一個指標。20.特別是，PD患者表現出頻率範圍上半部分的喪失。21韻律退化已被發現會影響言語的可理解性和交流(參見參考文獻)。22)．其次，在閱讀任務中已經討論了PD語言的時態組織。第23 - 25例如，在法語中，PD的語速往往較慢，這反過來似乎與較長的停頓時間有關。帕金森病患者的平均停頓時間比健康人長，而聲音序列的平均持續時間是相似的。24，25因此，研究韻律障礙對於鑒別診斷、確定嚴重程度以及治療的需要和重點非常重要。20.
評估帕金森病構音障礙的剩餘挑戰:fraluspark研究的基本原理
PD患者必須應對一些導致聲音和語言能力下降的問題，從而導致疾病過程中溝通能力的改變。在這些溝通障礙中，三個主要挑戰包括:(1)構音障礙，由口麵運動功能障礙和韻律障礙組成，與神經退行性過程有關;(2)藥物治療的效果，根據疾病的階段而有所不同;(3)特定的言語改變，可能是特定於語言的，即依賴於患者所講的語言。fraluspark項目的主要目標是利用聲學參數(聲音和韻律)、知覺標記(可理解性)和患者報告的結果測量(PROMs;兩種不同語言(法語和歐洲葡萄牙語)的使用者對生活質量的心理影響)。基於大規模的兩國合作，跨學科的fraluspark項目旨在通過在神經退行性疾病、語言科學、神經心理學、臨床研究和患者康複領域提供重要見解來解決這些問題。
藥物對疾病進展的影響
早期研究評估左旋多巴(L-dopa)對PD語言的影響，發現了有利的結果，認為對肢體損傷有有益的影響。每股26到29然而，長期使用左旋多巴與高達80%的患者發生運動並發症有關。30.，31這可能是以下研究報告沒有改善的原因32，33和/或左旋多巴對語言的有害影響。34，35最近的研究也麵臨著類似的問題:左旋多巴的有益作用可以在PD晚期患者身上觀察到，36，37而據報道，早期帕金森病患者的言語參數沒有改善。38人們還普遍認為，在帕金森病的後期，非運動症狀(癡呆、精神病、抑鬱和冷漠)與軸性症狀(如步態、平衡、姿勢、言語的改變)一起是殘疾的主要來源。39因此，臨床醫生和研究人員都必須分離各種相互交織的影響。例如，當PD患者在疾病早期對左旋多巴有反應時，他們很可能會經曆語言能力下降，這可能是非多巴胺能結構退化和/或左旋多巴的不良反應(即運動障礙)的結果。盡管最近有大量研究關注左旋多巴對帕金森症患者語言能力的影響，36-44疾病評估的問題仍然是一個有爭議的問題。
韻律的語言特性
帕金森症言語障礙的描述中缺失的一個部分是語言特定方麵，特別是韻律障礙。韻律信息，包括語調、節奏、重音和節奏，對聽者和說話者有許多功能:它有助於將連續的口語流分割成單詞，將這些單詞分成短語進行解釋，並表明所解釋含義的相對重要性和功能。45-48每種語言都有自己的韻律結構。例如，雖然它們是姐妹語言，但法語和歐洲葡萄牙語(都是羅曼語係)在韻律上有許多重要的不同之處。歐洲葡萄牙語的重音具有對比性:每個實義詞(名詞、形容詞、動詞等)都有一個特別突出或重讀的音節，改變重音的位置可以改變單詞的意思。47，49-51重讀音節可能伴隨著音調重音，表現為F0的調節(例如，上升或下降)，並以特定的語言方式與音節對齊。相比之下，法語的重音是固定的，其特點是在單詞的最後一個音節有係統地升F0。52，53在法語中，重音不是單詞的屬性，而是一個更大的單位，稱為重音短語，它可以包括一個或多個實義詞和任何前麵的功能詞(冠詞，介詞等)，通常在其左右邊緣以F0上升。法語聽眾使用這些F0上升作為分詞的線索，在語音流中找到單詞的開頭和結尾，以及詞彙訪問，從心理詞彙庫中檢索單詞。48，54
語言之間的這種差異使得PD個體的韻律缺陷的比較特別有趣。很少有關於帕金森病韻律障礙的研究超越了全球範圍的測量，來檢查語言上重要的、特定語言模式受到影響的程度。55，56因此，研究語言包含不同韻律調節的PD患者的語音對於確定韻律在患者語音清晰度和生活質量中的作用至關重要。葡萄牙患者與法國患者有不同的溝通障礙嗎?如果是這樣的話，這種差異是否與葡萄牙語中重音的獨特和位置不同有關?最後，這些差異與疾病持續時間和藥物治療有何關係?我們的項目提出了一種解決這些問題的新方法，其特點是在單個隊列中收集跨語言數據。
方法與分析
fraluspark是一個兩個國家的(數據收集在兩個國家進行:法國和葡萄牙)，橫截麵(每個參與者收集一次數據)和病例對照(招募PD患者和對照組受試者)研究，用兩種不同的語言(法語和歐洲葡萄牙語)進行。
目標和假設
我們項目的主要目標是評估兩種不同語言(法語和歐洲葡萄牙語)在語音/語音聲學參數(聲學和韻律)、感知標記(可理解性)和PROMs (PD構音障礙的心理社會影響)方麵的調製。
我們的三個先驗假設如下:(1)法國和葡萄牙PD患者的整體聲學特征發生了相似的改變;(2)法語和葡萄牙語PD患者的特定語言韻律模式發生了不同的改變;(3)語言障礙對可理解性和生活質量的影響取決於文化和語言環境。此外，fraluspark項目將有助於更好地了解言語症狀的進展及其對藥物治療的反應，這對病理生理方麵和臨床管理非常重要。
參與者
兩組60名健康誌願者(一組在法國，一組在葡萄牙)與PD患者年齡和性別匹配，為獲得的績效指標提供對照參考。在法國招募PD患者(N=60;法國普羅旺斯艾克斯省艾克斯中心醫院神經內科)和葡萄牙(N=60;裏斯本聖瑪麗亞醫院運動障礙單元和校園Neurológico Sénior (CNS)，葡萄牙托雷斯韋德拉斯)，並符合英國帕金森病腦庫標準57用於診斷特發性帕金森病PD患者和健康對照組的母語均為法語或歐洲葡萄牙語(法語-歐洲葡萄牙語雙語者除外)，且均為右撇子(用手性愛丁堡測試>80%)。58PD患者和健康對照的納入和排除標準總結在表1．為了評估左旋多巴在疾病不同階段的影響，我們考慮了三個亞組患者(每組20例):亞組1、早期，病程在0至3年之間，沒有運動波動;亞組2，中等，病程在4至9年之間，或在0至3年之間，出現運動波動;子群3,先進的，病程超過10年。
研究設計
健康對照參與者接受與PD患者相同的非侵入性評估和檢查。對患者的唯一區別是，他們在左旋多巴狀態下被評估了兩次。這包括:(1)所有抗帕金森藥物停藥後至少12小時，(2)在常規藥物治療後至少1小時。完整的研究設計說明在圖1．
fraluspark研究設計概述。患者非用藥評估(臨床病史、語音記錄和臨床評估，未用藥)顯示為深灰色。用藥評估(用藥有效後的語音記錄和臨床評估)以淺灰色顯示。
演講錄音
在一個安靜的房間裏，專門的語音錄音設備(EVA2係統，SQLab, Aix-en-Provence, France;http://www.sqlab.fr/；Marantz PMD661 MKII錄音機，美國)用於語音/語音錄音。參與者在按固定順序執行幾項複雜程度不斷增加的語音生成任務時被記錄下來:(1)穩定的元音/a/發音(以舒適的音調和響度)重複三次;(2)最大發聲時間(元音/a/在一次深呼吸中以舒適的音高和響度持續盡可能長的時間)，重複兩次;(3)口腔癌(重複偽詞)pataka以30 s的快速率);(4)朗讀10個單詞和10個句子，這些單詞和句子是根據法朗切伊構音障礙評估(FDA-2) V.2的可理解性部分改編而成;59(5)大聲朗讀一篇短文(《北風與太陽》，法語和歐洲葡萄牙語改編);50，60(6)視覺刺激引導下的講故事演講(圖片來自無言故事《青蛙，你在哪裏?》”,61關於使用這個程序和這本書的基本原理，請參閱參考文獻。62）;(7)朗讀一組具有特定語言韻律屬性的句子(法語31句，歐洲葡萄牙語20句);(8)自由交談3分鍾。
聲學措施
聲學測量表征了航空語音控製的維度。63對於穩定元音/a/發音，將提取兩種測度:一是宏觀分析，F0 (Hz)和F0變化(%);其次，對於微觀分析，攝動測量如抖動因子(%)，絕對微光(dB)和諧波噪聲比(HNR， %)。對於最大發音時間，將提取持續元音/a/的最長時間(以秒為單位)。對於口服輪替運動任務,提取的措施如下:(1)呼吸組的數量,也就是說,期間pseudoword是重複在一個過期,(2)之間的比例累積呼吸組演講時間和總時間的會議,也就是說,演講的比例,(3)發音率(音節/秒),(4)pause-to-sound比率(%)和(5)演講比例每呼吸組的數量。作為研究PD語音與健康對照組語音整體韻律方麵的第一步，我們將從短文本(“北風和太陽”)中選取一個句子提取F0曲線。選擇這個句子是為了在語義和音節長度方麵在法語和歐洲葡萄牙語中具有可比性。這將為患者和對照組提供F0和強度的全球短語模式，以及跨語言(參見下麵的後續研究討論…)將分析的聲學測量的摘要列於表2．
臨床評估
神經係統評估是統一帕金森病評定量表，64使用修訂後的版本運動障礙學會(MDS-UPDRS)。65FDA-2用於評估言語器官的功能，59反映了與語言產生有關的肌肉效應器的狀態。英語原版的FDA-2包括通過10個單詞和10個短句對可理解性進行評估。使用相同的方法，我們開發了一套法語和歐洲葡萄牙語的跨語言適應單詞和句子，將用於每種語言的可理解性評估。在關閉用藥狀態下，PD患者將接受MDS-UPDRS的FDA-2和運動部分(第3部分)。在ON用藥狀態下，這兩項評估與MDS-UPDRS的非運動(第1.A部分)和運動並發症(第4部分)部分一起進行。在ON藥物狀態下，參與者的認知能力使用蒙特利爾認知評估(MoCA)進行評估，66並報道了臨床整體印象(CGI)。67對於健康對照組，評估與PD患者在ON治療期間的評估相似(MDS-UPDRS的第4部分除外)。臨床評估的摘要載於表3．
患者報告的結果測量
例如構音障礙影響剖麵(DIP)，68用於獲得關於個人語言/溝通障礙的功能影響的自我報告信息。69額外的自我評估集中於患者對其生活質量的感知(39項帕金森病問卷(PDQ-39))70，71以及聲音/語言障礙如何導致障礙(聲音障礙指數，VHI)。72法國73和歐洲葡萄牙語改編的DIP, VHI74，75和PDQ-3976 - 78都用於我們的研究。患者整體印象(PGI)評分79貝克抑鬱量表(BDI)80也被管理。MDS-UPDRS還包括患者自我評估(第1部分)。Band 2), which is administered together with the other questionnaires in the ON condition. For healthy controls, the assessment is the same as for individuals with PD. A summary of the PROMs from the self-administered questionnaires are listed in表3．
統計分析
數據分析(聲學、臨床測量和prom)將使用線性混合效應模型進行，該模型考慮了個體之間的可變性，使用最新版本的統計軟件R (R開發核心團隊)。R:用於統計計算的語言和環境。R統計計算基金會，維也納，奧地利:2014。ISBN 3-900051-07-0,http://www.R-project.org/)．對於每項績效衡量，組間因素集團(患者vs對照組)，疾病持續時間(早期vs中期vs高級)和語言(法語和歐洲葡萄牙語)將被調查。此外，我們將探討患者內部因素的影響藥物治療(關閉vs ON)所有措施。在分析中，還將考慮與參與者有關的其他措施，如年齡、性別和教育水平。
討論
本研究將為帕金森病患者的語音、言語和韻律障礙提供一個獨特、徹底和可靠的評估，並評估這些方麵對帕金森病患者生活質量的影響。
fraluspark研究的主要分析和後續分析
聲學及韻律測量(表2)、臨床評估及prom (表3)為根據統計計劃進行分析的因變量。這些發現將作為該項目的主要成果在初步分析中報告。然而，fraluspark調查方案將允許我們對言語和語音缺陷的特定子維度進行額外的分析。至少有四個這樣的後續分析，更詳細地探討了PD語音和交流的重要方麵。
首先，FDA-2的可理解性部分59要求負責評估的臨床醫生對患者提出的單詞和句子進行感知評估。由於這些語音產品是在fraluspark協議期間錄製的，因此將由法國和葡萄牙的聽覺評委小組對語音可理解性進行評估。這將允許在參與研究的語言治療師和專家之外，對言語和語音障礙做出額外的、公正的判斷。這種方法進一步補充了帕金森病患者運動障礙言語的全麵評估。
其次，將對所定義的句子進行進一步的韻律分析，這些句子操縱了韻律的一般語言細節和特定語言細節。一個特別的重點將是分析F0曲線中的音調對齊，即句子中特定音節的高音調和低音調的時間協調。81 - 83音調對齊可能是PD韻律障礙研究中的一個相關因素，因為它依賴於聲門和聲門上發音手勢的精確協調，以實現音調重音和邊界音的特定語言時間模式。
第三，在過去的十年中，考慮患者在生理、心理和社會方麵的個人感受越來越受到關注。PD患者受聲音和語言障礙的影響，這導致一般溝通能力受損。因此，PD患者不太可能參與對話或社會互動。6，9一些研究表明，在疾病發展過程中，語言交流的不適感不斷增加，這對社會生活產生了重要的負麵影響。70，84，85綜上所述，這些研究支持實驗設計，包括不同類型的言語評估(臨床、感性、工具和心理)，就像目前的方案一樣，並探索這些不同測量之間的關係。因此，進一步的分析將集中在將聲音和語音描述的不同維度(例如聲學測量，FDA-2)與各種參與者相關測量(如可理解性，認知和功能溝通)的貢獻聯係起來。
第四，比較三種不同語音任務(即短文本閱讀、定向圖片描述和對話)的產生和韻律參數。這將使我們能夠在越來越複雜的交流環境中比較言語和發聲障礙。這些比較是有趣的，因為在外部暗示的存在下，如閱讀時，與自發演講相比，PD的溝通能力有很大不同，自發演講涉及更複雜的演講計劃策略。
最後，fraluspark的研究可能會為我們提供機會，解決PD患者隨著時間的推移言語能力的惡化。在縱向隨訪研究中，我們將從第1組(疾病持續時間長達4年)和第2組(疾病持續時間在4至10年)中招募一個亞組患者。這些患者將在稍後的時間點(大約在原始記錄後5年)再次進行評估。這將使我們能夠描述法語和葡萄牙語使用者在同一個體中與PD相關的語言障礙的精確進展。
倫理與傳播
本研究已獲得當地人體實驗負責委員會的批準(法國:Comité de Protection des Personnes, Sud Méditerranée 1，項目編號13-84，批準日期2014年1月9日;葡萄牙:裏斯本學術醫療中心倫理委員會，項目編號239-14，批準日期2014年6月1日)。這項研究是根據《赫爾辛基宣言》的道德標準進行的。86患者在提供書麵知情同意書後被納入研究。fraluspark試驗是在參考文獻下注冊的NCT02753192(2016年4月26日https://clinicaltrials.gov/．
fraluspark項目的結果將在國家和國際層麵的幾次研究會議上傳播，並在同行評審的期刊和臨床雜誌上發表文章。發表策略基於一篇主要文章，報告該項目的主要結果，以及隨後的幾篇文章，包括對言語和聲音缺陷的特定子維度的更詳細分析。
由於說話者之間的差異，任何從臨床人群的語音參數中得出的概括都需要來自大量說話者的數據。87fraluspark項目符合這一理念，因為它建立了一個大規模的PD語音錄音語料庫，並包括大量元數據(臨床檢查、語音測量、語言特征、基於患者的指數)。這可以更準確地描述PD構音障礙，記錄症狀的演變及其對藥物治療的反應。無論是在醫學(例如，http://www.mrc.ac.uk/research/research-policy-ethics/data-sharing/data-sharing-population-and-patient-studies/)和語言(http://sldr.org/)領域，數據共享對於最大化人類健康數據的生命周期價值非常重要。我們的意圖是通過將數據存檔以長期保存，並在分析完成後使其可訪問，從而為這一實踐做出貢獻。
此外，《國際功能、殘疾和健康分類》提出了一項重要建議88是提高醫療保健質量，並鼓勵臨床醫生采用更全麵的方法來評估和治療患者。語音科學領域的研究在研究病理語音時需要結合這一優勢。fraluspark項目符合這一觀點，將為帕金森病患者的言語和語音評估提供重要建議。這將有助於健康從業者和臨床醫生監測症狀的進展及其管理，也將促進我們在跨語言和跨文化背景下對帕金森病構音障礙的理解。
參考文獻
腳注
貢獻者SP和JJF是fraluspark研究的主要研究人員。他們設計了研究並確保了研究的良好表現。JJF和FV是負責病人招募和神經評估的神經學家。RC, JS, HS, CM, JC, FV和SP進行數據采集和其他臨床檢查。RC、JS、PO和IG負責聲學測量的預處理和分析。CA-C和AL負責prom的分析和臨床評估。PW, PO, MD, MC, SF和MV是負責韻律評估的語言學專家。IPM是神經行為、語言和認知專家。SP撰寫了本文的草稿。所有共同作者對重要的知識內容進行了批判性的評論和修改，並批準了最終版本的出版。
資金這項研究得到了法國和葡萄牙之間的雙邊跨國基金的支持:法國政府通過法國國家研究局(ANR-Agence National ale de la recherche -資助號ANR-13-ISH2-0001-01)和葡萄牙政府通過葡萄牙國家科學技術基金會(FCT-Fundação para a Ciência e tecnologia資助號FCT-ANR/ nau - scc /0005/2013)提供的支持。CA-C感謝博士資助計劃的資助人:PACA區域委員會及Orthomalin (http://www.orthomalin.com/)．
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準法國:Comité de Protection des persons, Sud Méditerranée 1，項目編號13-84，批準日期09/01/2014;葡萄牙:裏斯本學術醫療中心倫理委員會，項目編號239-14，批準日期12/06/2014。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明我們在本文的“倫理與傳播”一節中討論了這一點，如下:http://www.mrc.ac.uk/research/research-policy-ethics/data-sharing/data-sharing-population-and-patient-studies/)和語言(http://sldr.org/)領域，數據共享對於最大化人類健康數據的生命周期價值非常重要。我們的意圖是通過將數據存檔以長期保存，並在分析完成後使其可訪問，從而為這一實踐做出貢獻。