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摘要
介紹每年進行流感疫苗接種，作為預防高危人群(如哮喘患者)感染流感和流感相關並發症的一項措施。然而，流感疫苗接種對哮喘患者預防流感相關並發症的有效性仍未得到很好的證實。
方法與分析我們會搜尋下列資料庫:MEDLINE (Ovid)、EMBASE (Ovid)、護理與相關健康文獻累積索引(CINAHL)、Cochrane中央對照試驗注冊庫(Central)、Scopus、Cochrane係統評價數據庫(CDSR)、Web of Science核心館藏、Science direct、WHO圖書館信息係統(WHOLIS)、全球健康圖書館和中國數據庫(CNKI)、於1970年1月至2016年1月在萬方和重慶VIP進行了流感疫苗對哮喘人群有效性的觀察和實驗研究。在確定研究的同時，還將查找參考書目和引文，並與流感疫苗生產商聯係，以確定未發表或正在進行的研究。兩名審稿人將獨立提取數據並評估每項研究的質量。將酌情使用固定效應或隨機效應模型對觀察和實驗證據進行單獨的薈萃分析。
道德與傳播不需要正式的倫理批準，因為將不收集原始數據。該審查將在同行評議的出版物和會議報告中傳播。
- 傳染病
這是一篇根據知識共享署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業方式分發，重新混合，改編，構建此作品，並以不同的條款授權其衍生作品，前提是原始作品被正確引用並且非商業性使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計數據
本研究的優勢和局限性
對高質量研究的係統評價，如隨機對照試驗。
研究的選擇、數據提取和質量評估將由兩位獨立作者進行。
該協議是根據已發布的PRISMA-P指南創建的。
我們沒有任何語言限製。
納入非隨機研究可能產生可能存在偏倚的證據。通過排除高偏倚風險的研究，計劃進行敏感性分析，以降低證據不足的風險。
介紹
流感是一種由流感病毒感染引起的急性呼吸道疾病。流感可引起呼吸道感染並導致並發症，並發症可導致大量發病率，在某些情況下甚至導致死亡。1，2
在世界範圍內，流感每年造成約500萬例嚴重疾病和50萬人死亡。例如，在美國，保健服務的總費用估計為每年870億美元。3.，4患有慢性疾病的人患流感的負擔特別高。與肺炎和流感相關的死亡率從健康成人的10/10萬以下到慢性疾病成人的600/10萬以上不等。5在美國，2004-2012年流感季節期間，在有或沒有高風險醫療條件的794名與流感相關的死亡兒童中，127人(16%)患有哮喘。6據估計，8%的哮喘加重是由流感引起的。7嚴重流感風險增加的人群包括哮喘患者、其他慢性病患者、孕婦、病態肥胖症患者、65歲以上的人、6個月至4歲的兒童、療養院或慢性護理機構的居民及其護理人員。5，8，9
全球哮喘倡議對哮喘的定義是呼吸道症狀史，如喘息、呼吸短促、胸悶和咳嗽，隨時間和強度的變化而變化，同時伴有不同程度的呼氣氣流限製。10流感病毒是引起哮喘患者呼吸道炎症的誘因，導致嚴重並發症，如哮喘加重、住院甚至死亡。因此，哮喘患者由於其敏感的氣道係統，有發生流感相關並發症的風險。6，11
哮喘患者每年接種流感疫苗是目前針對季節性流感和流感引發的哮喘發作的預防措施。12這是世衛組織和許多國家免疫技術谘詢小組建議的。9，13 - 16根據英國的指導方針，哮喘患者如果需要持續或反複使用吸入或全身類固醇，或既往病情加重需要住院治療，則被視為患有嚴重哮喘，並提供免費流感疫苗接種。9然而，這因國家而異。此外，接受大劑量吸入皮質類固醇治療的哮喘患者對流感疫苗的免疫反應可能受到不利影響。然而，關於皮質類固醇對流感疫苗誘導的免疫的影響，還需要進一步的證據。17
目前全球可用的流感疫苗包括:(1)全病毒粒子滅活疫苗;(2)隻含有表麵抗原(H和N)的亞單位滅活疫苗;(三)含有表麵抗原和內部抗原的分裂病毒粒子滅活疫苗;(4)減毒活疫苗，適應感冒的活疫苗，其中活病毒隻能在較冷的鼻道中繁殖。18
據信，接種疫苗可對流感及其並發症產生不同程度的保護(從0%到80%不等)。流感病毒的高度突變和新毒株的出現，以及以前感染或接種疫苗缺乏結轉保護，是每年需要重複接種的一些原因。10，19，20.此外，為了獲得最佳保護，需要在流行的流感病毒和疫苗中包含的毒株之間保持良好的抗原匹配。21因此，需要定期監測流感疫苗接種的有效性。
實驗研究，特別是隨機對照試驗(RCT)被認為是評價流感疫苗的最佳證據。然而，在進行疫苗療效評價的臨床試驗時，存在可行性問題。其中包括進行隨機對照試驗所涉及的費用。例如，2007年，英國臨床試驗中每個患者注冊的平均覆蓋成本為9900英鎊。22此外，每個流感季節都應進行監測，因為流行的流感病毒類型的毒性是高度可變和不可預測的。在安慰劑對照試驗中評估疫苗有效性時，也可能會提出倫理問題，因為流感疫苗是一種推薦產品，特別是在臨床高危人群(如哮喘患者)中，用於預防流感相關並發症。23日因此，大多數隨機對照試驗是在健康人群中進行的，隻有少數是在患有哮喘或其他疾病的人群中進行的。的觀眾因此，有必要納入觀察性研究(盡管與隨機對照試驗相比，它們的質量較差)，作為評估高危人群接種流感疫苗的證據來源。第23 - 25此外，試驗陰性(TND)(觀察性病例對照研究)設計被認為是疫苗有效性的良好衡量標準。這是由於使用了高度特異性的實驗室實時聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測來確認(或反駁)暴露於或未暴露於流感疫苗的人群中的流感。31，32雖然這些TND研究僅評估疫苗是否是針對實驗室確認的流感的有效幹預措施，但對疫苗有效性的評估是一項重要的公共衛生重點，特別是對流感相關並發症的高危人群。6，33
由蓋茨進行的係統審查等2013年，評估了哮喘患者接種流感疫苗的有效性。蓋茨夫婦的主要結果等對實驗室確認的流感相關哮喘加重進行了審查。本綜述在兒童中發現了一項RCT，而在成人中沒有。因此，他們無法得出結論，流感疫苗接種可以保護哮喘患者免受與流感感染相關的哮喘加重。34我們計劃的方法建立在蓋茨的審查之上等通過納入具有實驗室確認的流感結局的TND研究(以及隨機對照試驗)，以及具有非特異性臨床結局(流感樣疾病或任何其他呼吸係統或心腦血管疾病)的其他觀察性研究設計。
目標
我們試圖評估流感疫苗在預防哮喘患者流感感染和流感相關並發症方麵的有效性。
方法
設計
對已發表和未發表的研究報告進行係統審查。
合格標準
研究類型
以下實驗和觀察性研究設計將符合入選條件:
隨機對照試驗或對照臨床試驗
TND研究和隊列研究(前瞻性和回顧性)，病例對照研究和巢式病例對照研究。
係統評價和薈萃分析僅用於確定額外的研究;這些將不包括在本綜述中。
參與者類型
根據國際和國家衛生組織的說法，患有慢性基礎疾病的兒童和成人患嚴重流感相關並發症的風險很高。9，11因此，建議哮喘患者每年接種一次流感疫苗。
我們將包括那些采用了反映哮喘不同定義的定義的論文。10這將包括在過去12個月內有哮喘症狀史和可逆性呼吸道阻塞證據(例如，經醫生確認的支氣管擴張劑可逆性試驗或其他試驗)的人。哮喘患者將被納入評估，無論他們目前的哮喘處方治療如何。
被診斷為哮喘的人將被納入評估。此外，如果研究參與者患有哮喘或其他慢性疾病(如慢性呼吸係統疾病、慢性心髒病、慢性肝病、慢性腎病、慢性神經係統疾病、糖尿病、免疫抑製、脾虛或脾功能障礙)，隻要研究中有單獨的哮喘數據，或通過與作者的個人溝通，他們仍將被納入本綜述。
幹預措施的種類
研究包括任何許可的季節性流感疫苗。評估大流行性流感疫苗有效性的研究將被排除在外。與安慰劑、無疫苗或其他疫苗相比，我們將包括任何類型、任何劑量和任何時間表的流感疫苗:
滅活或減毒流感疫苗
重組流感疫苗
Virosomal疫苗
整體、亞基或分離疫苗
一價、二價、三價、四價或多價。
搜索方法
我們將檢索1970年1月至2016年1月期間發表的文獻，以調查哮喘患者接種流感疫苗的有效性。之所以選擇這個開始日期，是因為貝爾最早的研究等381978年，在分別於1995年和2000年進行的兩次審查中，列入了為患有哮喘的兒童接種滅活流感病毒疫苗的問題。39，40沒有語言限製。
我們將搜索以下生物醫學數據庫:MEDLINE (Ovid)(參見online)補充附錄1)、EMBASE (Ovid)、護理與相關健康文獻累積索引(CINAHL)、Cochrane中央對照試驗注冊庫(Central)、Scopus、Cochrane係統評價數據庫(CDSR)、Web of Science核心合集、ScienceDirect、WHO圖書館信息係統(WHOLIS)、全球健康圖書館和中文數據庫(CNKI、萬方、重慶維普)。電子檢索將通過手動檢索所有已發表和未發表的研究和評論的參考文獻列表來補充其他研究。此外，將使用Web of Science對所有確定的研究進行轉發引文檢索。此外，未發表或正在進行的臨床試驗將使用http://www.controlled-trials.com/，http://www.clinicalTrials.gov/以及世衛組織國際臨床試驗注冊平台(ICTRPhttp://www.who.int/ictrp/en/。
我們將聯係生產試驗中使用的流感疫苗的製藥公司，以確定其他已發表或未發表的研究。如果需要補充信息，將與納入綜述的研究的作者聯係。將為每個數據庫製定具體的搜索策略。兩名審稿人將獨立進行搜索。兩位審稿人之間產生的任何分歧將通過討論來解決，如果需要，也可以通過第三方審稿人的參與來解決。
偏倚風險評估
兩名審稿人將獨立評估每項研究的偏倚風險。兩位審稿人之間產生的任何分歧將通過討論解決，如果仍然存在分歧或疑問，則由第三位獨立審稿人參與。
隨機對照研究
實驗研究的偏倚風險將使用Cochrane協作評估偏倚風險工具中概述的標準進行評估。41研究將根據以下六個領域進行評估(1)序列生成;(二)撥款隱瞞;(3)參與者、工作人員和結果評估者的盲法;(4)結果確定;(5)選擇性結果報告;(6)其他偏見。納入研究的偏倚風險將分為三類:高、低或不清楚。
觀察性和非隨機對照研究
由有效公共衛生實踐項目(EPHPP)開發的定量研究質量評估工具詞典將用於評估觀察性研究和非隨機對照研究。42EPHPP工具包含以下八個組成部分:選擇偏倚(外部效度)、研究設計(分配偏倚)、混雜因素、盲法(檢測偏倚)、數據收集方法、退出和退出(損耗偏倚)、幹預完整性和分析。前六個組成部分被評為強，中等，或弱。最後兩個組件沒有額定值。整體研究評級將被判斷為強，中等，或弱，基於組件評級。
數據提取與管理
在全文審閱後符合納入條件的觀察性研究和實驗研究的數據，將由兩位審閱者使用為本綜述設計的數據摘要表獨立提取。對納入研究的數據提取的任何分歧將通過討論或第三方審稿人的參與來解決。數據提取表將包括每項研究的一般信息、人口特征、幹預措施、結果、分析和其他有用信息。
數據分析
將分別對臨床和方法學上可比較的實驗和觀察性研究進行單獨的薈萃分析，以估計流感感染和其他流感相關並發症的發生率或頻率。固定效應或隨機效應模型將根據研究的臨床異質性程度來總結研究結果。
對於二分類結果，將使用95% ci的風險比(RR)或95% ci的or來估計治療效果。此外，我們將報告使用過的絕對測量值(如ARR、NNV、NNH)。
交叉和平行試驗將包括在本綜述中。我們將在相關的短期安全性薈萃分析中納入評估短期安全性的交叉研究。這些將被適當地分析，考慮到設計。
使用標準χ評估統計異質性2測試和I2統計量，它描述了研究之間的分散比例是由於真正的異質性，而不是抽樣誤差(其中不存在異質性的0%表示異質性，異質性的最高水平為100%)。將通過進行相關亞組和敏感性分析(見下文)來調查顯著(50%)統計異質性。41
如果一項研究有資格被納入綜述，但缺少數據，我們將聯係作者提供進一步的數據。
所有統計分析將使用R進行。
亞組分析
如果從本綜述納入的研究中獲得足夠的數據，將通過以下潛在的比較調查本綜述中可能的異質性來源:
敏感性分析
如果研究數量和可用數據允許，將對研究質量進行敏感性分析。分析將限於低偏倚風險的試驗，有充分的分配生成、分配隱藏和盲法。例如，非盲法試驗將不包括在分析中。此外，根據EPHPP質量評估工具，低偏倚風險的觀察性研究將被納入分析。
此外，我們將調查哮喘患者合並症的影響作為敏感性分析(在已有報道的地方)。
發表偏倚
發表偏倚將通過漏鬥圖(在有足夠數據的情況下)來研究。
對證據質量進行分級
每個結果的證據質量將使用建議分級評估、發展和評估(GRADE)工作組方法進行評估。47評估基於以下五個方麵:偏倚風險、一致性、直接性、準確性和發表偏倚。質量有四個等級:高、中等、低和極低。GRADE研究結果總結表將被編製，我們將展示所有主要和次要結果的質量。
道德與傳播
不需要正式的倫理批準，因為將不收集原始數據。研究結果將在同行評議的期刊和會議報告中發表。
結論
本係統綜述將為哮喘患者接種流感疫苗的有效性提供證據。證據將通過搜索、批判性評估和綜合來自已發表和未發表文獻的實驗和觀察研究的證據來獲得。
注冊及發布聲明
係統評價方案將在普洛斯佩羅國際前瞻性係統評價登記冊(http://www.crd.york.ac.uk/prospero)，並使用係統評價的首選報告項目和薈萃分析清單進行報告，以指導評價的報告。係統評價將與他人分享。48
參考文獻
腳注
貢獻者EV寫了這篇評論。AS和CS為構思這篇綜述做出了貢獻，並對幾個協議草案提出了批評意見。CB為確定研究問題和規劃審查作出了貢獻，並對幾個方案草案提出了批評意見。BvW, JM和LR對該審查草案提出了批評意見。LT參與撰寫了本綜述的早期草稿。
資金這項工作由蘇格蘭政府首席科學家辦公室資助(AUKCAR/14/03)。這項工作在英國哮喘應用研究中心(AUK-AC-2012-01)的支持下進行。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。