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介紹心血管發病率是一個主要的類風濕性關節炎(RA)患者的負擔。在這項研究中,我們比較有針對性的影響,加劇,多因子的幹預與常規治療心血管疾病(CVD)的可改變的危險因素患者早期RA實現2010年美國風濕病學院歐洲聯盟對風濕病(ACR /歐拉描述)標準。
和分析方法這項研究是一項前瞻性隨機、開放標簽與蒙蔽終點評估和平衡的隨機試驗(1:1)進行10門診在丹麥。5年的隨訪後的主要終點是一個複合的心血管疾病的死亡,非致命性心肌梗死、非致命性中風和心髒血管形成。次要結果:患者實現低密度脂蛋白膽固醇的比例< 2.5更易/ L,糖化血紅蛋白< 48更易與摩爾,血壓< 140/90毫米汞柱無糖尿病患者和< 130/80毫米汞柱所料對糖尿病患者和正常蛋白尿(尿白蛋白肌酐比值< 30毫克/ g) 1年的隨訪之後,患者的比例在每個治療組實現低RA疾病活動後1年,定義為疾病活動得分c反應蛋白(DAS28-CRP) < 3.2和DAS28-CRP得分< 2.6 12、24和60個月。此外,所有住院的原因急性和選擇性將事件委員會裁決12後,24至60個月。三百年首次治療早期RA患者將隨機分配(1:1)接受常規治療管理和監控的全科醫生根據國家指導方針(對照組)或逐步實現管理和監控在季度風濕病nurse-administered設置的行為修正和藥理治療目標(1)hyperlipidaemia,(2)高血壓、高血糖症(3)和(4)微蛋白尿(幹預組)。
道德和傳播這個協議是經當地倫理委員會批準(dk - s - 2014007)和丹麥衛生和藥品管理局。通過演講傳播會發生在國家和國際會議和出版物在國際同行評審期刊上。
試驗注冊號碼NCT02246257
- 風濕病學
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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介紹
心血管疾病(CVD)是一個主要的類風濕性關節炎(RA)患者的負擔,和心肌梗死(MI)的風險在RA患者通常對應於10年的風險沒有RA的老年患者。1,2此外,類風濕性關節炎患者預期壽命減少。3,4的薈萃分析包括41 490 RA患者心血管疾病的風險增加了48%,68%的心肌梗死與普通人群相比。5與RA相關心血管疾病的風險顯著增加與健康人相比,比得上在2型糖尿病(T2DM)病人體內。6RA本身應當被視為一個強大的獨立的心血管風險因素的心血管風險管理這樣的使用應考慮(T2DM)病人體內。6它已經表明,心肌梗死和中風的風險增加了一倍在RA患者訪問他們的醫生至少三次RA在5年時間內,沒有RA患者相比三次訪問他們的醫生。7此外,MI的風險已被證明是在年輕女性在前3年內增加RA治療。2,8
諾福克關節炎注冊的結果顯示,心血管疾病住院的風險是大約翻了一番血清反應陽性的炎症早期RA患者與普通人群相比。9RA患者在先前的研究中,有一個大幅增加的死亡風險MI但不是中風後在30天隨訪,相比之下,沒有RA患者。10,11
護士健康研究的數據表明,類風濕性關節炎患者和hyperlipidaemia過度MI的風險是高四倍相比,沒有hyperlipidaemia RA患者。12超過50%的早期RA患者血脂水平異常的診斷;然而,增加炎症控製2年hyperlipidaemic狀態沒有影響。13連續≥3個月停用他汀類藥物的治療RA患者是死於心血管疾病的風險增加60%。3
RA患者性功能障礙的風險增加,可能是由於生物、心理、社會和醫源性因素。14日至17日此外,hyperlipidaemia是一個著名的風險因素在性功能障礙的發病機製。16日至18日內皮功能障礙導致心血管疾病的發病機理和常見形式的勃起功能障礙(ED)和心血管疾病。一些研究表明,ED發病和嚴重程度與炎症標記物的表達增加有關。18 - 20RA的性影響結合心血管疾病,然而,從未被徹底調查,因此這群提供了一個獨特的和潛在的洞察性函數,這些患者的生活質量。
我們所知,這是第一個研究調查的幹預措施在隨機環境中針對在首次治療早期RA患者預防心血管疾病。
基本原理
目標,強化多因子的幹預可改變的心血管疾病危險因素的患者2型糖尿病與微量白蛋白尿是更有效的比傳統治療在預防心血管死亡。20.,21因此,本研究的主要目的是評價目標的影響,加劇,多維幹預相比傳統治療可改變的早期RA患者的心血管疾病危險因素。的複合主要終點心血管疾病的死亡,非致命性心肌梗死、非致命性中風和血管形成,將評估後5年的隨訪。
客觀的
評價目標的影響,加劇,多維幹預與常規治療相比,可改變的早期RA患者的心血管疾病危險因素。
方法
試驗設計
這項研究是一項前瞻性隨機、開放標簽審判,蒙蔽終點結果評估22與平衡的隨機(1:1)在丹麥在10門診進行。後續訪問病人的幹預組將發生在基線2以後,4和12周後,每三個月5年之後隨機(見圖1)。對照組RA疾病活動和監測疾病後2、4和12周為RA和此後國家指導方針。23預防心血管疾病的危險因素的控製集團將在全科醫師的治療根據國家糖尿病指南(2011)、高血壓(2009)和心血管疾病(2013)。24 - 26日收尾訪問後將研究終止。招聘將於2014年9月開始,定於2020年在9月底完成。
試驗設計、訪問和結束點。英國石油(BP)、血壓;CRP, C反應蛋白;CSFQ,性機能的改變問卷;DAS28、疾病活動得分28;哈克,健康評估問卷;糖化血紅蛋白、糖化血紅蛋白;低密度脂蛋白、低密度脂蛋白;風濕性關節炎、類風濕性關節炎;血管、視覺模擬尺度。
參與者
參與者在研究RA診斷治療風濕病學家。
關鍵的入選標準:RA根據修訂後的2010年美國風濕病學院(ACR)標準27和血漿低密度脂蛋白(LDL) > 2.5更易/ L。
排除標準:前疾病修飾治療風濕病的藥物(DMARD)或口服糖皮質激素治療,孕婦或哺乳期婦女,經常感染細小病毒B19,乙型肝炎、丙型肝炎或艾滋病病毒或任何條件禁忌研究藥物和以前的報告的住院治療心肌缺血的定義如下:(1)根據國家和國際準則,定義非致命性心肌梗死(2)急性冠脈綜合征(ACS)包括急性缺血性症狀可能的生物標誌物的變化或心肌梗死心電圖變化,不符合標準,(3)心絞痛,(4)血管(經皮冠狀動脈介入(PCI)或冠狀動脈旁路移植(CABG) (箱1)。
合格標準
包容
> 18歲
早期類風濕性關節炎(美國風濕病學院2010標準)
血漿低密度脂蛋白> 2.5更易/ L
疾病修飾治療風濕病的藥物(DMARD)天真
類固醇天真
排除
懷孕
泌乳
持續的/以前DMARD治療
正在進行/以前的類固醇治療
審判的任何藥物的禁忌症
目前感染細小病毒B19,乙型肝炎、丙型肝炎和人類免疫缺陷病毒。以前的報告的住院治療心肌缺血的定義如下:(1)非致命性心肌梗死(MI)根據國家和國際準則,定義(2)急性冠脈綜合征包括急性缺血性症狀可能的生物標誌物的變化或心電圖變化,不符合標準,(3)心絞痛,(4)血管(經皮冠狀動脈介入或冠狀動脈旁路移植)。
其他要求包括願意參與試驗的持續時間。所有患者將接受口頭和書麵的信息試驗和簽署知情同意書之前包容。研究護士取得書麵同意之前,包容和隨機。
幹預措施
在基線,當RA的診斷,對低密度脂蛋白血液樣本,DMARD,糖化血紅蛋白(HbA1c)和尿微量白蛋白會經常。2周後,患者將被邀請參加這項研究如果他們有低密度脂蛋白> 2.5更易與L和排除標準。
獲得書麵同意後,病人將隨機要麼接收(1)強化多維幹預包括嚴格的治療目標國家指導方針或常規治療(2)多個風險因素從他們的全科醫生(GP)根據國家糖尿病指南(2011),心血管疾病(2013)和高血壓(2009)24 - 26日的可能性是指專家。全科醫生將會收到一個電子通知治療糖尿病、高血壓和心血管疾病如果存在。病人必須安排與醫生的約會。醫生不接收信息ERACORI研究協議或研究假說,但當然是免費搜索的研究http://www.clinicaltrials.gov.All病人會填寫簡式12件健康調查問卷(SF-12)和性機能的改變(CSFQ)和疾病活動得分c反應蛋白(DAS28-CRP)將使用丹麥Danbio注冊中心注冊。低密度脂蛋白、DMARD糖化血紅蛋白和微量白蛋白尿會被測量。
在幹預組,所有患者將接受40毫克辛伐他汀根據國家指導方針。逐步引入藥理治療目標(1)hyperlipidaemia,(2)高血壓、高血糖症(3)和(4)微蛋白尿和行為修改將由項目團隊控製。(1)一線他汀類藥物不良反應患者將接受阿托伐他汀80毫克,隨後處理ezetimibe 10毫克,如果副作用阿托伐他汀。28患者hyperlipidaemia隨後被認為是由他們的醫師需要額外的降脂治療或治療可以添加試驗治療。目標是低密度脂蛋白膽固醇< 2.5更易/ L。25
在每個後續訪問,抗高血壓藥物治療將滴定達到目標血壓(< 140 - 90毫米汞柱)為非糖尿病患者和(< 130 - 80毫米汞柱)的糖尿病患者。24,25選擇的主要藥物是一種血管緊張素ⅱ受體拮抗劑在最大推薦劑量如果容忍。所有患者微量白蛋白尿(尿白蛋白肌酐比30 - 299毫克/克)29日,30.將處理一個血管緊張素ⅱ受體拮抗劑如果其他原因,例如,尿路感染,可以排除。聯合治療與血管緊張素ⅱ受體拮抗劑和ACE抑製劑或腎素抑製劑不會建議。
糖化血紅蛋白水平高於48更易與摩爾(6.5%)將與二甲雙胍治療。25
在幹預組病人麵對麵接觸研究小組每三個月與響應的低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白和血壓。每6個月,谘詢關於飲食、吸煙、飲酒和鍛煉習慣是研究提供的護士。額外的計劃之間的電話訪問是否需要進一步谘詢有關治療(圖2)。
心血管治療algorithm-Stepwise ERACORI指導幹預研究。
行為的改變和行為心血管疾病的危險因素(KRAM):根據《歐洲心髒學會生活方式建議31日,32是禁止吸煙的,減肥如果身體質量指數(BMI≥25公斤/米2),特別是如果BMI≥30公斤/米2適度,30分鍾的劇烈運動在一周的大部分時間和健康的飲食。鼓勵戒煙的吸煙者。尼古丁口香糖和皮膚尼古丁貼片已經廣泛用於幫助戒煙者通過最初的困難的周/月戒煙,並將推薦給所有的吸煙者。
身體活動與劇烈運動在一周的大部分時間將推薦。還建議將是一個健康的飲食,包括各種各樣的食物和能量攝入調整以避免超重。飲食應該包括水果和蔬菜,全麥穀物和麵包、魚(特別是油性)、瘦肉、低脂奶製品和替代飽和脂肪與單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪。高血壓患者應該減少鹽的攝入量。丹麥國家健康委員會建議每周不超過14個單位的酒精對男性和女性每周7單元。33
治療RA算法:一開始劑量口服甲氨蝶呤是15毫克/星期,劑量增加5毫克每4周後第二周25毫克。如果觀察到關節腫脹或在任何其他稍後訪問,它是注射糖皮質激素(kenalog-trimacinalone)。如果6周後觀察到關節腫脹或在任何訪問,每天口服200毫克羥氯喹和2000毫克SalazopyrinEntabs將被添加和口服甲氨蝶呤改為每周25 mg皮下注射。在第一年如果DAS28-CRP < 2.6,沒有觀察到關節腫脹,每周將錐形15毫克甲氨蝶呤治療。如果出現不可接受的副作用,可以改為皮下給藥途徑在同一劑量甲氨蝶呤。劑量升級應遵循療效和/或不良事件。看到圖3。此外,關節腫脹可以注射糖皮質激素根據圖表(最多4關節或4毫升每訪問,根據CIMESTRA算法之前出版。34評估在3個月,如果隨後疾病活動之前高於DAS28-CRP 3.2,起始和治療用生物製劑將應用根據國家指導方針。23口服糖皮質激素將不會被允許的。
早期RA幹預算法。英國石油(BP)、血壓;CRP, c反應蛋白;CSFQ,性機能的改變問卷;DAS28、疾病活動得分28;DMARD疾病修飾治療風濕病的藥物;全科醫生、全科醫生;哈克,健康評估問卷;糖化血紅蛋白、糖化血紅蛋白;低密度脂蛋白、低密度脂蛋白; MTX, methotrexate; RA, rheumatoid arthritis; SF-12, short form 12-items health survey; VAS, visual analogue scale.
所有患者將接受葉酸和鈣和維生素D補充按照國家指導方針。
ERACORI計劃將實施類似的網站。所有研究站點包括會見首席研究員後,研究員,當地人員和他們的研究團隊。目的是討論學習和實踐方麵。額外的會議將安排在必要時。電話和電子郵件是用來明確日常問題的共同或首席研究員。所有的研究網站提供一個ERACORI試驗站點文件。所有包括患者有一個文件的清單安排訪問病人的醫生或護士,當控製血液測試(周2和60個月)。有一個檢查表對所有病人訪問說明什麼是應該發生在每一個訪問。患者信息,知情同意文件和相關的問卷複印件包括所有的研究訪問。數據是在丹麥Danbio注冊中心注冊。 All investigators are entering data on the study participants into the same module using individual usernames, passwords and user rights. This makes it possible for the co-investigator once a year to audit if all information is entered as planned in the Danbio Registry.
結果
主要結果:心血管疾病的主要終點將是一個複合測量心血管疾病的死亡,非致命性心肌梗死、非致命性中風和心髒血管後5年的隨訪。
事件委員會將裁決都死於任何原因。死亡會列為心血管或non-cardiovascular見圖4。如果沒有non-cardiovascular原因可以被識別,死因總是被認為是心血管疾病。將進一步分類與心血管死亡時間突然或non-sudden。突然死亡被描述為(1)親眼目睹和瞬時或發生在1 h的新症狀或(2)未注意到的,沒有明顯的原因(死亡)。剩下的將分為non-sudden心血管死亡。
分類死亡的審判。
心血管死亡將subclassified引起的(1),(2)心力衰竭,(3),(4)記錄心律失常,(5)手術(6)其他心血管原因包括肺栓塞或(7)假定心血管死亡。
死亡由於MI定義為一個主要致命的7天內發生的事件記錄的MI解剖或MI定義根據國家和國際準則。
因心髒衰竭死亡定義為死亡發生的經過一段時間的增加心髒衰竭的症狀與體征。
因中風死亡定義為發展急性嚴重的神經功能缺損有或沒有通過CT掃描文檔。中風死亡發生在2周內,沒有其他競爭原因可以確定被歸類為因中風死亡。因中風死亡發生的直接後果調查/過程/操作將被歸類為手術死亡。
死亡由於記載了arrhygmia作為死亡的主要原因。
死亡由於手術後死亡的定義是心血管調查在24 h /過程/操作。
由於其他心血管死亡是死亡等心血管事件發生後,例如,肺栓塞,動脈瘤破裂等。
假定心血管死亡是所有死亡不屬於上述類別的心血管死亡歸因於non-cardiovascular記錄原因。這一類包括死亡原因不明。
Non-cardiovascular死亡將歸類為一個由癌症引起的,主要傳染性疾病、呼吸係統疾病、創傷/事故,自殺或其他原因Non-cardiovascular見死亡圖4。
死因的裁定,非致命性心肌梗死、非致命性中風和心髒血管將基於病人的信息記錄,全科醫生的死亡證明和信息。事件委員會的兩名成員將分別裁決每個事件。以防事件委員會的兩名成員之間的分歧,將有一個會議在這兩個委員會的成員和主席將在每種情況下做出決定。
兩個事件委員會的成員將會失明患者治療分配。
二次結果:二級結果病人實現低密度脂蛋白膽固醇的比例< 2.5更易/ L,糖化血紅蛋白< 48更易與摩爾(糖化血紅蛋白< 6.5%),血壓< 140/90毫米汞柱無糖尿病患者和< 130/80毫米汞柱所料對糖尿病患者和正常蛋白尿(尿白蛋白肌酐比值< 1年的隨訪之後30毫克/克)24 - 26日;這是符合目前國家指導方針,將根據任何未來的變化調整各自的國家指導方針。二級結果的比例每組患者實現低RA疾病活動後1年:DAS28-CRP < 3.2和DAS28-CRP < 2.6 12、24和60個月。此外,所有住院事件委員會裁決,將定義為住院
住院的急性醫療原因;
住院治療計劃,選擇性的原因。
住院急性醫療原因被列為心血管或non-cardiovascular。急性住院被定義為non-planned,至少必須包括在醫院停留一個晚上,也就是說,至少覆蓋連續兩個日期和伴隨著一個日曆日期的變化。這種分類將基於總發現整個住院。心血管急性住院治療上進一步劃分為由於(1)心力衰竭惡化,(2)心肌缺血,(3)心律失常,(4),(5)其他心血管住院或(6)假定心血管住院。分類如下:
住院治療心力衰竭惡化是定義為一個入院non-planned持續至少一個晚上,表現症狀或充血性心力衰竭相關跡象。此外,客觀結果和充血性心力衰竭治療的增加將被評估。
住院治療心肌缺血的定義如下:
非致命性心肌梗死定義根據國家和國際準則。
ACS包括急性缺血性症狀可能的生物標誌物的變化或心電圖變化對MI不符合標準。
心絞痛。
血管(PCI和CABG)。
住院治療由於室上和室性心律失常。
住院治療中風被定義為出血性和缺血性中風和短暫缺血的攻擊。
住院肺栓塞等其他心血管原因或主動脈動脈瘤破裂。
住院假定心血管原因被定義為沒有non-cardiovascular原因確認。
Non-cardiovascular住院急性醫療原因歸類為是由於癌症、感染、呼吸道疾病、創傷/事故,自殺或其他原因。
住院治療計劃,選修課的原因分為心血管或non-cardiovascular和心血管住院治療上進一步分為住院治療心肌缺血、心律失常、心力衰竭或其他心血管住院治療上。Non-cardiovascular住院原因計劃沒有進一步細分(圖5)。35-37
分類的住院原因計劃或急性試驗。心肌梗死,心肌梗死。
所有住院事件委員會裁決所示圖5。
次要結果定義如上所述評估在12日24至60個月。
三級結果:性功能:測量病人的性機能的驗證,性別其一性功能問卷(CSFQ)的改變。38此外,14個探究的問題關於性幸福,身體形象和sexological谘詢將問道。為了獲得有代表性的控製數據,這些問題是重複的部分來自全國健康訪問調查(超對稱性理論)。39最後,為了避免混淆,病人將篩查抑鬱症的症狀抑鬱症使用問題的庫存(MDI)。40
測量:病人將在預定義的時間間隔2、4 and12周,每三個月5年之後。此外,參與者將在每次訪問在Danbio注冊表中注冊。疾病活動將是衡量疾病活動得分計算關節(DAS28-CRP) 28日。
殘疾狀態將自我報告根據Danish-validated版本的斯坦福大學健康評估問卷(HAQ)。Patient-estimated全球健康,疼痛和疲勞將評估視覺模擬量表(血管)0 - 100毫米。41自我報告健康狀況將衡量SF-12衛生知覺量表;分數範圍從0到100,分數越高代表更健康。42,43體重和身高將在基線測量和計算體重指數BMI =體重/身高的平方(公斤/米2)。吸煙被定義為每日吸煙,現在或過去吸煙和從不吸煙。44
累積劑量的關節內的糖皮質激素後管理基線和1年期將注冊。血液樣本將測量C反應蛋白(CRP),血清學標記(IG-M類風濕因子),anticyclic citrullinated肽抗體(anti-CCP)和脂質狀態。收縮壓和舒張壓的雙重閱讀將獲得在右手臂與參與者坐姿與兩個測量5分鍾休息後1 - 2分鍾。45試驗設計的概述,訪問和結束點所示表1。
安全
是研究者的責任,以確保所有嚴重不良反應/不良事件(AE)立即報告給讚助商和項目負責人,負責通知區域的生物醫學研究倫理委員會。報告地區生物醫學研究倫理委員會必須附有試驗評價可能的後果。項目負責人還負責通知參與部門的嚴重不良反應/不良事件。也是項目負責人提交的責任在年度基礎上,研究批準後1年開始,一係列嚴重的意外的不良反應發生在地區生物醫學研究倫理委員會的時期。標準AE和嚴重不良事件將係統注冊,據報道,丹麥醫療和藥品管理局。試驗的參與者被按照國家指導方針。那些受損的病人從試驗的參與將被稱為病人賠償協會。
隨機
基線評估後,參與者將被隨機分配到幹預組或對照組。隨機序列創建使用統計軟件SAS (SAS 9.2 v)和由中心分層1:1分配使用隨機塊大小的2、4和6。分配順序將隱藏研究員登記和評估參與者的順序編號,不透明和密封的信封。鋁箔在信封將用於呈現信封不透水強烈的光。揭示信封的內容後,病人和治療風濕病專家知道的分配和相應的治療。然而,結果評估和數據分析師將失明。結果評估前,病人將被要求的研究助理更不用說已經分配給他們治療。
基礎墊層
參與者分配給幹預後,高級心髒病(事件委員會)是致盲,驗證後的心血管終點1年,2年和5年跟進。
數據收集、管理和保密
所有主要的分析將在意向性治療基礎上進行;所有患者隨機將包括在主要的分析。研究參與被認為是完成任何個人參與者當時他或她有一個發生的主要終點,知情同意撤回,無法進一步遵循因為研究網站關閉,或遵循了至少2020年9月。曝光時間之間的時間計算隨機和第一個主要心血管事件死亡的日期,最後研究訪問的日期,撤軍的日期或追蹤損失,或2020年9月,哪個是第一位的。關於保密,所有電子數據將被存儲在電子臨床數據庫丹麥衛生當局批準,批準程序。病人同意形式和蘇西問卷是在紙質表格並保持鎖和調查員的網站。
統計方法
樣本大小和力量方麵的考慮
假設恒定速率的事件每年10%,在RA患者分配到對照組,和一個與ERACOR計劃相應的風險降低50%,這是決定包括300 RA患者每組(150例)。比較兩個獨立的二項的比例使用皮爾遜的χ2統計用χ2近似一個雙邊顯著性水平為0.05 (p < 0.05),樣本量為118每組達到至少90%的患者有一個綜合的心血管疾病的死亡,非致命性myocardioinfarction,非致命性中風和心髒血管分別是45%和25%。見表2,每組150例患者納入意向處理(ITT)人口,有合理的統計力量(83%)甚至檢測區別25%和12%的患者有一個事件在五年的觀察。
Prespecification的分析
主要的心血管疾病終點是死於心血管原因的綜合衡量,非致命性心肌梗死、非致命性中風和心髒血管後5年隨訪。主要終點是一個二進製的結果,使解釋從相對的益處和害處ERACORI計劃”,根據觀察到的事件在對照組,我們也可以交流絕對的益處和害處。
從基線的主要終點(60個月)將與生存分析的根據ITT分析原則,與事件曲線時間根據kaplan meier第一個事件分析和治療與生存率較的使用。Cox回歸模型用於計算主要終點的人力資源。為目的的敏感性,分析將調整年齡,RA的持續時間、性別、臨床中心和心血管狀態基線。
二進製結果:邏輯回歸分析和χ2測試將被用於比較分類變量。比較兩個結果變量將作為風險比率CIs (RRs) 95%,和解釋的基礎上,通過風險差異絕對利益或損害CIs (RDs)為95%。靈敏度分析將使用邏輯回歸模型分析探討這些離散響應之間的關係和一組潛在的混雜變量。物流模型是基於一般線性模型(GLM):反應變量的均值的函數被認為是線性相關的解釋變量。模型將包括治療和中心地位,固定效果,與基線值(如果評估)作為協變量相關的變量。
連續的結果:測量變量是通過協方差分析相比,與基線值作為協變量調整隨機的組之間的差別。這個協方差分析模型采用最小二乘的方法以適應的漠視。連續的敏感性分析結果將建模使用的漠視。GLM處理模型相關的一個或多個連續因變量對一個或幾個獨立變量。對於二進製的結果,該模型將包括治療和中心地位,固定效果,與基線值(如果評估)作為協變量相關的變量。
全分析集
主要分析將根據ITT原則執行。ITT原則意味著主要的分析應包括所有隨機參與者。遵守這一原則的所有隨機參與者將需要一個完整的隨訪研究結果。在實踐中,這個理想很難實現的原因不同,不一定會偏差引入到後續的統計分析。在這項研究中,“全分析集”這個詞是用來描述分析,盡可能完整和盡可能的ITT理想包括所有隨機參與者(即ITT人口)。保留最初的隨機分析是重要的在預防偏差和統計測試提供一個安全的基礎。完整的分析提供了一種保守的策略。在許多情況下,它也可能提供的估計治療效果,更可能反映在隨後的實踐。
數據是不完整的終點時,我們將進行敏感性分析是基於一個歸責缺失值的使用兩種不同的方法:(1)多重填補方式隨著年齡的增長,RA的持續時間、性別、臨床中心和心血管狀態基線作為預測變量和輸入(2)歸責的“最佳”和“最差”與“好”情況下代替缺失值的結果在一個組,另一組“壞”的結果。46完整的情況下,不同的歸責技術給不同的結果,我們將試圖理解為什麼在出版物和報告。
每個協議設置
每個協議的組的參與者定義為一個完整的分析集的子集的參與者更符合協議,以下列標準:參與者每協議如果他們沒有被定義為超過一個缺席臨床每年訪問。在分析定義為一年12個月(+ / - 1月)。
子組、交互和協變量
亞組分析將對參與者與II型糖尿病,肥胖的體重指數≥30公斤/米2吸煙者和血清反應陽性的患者,積極anti-CCP和/或積極的IgM射頻,和高疾病活動(DAS28CRp > 3.2後6個月的治療)。
數據監控
ERACORI研究進行依法批準的協議和適用的法規要求和在這一領域的立法。
數據監測委員會的角色(DMC)是注冊於心血管死亡,非致命性心肌梗死、非致命性中風和心血管血管形成和死於任何原因後1、2、5和10年的隨訪。兩位作者(洗液和肌萎縮性側索硬化症)將經過所有病人記錄和登記這些數據。任何不符點確認,TE將做出最後的決定。DMC獨立於競爭的利益。
DMC是注冊一個心血管疾病的死亡率高50%或50%更高的心血管疾病患病率後一年或兩年的後續的學習小組,(TE)首席研究員和研究員(ALS)(審判管理委員會)負責通知指導委員會對此事。審判管理委員會最終決定終止試驗。
道德、傳播、審計和信息披露
所有的病人都必須給他們書麵知情同意。協議是經當地倫理委員會批準(DK s - 2014007)和丹麥衛生和藥品管理局和執行符合赫爾辛基宣言47和奧維耶多。倫理委員會每年將提交一份報告;在丹麥國家疾病指南戰略的變化,道德委員會將聯係。試驗在臨床試驗注冊。政府(NCT - 02246257)。
審計:丹麥國家衛生當局以及科學委員會不需要審計的具體研究。
項目的科學完整性要求ERACORI試驗地點的數據將被分析的實體。因此,個人中心是不應該報告收集的數據從這個中心。所有的抽象和出版物將保護研究的主要目標的完整性。建議考慮到終點的時間和表示數據和他們可能提出的會議將由指導委員會。每篇論文或抽象的審查過程將由所有分布式和回顧了研究主要調查人員提交同行評議的雜誌上發表之前或國家或國際會議。研究結果將公布參與醫生、患者和醫學界。
兩個內部監控將確保所有數據已經輸入正確,按照協議。如果丟失了數據,查詢將發送電子研究網站。披露的所有作者都可以訪問丹麥衛生和藥品管理局更新版本。
討論
預計ERACORI研究提供重要的新知識在早期RA患者心血管疾病預防策略,從而確保最佳的治療心血管疾病的危險因素的高危人群。
ERACORI幹預是一個多維的幹預。我們知道它不可能清除哪一部分是最有效的。多維幹預通常被認為是更有效的,尤其是心血管疾病的保護。多因子的風險減少需要多因子的幹預。我們的研究是受速記員2研究2型糖尿病,這表明顯著減少心血管疾病風險通過應用多因子的幹預在丹麥患者2型糖尿病的高危人群。並且評價結果表明,大部分的CVD的好處來自於他汀類藥物治療,但這顯然是合並後的幹預是有益的。20.在RA,進一步在今年一個薈萃分析,評估他汀類藥物的抗炎作用在RA是重要和有益的,導致較低的疾病活動15 RA組研究;48這就是為什麼二級結果評估疾病活動被選中。卡雷研究RA,收縮壓升高,腎髒功能受損(測量腎小球濾過率(GFR))與MI的風險增加有關。49
微蛋白尿是有點忽略了CVD危險因素在一般人群中,盡管存在高達7%。在高血壓患者中,治療和減少微蛋白尿與改善心血管疾病的結果,更不用說例患者2型糖尿病。微蛋白尿被認為反映一般血管內皮功能障礙,而這種預測心血管疾病。以來我們認為RA人口在這個研究是平行的2型糖尿病人群的心血管疾病的風險,我們包括微蛋白尿作為一個風險因素。正如上麵提到的,即使很小的腎小球濾過率(GFR)下降的預測在RA MI。49
我們選擇一個設計評估多因子的幹預的效果。因此,我們的研究目的是取得最佳的臨床效益,不調查和測量單一危險因素幹預的效果。
然而,有些人可能會擔心的RA患者對照組相比可能會收到輔導不足沒有RA患者和其他高CVD風險群體。醫生收到電子病人檔案通知病人參與ERACORI協議。對於對照組患者,醫生會收到一個電子通知治療糖尿病、高血壓和心血管疾病如果存在根據指導方針。病人必須安排與醫生的約會。醫生不接收信息ERACORI研究協議或研究假說,但當然是免費搜索的研究http://www.clinicaltrials.gov。
我們意識到這種風險,患者可能會收到CVD輔導不足相比,病人沒有RA和其他心血管疾病的高危人群。然而,上述過程的標準治療心血管疾病預防和治療風濕性關節炎患者在丹麥。目前,沒有在丹麥傳統風濕病學協會提供心血管疾病預防谘詢作為一個標準的風濕性關節炎的治療。我們希望ERACORI研究的結果有助於通過展示如何使最有效的早期RA患者的心血管疾病預防的策略。
當我們設計幹預ERACORI研究的一部分我們受到速記II研究2型糖尿病患者20.,21,50糖尿病二世以來人口的CVD風險的RA患者相似。選擇推薦辛伐他汀40毫克當低密度脂蛋白> 2,5更易/ L是符合丹麥膽固醇治療的患者2型糖尿病指南。25這就是為什麼我們選擇不遵循ESC準則在這方麵。
此外,它已被證明,ECS得分低估了RA患者心血管疾病的風險。51除了降低膽固醇作用,辛伐他汀也有抗炎作用可能是有益的對於預防類風濕性關節炎患者的心血管疾病。52慢性炎症和內皮功能障礙在RA患者中不考慮倫理委員會指南得分風險估計算法。我們使用了倫理委員會的指導方針在設計谘詢關於行為的改變和行為心血管疾病的危險因素。
由於2型糖尿病人群的心血管疾病的風險是相似的RA患者,我們認為它與包括300 RA患者ERACORI研究。20.,21在第二速記員的研究中,它是可能的166例2型糖尿病包括檢測心血管疾病的顯著差異的結果在兩組之間。跟蹤研究單因素幹預研究40毫克阿托伐他汀和安慰劑在RA患者與10年的疾病持續時間,過早地終止由於CVD事件率在40毫克阿托伐他汀組和安慰劑組。然而,更多的病人通常需要在調查單因素幹預措施相比,多維幹預措施。53
如果ERACORI幹預計劃證明是有益的,實現在日常臨床實踐將是可行的。
設計一個弱點是破盲。風濕病學家和病人沒有被分配的幹預,這可能會導致偏見。然而,結果評估心血管終點的失明患者幹預狀態,此前一直被證明是一個有效的方法。20.,21,50我們所知,這是第一個隨機對照試驗研究調查的影響一個密集的多維目標幹預在預防心血管疾病患者早期RA。研究結果的重要性將風濕病專家治療RA患者和RA患者可能會改變我們監控的方式和目標治療心血管疾病的危險因素以及RA為了獲得更好的整體疾病控製和減少疾病負擔我們的RA患者提高生存的可能性。
確認
肌肉骨骼統計單位,帕克研究所支持無限製的橡樹基金會的撥款。
引用
腳注
貢獻者肌萎縮性側索硬化症、RC、TE的想法構思發展研究。所有作者的研究設計,寫協議的初稿,修改協議。所有作者都同意任何論文的最終版本之前提交。
資金肌肉骨骼統計單位,帕克研究所支持無限製的橡樹基金會的撥款。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明ERACORI試驗的數據將存儲在丹麥數據檔案(DDA)當數據進行了分析和發表。通過與丹麥數據保護機構達成協議,談判保存數據材料包含個人標識符。分別存儲數據和個人標識符和一個特別許可證需要訪問數據。數據請求學術研究者。