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文摘
介紹耐藥細菌的出現推動了新的興趣年長的抗菌藥物,包括粘菌素。以前的研究已經表明粘菌素比現代抗生素更有效和更有毒。體外協同作用研究和臨床觀察研究表明,碳青黴烯粘菌素結合的好處。一項隨機對照研究對於澄清是必要的。
和分析方法這是一個多中心,研究者發起的、非盲、隨機對照優勢1:1研究比較粘菌素單colistin-meropenem聯合治療由特拉革蘭氏陰性細菌引起的感染。這項研究進行6中心3國家(意大利、希臘和以色列)。我們與機械通氣相關肺炎包括醫院的患者和血液感染和尿膿毒病。主要結果是成功治療14天,定義為生存,血液動力學的穩定,穩定或改善患者的呼吸狀態肺炎、微生物菌血症患者治療和穩定或改善順序器官衰竭評估(SOFA)得分。二次結果包括14日和28天死亡率以及其他臨床終點和安全的結果。360名患者的樣本大小計算絕對的基礎上改進與聯合治療臨床成功的15%。將評估結果治療意圖。血清粘菌素樣品獲得所有患者獲得群體藥代動力學模型。微生物取樣包括每周監測樣本分析耐藥機製和協同作用。觀察試驗是評估患者符合資格要求但沒有隨機為了評估generalisability發現。
道德和傳播這項研究是在每個中心倫理委員會批準,所有患者知情同意將獲得。正在執行的審判是一個獨立的讚助下數據和安全監測委員會和包含在一個廣泛的傳播策略關於複興舊抗生素。
試驗注冊號碼NCT01732250 2012-004819-31;Pre-results。
- 粘菌素
- 聯合治療
- meropenem
- 特拉革蘭氏陰性細菌
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來自Altmetric.com的統計
介紹
背景和理論基礎
粘菌素,在1947年發現,在過去的十年裏又死灰複燃了耐多藥的治療革蘭氏陰性細菌(GNB)。多粘菌素,它的作用都通過破壞細胞膜和綁定脂多糖和阻斷內毒素的影響。1,2多粘菌素被誘導細胞死亡快速殺菌通過氫氧自由基介導的生產。3觀察性研究提出更高的患者死亡率粘菌素或多粘菌素B患者給予其他抗生素相比,大部分β-lactams。4,5盡管這些研究大多數都可能過少的使用有限的粘菌素、腎毒性更高的混合粘菌素與其他抗生素。4利率腎毒性的研究旨在評估這一結果範圍從32 - 55%,6 - 14%的大部分差異由於腎功能衰竭的定義不同。6 - 15每日劑量12,15和總累積劑量10,11,16已經與腎毒性的風險增加有關。此外,粘菌素與神經毒性有關,更難以欣賞危重病人。17
研究目前集中精力提高粘菌素的療效和安全性,聯合療法被人們普遍采用的策略。理想情況下,組合方案應該改善臨床成功通過改善細菌負荷的降低,更快速的殺死,殺死或抑製藥物濃度較低,從而避免毒性和耐藥性的風險最小化的選擇。碳青黴烯通常添加到粘菌素在臨床實踐中治療感染由於特GNB (CR GNB)。最近的一些觀察性研究得出的結論是,聯合療法包括碳青黴烯對粘菌素單一療法有顯著和重要的優勢。18 - 23這些研究已經高度影響力的全球臨床實踐,導致認為粘菌素不應作為單一療法。這些研究的局限性包括指示偏差固有的觀察性研究治療方案相比,中度到非常小的樣本大小,包含多種不同方案的組合的胳膊,包含carbapenemase-producing carbapenem-susceptible細菌與CR的細菌。24
正式評估的潛在好處polymyxin-carbapenem聯合治療,我們進行了一項係統回顧和薈萃分析的體外相互作用。25time-kill研究中我們發現,carbapenem-polymyxin聯合治療顯示協同率77% (95% CI 64%到87%)鮑曼不動杆菌,44% (95% CI 23%到51%)肺炎克雷伯菌和50%(95%可信區間30%到69%)銅綠假單胞菌對抗率較低。為答:baumanniimeropenem比imipenem協同,而為銅綠假單胞菌事實正好相反。在研究單獨隔離,使用聯合治療導致更少的體外耐藥性。協同率更高,更頻繁地觀察到答:baumannii而不是k .肺炎或銅綠假單胞菌緊張,可能是與較低的最小抑製濃度(麥克風)答:baumannii碳青黴烯一般。碳青黴烯之間的差異不太明顯,取決於細菌類型。係統回顧支持生物臨床試驗的基本原理,以及選擇meropenem作為選擇的碳青黴烯為了最大化優勢聯合治療答:baumannii是占主導地位的細菌在審判地點。
從體外研究在臨床學習是困難的,因為細菌接種物的影響不同,藥物水平可能會影響到實際限製抗生素的管理和臨床療效都蒙羞的基礎條件和不利影響。之前的分析表明,盡管強烈的抵抗體外協同作用和預防的證據選擇β-lactams和氨基糖甙類,隨機對照試驗(相關的)沒有顯示相同的臨床效益組合而β-lactams獨自在膿毒症的治療。代謝途徑此外,由於廣泛的碳青黴烯耐的可能性進一步選擇使用後采用聯合治療作為一種政策,增加毒性和對抗抗生素之間的相互作用可能使聯合治療不僅比單藥治療和非劣。因此,盡管體外數據支持碳青黴烯之間的協同和粘菌素,改善臨床結果證明是至關重要的。
目標
我們的研究生於一個公正的方法是否需要檢查的聯合治療提供了一個優勢。為此,前瞻性設計個隨機對照試驗方法選擇,使治療方案的嚴格定義,最佳抗生素劑量和計劃定義和任務無關的感染或治療病人的特點。
試驗的主要目的是顯示的優越性colistin-meropenem組合療法粘菌素單一療法治療的患者感染了CR GNB。第二個目標是獲得改善人口粘菌素的藥代動力學模型(項目組合管理係統)。
和分析方法
設計
多中心、非盲、1:1優勢隨機對照試驗。
設置
這項研究是目前正在進行的Laikon和Attikon醫院在雅典,希臘;特拉維夫醫療中心(特拉維夫),拉賓醫學中心Beilinson醫院(Petah-Tikva)和Rambam醫療中心(海法),以色列;Monaldi醫院,那不勒斯,意大利。招聘2013年10月開始,計劃持續到2016年11月。
合格標準
入選標準
我們包括成人住院病人≥18年的與機械通氣相關肺炎(VAP),與院內肺炎(HAP),尿膿毒病或血液感染的來源、定義表1導致的碳青黴烯non-susceptible和colistin-susceptible GNB,包括不動杆菌spp。銅綠假單胞菌或其他腸杆菌科(包括但不限於k .肺炎,大腸杆菌和腸杆菌屬spp)。病人招聘隻發生微生物文檔後,磁化率測試和簽署知情同意。碳青黴烯non-susceptibility定義使用EUCAST斷點的最小抑製濃度(MIC) > 2 mg / L和粘菌素敏感性麥克風≤2 mg / L不動杆菌仕達屋優先計劃。腸杆菌科和≤4 mg / L假單胞菌spp。我們包括患者感染由細菌引起容易sulbactam,四環素,tigecycline、複方磺胺甲惡唑或氨基甙類抗生素,因為我們認為這不是治療嚴重感染革蘭氏陰性和粘菌素的優勢也沒有了。我們允許包含感染革蘭氏陰性隔離所有患者幼童腹壁薄弱的碳青黴烯non-susceptible,或混合與革蘭氏陽性細菌或厭氧菌(見下麵的允許額外的抗生素)。包容是基於個人研究醫院映射後的測試方法參與醫院的可接受性。隔離標識和碳青黴烯麥克風在中心實驗室確認。
排除標準
我們排除粘菌素患者超過96 h隨機,但鼓勵所有努力招募病人後盡快識別。相對較長的時間允許之前有效的治療研究招生定義允許最大耐心包容在醫院使用粘菌素經驗和對病人識別在周末和假期。我們排除感染CR隔離時容易喹諾酮類或任何β-lactam。同樣,我們排除感染患者幼童腹壁薄弱的一個或多個臨床重大GNB易受任何β-lactam我們不考慮適當治療β-lactam-susceptible革蘭氏陰性細菌和粘菌素單一療法的數據可以從觀察研究粘菌素β-lactams的自卑。此外,我們排除病人誰不能獲得知情同意,那些以前參與試驗,孕婦和那些已知的過敏粘菌素或碳青黴烯。有生育能力的女性懷孕測試不是經常執行不知道懷孕試驗的目的。最初,我們排除所有癲癇患者因為害怕與高劑量meropenem誘發癲癇發作。隨後,我們介紹了一項修正案,排除隻有那些有曆史的前carbapenem-induced癲癇發作和癲癇患者需要長期治療抗癲癇治療,除非之前與碳青黴烯超過48小時沒有出現癲癇發作。修正案是由臨床實踐研究中心在治療其他病人carbapenem-induced癲癇發作的風險。
幹預措施
時的協議設計、藥代動力學(PK)研究表明,大約需要36-48 h粘菌素達到治療濃度的血漿(≥2 mg / L),在腎功能正常的患者使用古典計量。31日,32因此,負荷劑量等於近似每日總劑量建議。33此外,這些研究表明,每日一次或兩次劑量可能是足夠的。我們定製的粘菌素試驗根據這些數據管理方案。34
結果
主要結果是成功治療隨機測量在14天。成功的定義是一個複合的生存;血液動力學的穩定;穩定或改善呼吸道肺炎患者的地位;微生物菌血症患者治愈;和穩定或改善順序器官衰竭評估(沙發)分數(表3)。治療失敗的定義是未能滿足任何的複合標準14天。結果是由調查人員的共識解決危重患者臨床相關的結果評價和審查後發表的結果定義HAP / VAP37食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品局(EMA)指導抗菌藥物的臨床試驗的設計。38二次結果包括14天、28天全因死亡率;沒有修改分配的抗生素療法臨床成功;退熱時間;斷奶的時間從VAP的機械通風;出院的時候;改變功能的能力;微生物失敗;重複感染;殖民的CR或colistin-resistant細菌;艱難梭狀芽胞杆菌感染(CDI);腎功能衰竭;癲癇和其他不良事件。結果提供了定義表3。
PK評估
兩個血液樣本粘菌素水平從中的所有患者獲得審判。第一個示例是獲得15分鍾後的負荷劑量(從其開始45分鍾)。第二個示例是獲得10 h後第二個粘菌素劑量(22 h從一開始的負荷劑量)。粘菌素患者隨機之前,樣品被第一postrandomisation劑量和2 h後15分鍾前第三。這種稀疏采樣策略被認為是提供最優的信息對個人粘菌素接觸基於實際約束,先前粘菌素PK的造型32,35和最優設計方法。40Meropenem濃度確定使用相同的樣品對於那些接受聯合治療的患者。血漿樣品立即凍結在粘菌素水平的研究中心和發送分析在烏普薩拉大學的一個中心實驗室,瑞典,從那裏伊拉斯謨MC meropenem濃度,適用的評估。
參與者的時間表
所有患者隨訪28天之後加入試驗。對於住院患者,後續執行定期通過研究訪問(表4),每日通過病人的記錄。在罕見的情況下,病人出院前28天,完成後續通過適當的醫療保健係統數據庫。
樣本大小
我們試驗的預期死亡率群體大約是30%,基於以前的研究。41-43隊列研究的再分析研究人員表示治療成功率55%使用我們的主要組合結果定義。5顯示改善治療成功率從55%(主要結果)與單獨粘菌素70%比例1:1隨機聯合治療,324名患者的樣本(162組)被認為是必要的(未修正的χ2測試、α= 0.05 = 0.8,PS權力和樣本量計算)。假設non-evaluability率約為10%,我們計劃招募360名患者。
病人識別、隨機和致盲
潛在患者通過每日或確定每天報告CR隔離從血液、尿液和唾液樣本微生物實驗室。確定病人是否履行後納入和排除標準,隨機是由調查人員從各自的中心。執行中央隨機使用定製的web應用程序,使用隨機排列塊不同的長度,由中心分層。第一個塊在每個階層開始在一個隨機位置。44每個隨機嚐試要求條目匹配的惟一ID的Epi-Info病例報告形式(CRF)時生成輸入病人的資格(見下文,數據收集),並且每個隨機嚐試記錄。沒有炫目的隨機後使用。結果裁定將集中進行盲法分配的幹預使用個人中心調查人員收集的臨床資料。
數據收集和微生物取樣
我們設計了一個使用Epi-Info CRF自由軟件包(http://wwwn.cdc.gov/epiinfo/)。數據庫保存在每個站點上,匿名數據定期出口和發送到主要調查員。看到箱1收集的數據的列表和參與者上麵的時間表。微生物反應的評估,協同和阻力發展,得到(除了指數文化為試驗包含定義)樣本的主要來源隔離的CR GNB 7天(HAP / VAP患者痰液和尿液尿膿毒病)患者和直腸拭子CR GNBs隔離1天,7、14和28個;從所有的病人樣本收集。血培養是重複每48 h,隻要病人發熱。治療醫生可以獲得其他樣品在他們自己的自由裁量權。索引隔離以及所有表型相同的重複隔離保存進行進一步的分析。樣品被凍結和分析集中在以色列特拉維夫醫療中心。
收集的數據為隨機對照試驗的病人
病人的人口統計
背景條件,包括修訂Charlson發病率指數45和McCabe分數
感染源,與機械通氣相關肺炎的診斷標準,包括類型的呼吸道標本用於病人醫院感染肺炎的分類
設備出現在感染發病和耐多藥殖民化和感染的危險因素
抗生素治療傳染性事件爆發前,經驗性抗生素治療和抗生素使用從隨機到28天。我們將文檔粘菌素管理時代。
伴隨的腎毒性藥物:氨基甙類抗生素,靜脈注射對比劑,環孢黴素
治療過程中感染期(手術、導管提取等)
粘菌素吸入療法的使用
連續的器官衰竭評估(沙發)得分
所有結果定義
伴隨的觀察性研究
先前的研究已經發現,抗生素的患者納入相關的顯著不同患者在臨床實踐中遇到的,尤其是病危。46,47這種差異可能的外部效度,因此generalisability這些試驗的結果。為了檢查當前的外部效度試驗和提供一個觀察對比試驗治療方案在整體人群中,我們收集所有病人的臨床資料和治療方案不包括在個隨機對照試驗的原因詳細框2但除此之外滿足臨床和微生物入選標準。治療在這手臂是基於主治醫生的決定。這些患者的臨床和微生物樣本采集隻有常規用途和保存和分析的主要試驗。數據保持匿名。知情同意的數據收集不是必需的,因為沒有幹預計劃。
合格標準進行觀察研究
無法提供知情同意或不知情同意
確認晚於96 h後開始治療
第二和隨後的感染患者隨機對照試驗中。感染的一個單獨的事件將被定義為至少感染發生後28天感染的指標集和由至少7天的抗生素。
統計分析
主要分析將有意為所有隨機治療患者的治療任務。二次分析/協議將為病人幸存的定義至少48 h和接收分配至少5天的抗生素療法(類型和劑量)或直到死亡如果死亡發生在天3和5之間,沒有相伴抗生素對CR GNB活躍。預定義的子群分析的主和死亡率的結果包括:
患者沒有接受抗生素治療覆蓋在第一個48 h後文化拍攝日期(接受不恰當的經驗性抗生素治療的病人)
VAP患者/ HAP或菌血症(不含可能VAP和尿膿毒病)
病人感染的細菌有麥克風meropenem < 16 mg / L。
學習小組的基線特征和結果進行比較。意義將被設置在p < 0.05,所有測試將雙麵。比較結果將用生存分析評估。我們將進行多變量分析的隨機隊列和隨機+觀察組(見下文)檢查獨立研究方案對28天死亡率的影響。PK /藥效學(PD)也計劃分析,使用相同的結果,但與PK / PD參數估計個體病人的探索性變量。
數據和安全監測
這個試驗是更大的一部分保存古老的抗生素對未來:評估的臨床療效的藥代動力學/藥效學方法優化效率和減少對非專利抗生素耐藥性(AIDA)”項目,旨在評估的有效性和安全性,使抗生素耐藥性細菌感染的治療。因此,審判執行數據和安全監測委員會的讚助下(出發)AIDA的項目是獨立學習的組織者和AIDA項目。出發已經全麵獲取試驗數據進行審核。此外,將有三個年度評估的總結審判的審判程序將日期。
抗生素的研究長期以來一直在使用,meropenem已知的不良事件概要文件的,我們不希望特定不良事件相關粘菌素和meropenem之間的交互。聯合治療的主要關注相對抗性發展和粘菌素單藥治療艱難梭狀芽胞杆菌感染。我們將監控,通過尋找解決耐藥性發展和文檔的殖民化和臨床感染新的CR GNBs和任何colistin-resistant GNBs。
沒有臨時分析計劃。在我們的試驗中,試驗風險,手臂(聯合治療)與更好或更糟的結果比控製杆(單方)這樣一個臨時分析將導致早期停止被評估為低。
道德和傳播
這項研究是在每個參與中心倫理委員會批準並為所有患者獲得知情同意。在意大利和希臘,相對是一個可接受的代理無法提供患者知情同意。在以色列,從法定監護人同意或一個獨立的醫生(提供直接病人護理,但沒有參與這項研究)是可以接受的,後者因為該研究被批準為“緊急研究”。
這次審判是注冊的美國國立衛生研究院(NIH)試驗注冊(NCT01732250;注冊2012年11月19日)和歐盟臨床試驗藥品管理當局(EudraCT)注冊(2013-005583-25;注冊於2013年7月8日)開始之前的審判。
開創的研究調查人員協調倡議“重建”的曆史,現在的抗生素,從來沒有在一個結構化的過程分析藥物評估和監管批準會議目前的科學標準。我們組織了一個國際會議提高廣泛認識和解決需要一個結構化的過程來填補知識空白老了抗生素。48一係列出版物突出一係列主題關於舊的抗生素。49-54同樣,研究人員積極參與第一和第二國際多粘菌素會議研究方案和進展進行了討論。55一係列計劃或正在進行的傳播活動,包括教育課程致力於進步優化粘菌素和其他恢複抗生素的使用以及展示在國際會議和教育研討會。正在進行PK分析、粘菌素研究的一個組成部分,在國際會議。我們將發布最終報告。
討論
這個試驗是更大的一部分AIDA項目(http://www.aida-project.eu)設計分析的臨床效果和最佳劑量的抗生素,包括粘菌素、磷黴素、呋喃妥英,二甲胺四環素和利福平(見http://www.aida-project.eu)。在這種更廣泛的框架內,兩個正在進行進一步的相關以及一係列相關的微生物和PK / PD研究。與微生物研究的試驗將研究耐藥菌株的治療方案對密度的影響和各種CR的co-carriage菌株。Co-carried屬於不同物種和新收購的耐藥菌株耐藥菌株耐藥機製將進一步研究。分析計劃檢查碳青黴烯麥克風之間的相關性,粘菌素麥克風,分子打字、阻力和協同機製研究與治療結果包括臨床成功,微生物失敗和耐藥性的出現。PK研究完成後的發射試驗需要負荷劑量的挑戰。56我們希望新的PK數據生成的大樣本病人過程中這個試驗將有助於提供一個確切的答案。在鏈接的PK / PD研究中,我們計劃為粘菌素改善項目組合管理係統,預測暴露在個別病人使用PPM和人口的蒙特卡羅模擬,相關風險敞口與結果(療效和耐藥性的出現)粘菌素單藥治療和聯合治療PD的、確定的否決指標使用分類和回歸樹(CART)分析和邏輯回歸分析,確定目標暴露為每個藥物在臨床前模型和建議臨床和組合斷點。
並發的結果個隨機對照試驗是在美國,進行評估類似的幹預措施和使用類似的微生物方法(NCT01597973)。之間已經達成一項協議NIH試驗,這個試驗的主要研究者檢查可能的合作。我們要保證這個試驗之間的可比性和美國國立衛生研究院試驗,特別是對結果進行評估,以便比較和編譯後的結果分析試驗。我們將池的結果使用單個患者的立場薈萃分析的方法。
抗生素批準試驗主要是indication-based,關注一個指示VAP等複雜的尿路感染(UTI),等等。我們的審判pathogen-based,包括一係列的感染所引起的CR GNB和粘菌素的利用。雖然我們的試驗設計的重點在於實用性和鏡像的臨床實踐中,它可能為未來pathogen-directed設計提供寶貴的經驗在危重病人需要滿足監管要求根據EMA的2013指南。問題可能出現在試驗集中於病原體如果感染的治療效果顯著差異不同的網站。PK的模型不同的感染網站以及池結果與美國國立衛生研究院試驗允許子群分析由類型的感染可能支持pathogen-focused試驗結果的有效性。結果為indication-based試驗定義不適用於我們的審判。我們尋求的結果,反映了臨床顯著有利於危重病人,認識到生存是一個關鍵的結果在這個人口。接近隨機(14日結果目前適合嚴重感染)的幾率增加死亡率相關感染及其治療。
獲得批準這個試驗過程中參與的網站,很明顯,國家的監管要求之間存在著眾多的差別。其中一個方法是在喪失患者知情同意,幾乎所有的病人包括在我們的審判。赫爾辛基宣言的國家”為潛在的研究課題是誰無法給予知情同意,醫生必須尋求知情同意的合法授權代表”。57在大多數國家,參與本研究,相對是一個可以接受的替代呈現無能患者臨床試驗可行。以色列網站,另一方麵,代表必須有指定委托書在病人的人。歐洲國家參與審判沒有機製提供病人不能提供同意和為誰缺乏代表性。在以色列,這項研究是批準的標簽下的應急研究允許一個獨立的醫生提供無行為能力的病人的同意。這種批準授予試驗中,(1)病人立即威脅生命的條件,現有治療不滿意,重要的是定義最優治療條件和研究不可能執行知情同意要求;(2)病人的危及生命的疾病需要治療和臨床前研究支持幹預的評估點;(3)獲得患者的知情同意是不可能的,因為提供的急性疾病和治療必須在一個時間窗口,不允許轉讓的法定監護人。研究者必須請求從患者知情同意一旦急性條件逆轉,這是規定,一個獨立的數據監控和安全委員會和倫理委員會按照審判。
國家之間的差異的影響是倫理、方法論和實踐。當然,這是可取的,病人的醫療替代病人的最佳利益放在心上,以及與病人分享共同的價值觀對醫療決策相關的問題。雖然兩個人之間的精確的係譜關係不是這些理想的擔保人,需要一個係統來確保他們。雖然法律可以自動標簽任何相對具有決策權,從而給他們的合法授權代表的資格,這種做法可能是道德問題。提供一個法律框架招聘無行為能力的病人沒有決策者是倫理上的聲音,因為它允許對這些病人可能受益於實驗性治療。一個框架的缺乏,另一方麵,有效地排除了他們的參與,拒絕任何可能的好處。引出,偏見研究對重症病人,因此否認當前病人新療法的潛在好處,導致他們對成本和收益的不確定性在類似的病人在未來。最後,在實踐層麵,這讓研究人員更難進行研究人群最需要的新療法,如在我們的研究中。我們聲稱等嚴重感染的抗生素治療引起菌血症和VAP CR GNB為緊急研究滿足所有標準。FDA也有類似的應急機製進行的研究,我們建議未來試驗患者嚴重感染引起的CR GNB批準這一條款。
試驗狀態
迄今為止,240名患者,或計劃總數的67%,已經招募了25個月內(36)計劃,包括178年在以色列,40在希臘和意大利22。該中心在意大利開始參與一年多後開始試驗。額外的204名患者(175年在以色列,27日在希臘和意大利的2)已經加入了觀測試驗。
引用
腳注
__SA已故
貢獻者JWM,噢,GLD、YC UT, MP,中位數,,碼,AA,原始,ED-M⊙用途製造和導致概念、設計、試驗計劃管理和數據分析。JWM,盎司,AA和MP導致試驗數據庫和隨機網站設計。ED-M、RA、GC、NE-R DY,盎司,碼,,AA, IL,顆,YDB, SA和MP導致數據收集。JWM, LEF和生導致drug-level評估和分析。JWM, YC和AA參與微生物分析。但參與傳播。碼,議員寫了初稿的手稿。所有作者修訂協議至關重要的知識內容和批準最後的手稿。寫作之間的手稿和最終修訂,SA意外去世了。他將錯過。
資金這項工作是由歐盟委員會支持FP7 AIDA之下項目(保留舊的抗生素對未來,健康- f3 - 2011 - 278348)。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準機構審查委員會參與醫學中心。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。