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摘要
簡介研究表明，FTY720對腎移植受者的效果不一致。關於FTY720的綜述文章已經發表了幾篇，但大多數都集中在FTY720的作用機製上。因此，本綜述旨在評估和確定FTY720治療對腎移植受者的有益和有害影響。
方法與分析我們電子檢索了以下數據庫:PubMed、Scopus、Web of Sciences、EMBASE、Cochrane數據庫和Cochrane對照試驗中央登記處。任何與FTY720治療腎移植受者有關的臨床、隨機對照試驗都被納入，沒有發表狀態或語言限製。研究選擇、數據提取和研究質量評估由兩名研究人員獨立完成。根據異質性檢驗，數據由固定效應或隨機效應模型綜合。如果提取的數據適合進行薈萃分析，則使用STATA軟件合並兩分類結果的相對風險，並測量95% ci的連續結果的平均差異。死亡、功能喪失和急性腎排斥反應發生率被評估為主要結局。腎移植功能、惡性腫瘤、延遲移植功能和感染被評估為次要結果。
道德/傳播這項綜述不需要正式的倫理批準，因為數據不是個性化的。最終的評論文章將被提交到同行評議的期刊上發表。
試用注冊號CRD42015024648。
- FTY720
- Fingolimod
- 腎移植
- 移植物存活率
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
數據可以是一致的、精確的和可靠的。
研究結果可能解釋了關於FTY720對腎移植受者影響的不一致報道。
樣本量、測量結果的方法和研究環境可能會影響我們的研究。
不同的療效評價標準和聯合治療可能導致本研究存在明顯的異質性。
簡介
腎移植是終末期腎病患者的一種經濟有效的治療方法。然而，宿主對移植組織的免疫反應是器官移植中經常遇到的挑戰。1，2
初步研究表明，受體的T細胞可能通過直接或間接機製識別異體抗原。1在直接識別的情況下，完整的主要組織相容性複合體分子通常與供體的自我抗原一起出現，在抗原提呈細胞(apc)上高度表達，並且可以直接被受體的T細胞識別，而不需要宿主apc進一步處理。與直接途徑不同，宿主apc可以通過間接途徑捕獲和處理同種異體抗原，並將同種異體肽提交給自身T細胞。2異源反應可導致急性或慢性排斥反應。3.因此，許多預防策略被用於提高移植物存活率。常見的維持方法側重於調節或抑製適應性免疫反應。4預防移植排斥反應最常用的方法是應用免疫抑製劑，如鈣調神經磷酸酶抑製劑(環孢素和他克莫司)、mTOR抑製劑(雷帕黴素)、黴酚酸和皮質類固醇。5雖然環孢素和他克莫司已被證明可以有效減少急性移植排斥反應的發生，但慢性移植排斥反應的風險仍然很高。6許多研究表明，FTY720是一種有前途的免疫抑製藥物，可用於抑製對腎移植的初始和後續反應。然而，這種藥物的作用還不完全清楚。7
FTY720是ISP-1(肉豆蔻素)的衍生物，它是一種真菌代謝產物，在結構上類似於鞘氨醇。它是一種脂類化學引誘劑，存在於血液和淋巴等體液中。FTY720是一種免疫調節藥物，通過抑製淋巴細胞從淋巴器官遷移，在許多模型中延長異體移植物的存活。8FTY720治療的I期和II期臨床試驗結果很有希望，III期臨床試驗目前正在進行中。9FTY720的潛在作用機製是sphingosine-1-hosphate receptor (S1PR)的下調。活化的淋巴細胞表達高水平的S1PR，它與sphingosin -1-phosphate (S1P)結合，導致淋巴細胞從淋巴結和脾髒排出。FTY720與S1PR1結合，降低其細胞表麵表達。因此，它可以阻止T細胞從淋巴器官排出，並作為一種免疫抑製藥物。10
大量使用動物模型的臨床前研究已經證明FTY720單獨或聯合環孢素對延長實體器官移植存活的療效。11，12
在過去十年中，許多新生腎移植受者接受了2.5或5.0 mg/天劑量的FTY720。這些劑量大多與皮質類固醇和環孢素或黴酚酸酯(MMF)聯合使用。在大多數研究中，受者在移植後隨訪超過12個月。13 - 15
人類I期臨床研究顯示，1.0 mg/天或更高劑量的FTY720可顯著降低外周血淋巴細胞計數。16II期臨床試驗已經證明了FTY720在預防腎移植受者急性排斥反應中的療效。15在歐洲和澳大利亞，III期隨機對照試驗(超過1年)顯示2.5 mg FTY720聯合MMF可顯著預防腎急性排斥反應。然而，與2 g MMF相比，2.5 mg FTY720報告了更多的抗體介導的排斥反應和更多的活檢證實的慢性排斥反應。17
在一項多中心、隨機、開放標簽腎移植研究中，評價2.5 mg FTY720與MMF聯合他克莫司和皮質類固醇的治療方案，經活檢證實，FTY720治療急性排斥反應的發生率為22.9%，MMF為18.5%。這些結果表明，FTY720聯合他克莫司和類固醇在預防新生腎移植受者急性排斥反應1年以上的治療方麵，與MMF相比沒有明顯的治療優勢。13另一項多中心研究的其他II期和III期試驗數據的比較顯示，基於fty720的方案對延遲移植物功能(DGF)高危受者的腎功能保存沒有有益影響，在預防急性排斥反應方麵沒有優勢。18
然而，臨床試驗表明，FTY720在預防新生腎移植受者急性排斥反應方麵具有良好的療效。15，17相比之下，一些研究報告稱，單獨使用FTY720或聯合傳統免疫抑製劑和類固醇治療在預防腎移植受者急性排斥反應方麵沒有顯著的治療優勢。在某些情況下，使用FTY720導致急性抗體介導的排斥反應增加。14，18這些研究表明，我們對FTY720在預防異體移植排斥反應和支持腎移植存活方麵的作用的了解是不完整的，因此需要一個全麵和精確的綜述。
方法與分析
本方案是根據PRISMA-P係統評價指南編寫的。19
研究選擇的納入標準
研究類型
所有幹預組或對照組患者單獨接受FTY720或聯合其他免疫調節劑的rct均被納入，不受時間、語言或發表類型的限製。
參與者類型
接受活體或腦死亡供體腎移植並單獨或聯合使用FTY720的成人和兒童納入研究。同時移植的受者被排除在本綜述中。
幹預的類型
本綜述納入了任何類型的FTY720給藥(口服、注射等)，單獨或與任何其他免疫抑製劑聯合使用以及任何劑量用於腎移植的研究。比較幹預，包括安慰劑對照和其他常規治療也包括在內。
結果測量的類型
主要的結果
死亡
功能喪失
急性腎排斥反應的發生率(通過臨床評估、活檢評估和類固醇抵抗診斷)。
二次結果
通過腎小球濾過率、胱氨酸抑素C、中性粒細胞明膠酶相關脂脂素(NGAL)等腎髒功能生物標誌物評估移植腎功能
治療相關不良反應(生化、神經、血液、胃腸等)發生率
糖尿病等新疾病的發病率
惡性腫瘤發生率
DGF發病率
感染發生率。
識別研究的檢索方法
電子搜索
我們通過係統檢索Web of Sciences、MEDLINE、Scopus和Cochrane數據庫、Cochrane對照試驗中央登記處和Cochrane腎髒組的專門登記處(表1）.
搜索其他資源
手工檢索移植會議報告、會議記錄和摘要中提到的相關臨床研究。我們還掃描了所有檢索到的試驗和其他相關出版物的參考文獻，包括綜述和薈萃分析論文參考文獻，以獲取其他相關文章。
數據收集與分析
研究選擇
符合條件的研究根據PRISMA 2009流程圖進行。我們小組兩人一組工作。兩位作者(RG和RF)獨立篩選和審查文章，以確定標題和可用的摘要。他們還獲得了任何被認為可能符合條件的文章的全文。同一審查小組獨立地對可能符合條件的文章全文應用了合格標準。審稿人以協商一致的方式解決了分歧;任何剩餘的分歧都是通過與NT和RA討論解決的。
數據提取與管理
兩名作者(RG和RF)使用標準提取表格提取了有關參與者、樣本量、研究和隨訪時間、研究環境、幹預措施、結果、結果和測量結果的方法的數據。由於樣本量、研究持續時間、幹預措施和用於測量結果的方法的潛在差異，可能出現了一些異質性;作者們討論了這些變化。如果數據缺失或需要更多信息，我們會聯係試驗作者。在評估前對非英語期刊上報道的研究進行了翻譯。
納入研究的偏倚風險評估
測量治療效果
連續數據以95% ci的平均差異表示。對於二分類數據，使用對應95% ci的風險比。對於使用相似尺度和相似單位測量的數據，使用加權平均差異。另外，采用標準化平均差法對提取的數據進行分析。
處理缺失數據
如果數據缺失，我們試圖聯係相關作者。如果無法獲得缺失的數據或信息，則從數據綜合中省略該研究。
異質性評估
我們使用STATA軟件(V.12)估計了各研究的異質性水平，χ2統計異質性檢驗，I2森林小區統計。I的值2<25%為低異質性，25-50%為中度異質性，>50%為大異質性(分別為A級、B級和C級)。
報告偏差評估
我們使用漏鬥圖來檢測潛在的報告偏差和小研究效應。使用Egger方法將超過10項研究的不對稱納入薈萃分析。20.
數據合成
如果提取的數據適合進行薈萃分析，則使用STATA軟件合並兩分類結果的相對風險，並測量95% ci的連續結果的平均差異。如果我們沒有發現異質性的證據，我們使用固定效應模型;除此之外，我們應用了隨機效應模型。如果發現研究之間存在顯著異質性，我們使用亞組分析來確定可能的臨床或方法學原因，並對差異提供適當的解釋。
亞組分析
我們對主要因素(如樣本量、用於測量結果的方法、研究環境和幹預類型)引起的異質性進行了亞組分析。例如，幹預的類型是根據單獨使用FTY720或與其他免疫調節劑聯合使用進行分類的。
敏感性分析
我們進行了敏感性分析，以驗證研究設計、結論和樣本量，並調查可疑的漏鬥圖不對稱性。
倫理與傳播
由於我們在本係統綜述中沒有使用患者數據，因此不需要倫理批準。由此產生的評論文章被提交到同行評議的期刊上發表。
討論
一些臨床試驗結果表明，FTY720在預防新生腎移植患者急性排斥反應方麵具有良好的療效。15，21，22一項關於重新腎移植的IIA期研究顯示，腎移植後3個月活檢證實的急性排斥反應發生率呈劑量依賴性。0.25 mg劑量組的急性排斥反應率比2.5 mg劑量組高2倍。此外，與低劑量相比，2.5 mg FTY720的複合終點(活檢證實的急性排斥反應、移植物丟失或死亡)發生率較低。15在另一項研究中，移植後最初幾周FTY720血藥濃度為4 ng/mL與最大淋巴細胞計數下降相關。這種減少與排斥預防的證據相關。21一項為期6個月的雙盲研究的結果表明，在FTY720例患者中，24%的患者和39%的MMF患者在6個月內出現複合終點。此外，與MMF相比，FTY720與較低的肌酐清除率相關，但心動過緩的發生率較高。22另一方麵，一些研究表明FTY720單獨或與傳統免疫抑製劑和類固醇聯合使用並不能減少腎移植受者的急性排斥反應。17，18事實上，在某些病例中，FTY720導致急性抗體介導的排斥反應增加。一項為期1年的多中心探索性研究顯示，基於fty720的方案(2.5 mg)在DGF高危腎移植受者預防急性排斥反應和保存腎功能方麵沒有明顯的益處。18
在歐洲和大洋洲進行的一項為期1年的隨機對照試驗報告，與MMF相比，2.5 mg FTY720與更多的抗體介導的排斥反應和更多的活檢證實的慢性排斥反應發作相關。這些不良結果表明FTY720對B細胞的作用有限。17鑒於這些模糊和不確定的結果，需要對FTY720對腎移植受者移植物存活的影響進行全麵、客觀和係統的綜述。因此，本綜述的主要目的是評估FTY720治療對腎移植受者的相對和絕對影響，並確定其對腎組織移植結果和生存的有益和有害影響。本綜述的一個次要目標是確定哪些常規免疫抑製劑與FTY720在預防急性排斥反應和腎組織移植存活方麵具有最大的協同作用。
參考文獻
腳注
貢獻者RG對研究的概念作出了貢獻，並起草了議定書手稿。RF修訂了協議草案。搜索策略由所有作者設計並由RG和RF執行，他們獨立篩選潛在研究並從納入的研究中提取數據。NT和RA解決了任何差異。AAK和AR評估偏倚風險，完成數據綜合。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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