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目標Fabry疾病的嚴重程度取決於類型的突變α-galactosidase (AgalA)編碼基因(GLA)。本研究關注杯子的影響單體型D313Y長期器官參與和函數。
設置和參與者在這個monocentric研究中,所有的參與者與D313Y呈現單體型之間的2001年和2015年四年期間全麵臨床基線調查和後續如果可用。包括五個女性和一位男性。
主要和次要結果的措施nephrological心髒,神經係統,實驗室和生活質量數據。
結果AgalA酶活性在白細胞(0.3±0.9 nmol /分鍾/毫克蛋白(平均數±標準差))和血清lyso-Gb3在基線(0.6±0.3 ng / mL)在所有的病人在正常範圍內。心髒形態和功能正常(左室射血分數(LV) 66±8%;室間隔7.7±1.4毫米;LV後壁7.5±1.4毫米;正常化LV質量在MRI 52±9 g / m2;LV全球縱向應變−21.6±1.9%)和沒有心髒核磁共振心肌纖維化的跡象。Cardiospecific生物標記也在正常範圍內。腎髒功能沒有受損(估計腎小球濾過率MDRD 103±15毫升/分鍾;血清肌酐0.75±0.07 mg / dL;半胱氨酸蛋白酶抑製物c 0.71±0.12 mg / L)。一個女病人(還帶著一個因子V萊頓突變)短暫缺血性發作。一個病人顯示大腦白質病變MRI,但沒有Fabry-associated疼痛襲擊,疼痛危機,誘發疼痛或永久性疼痛的患者。健康相關的生活質量分析顯示減少個人幸福。在四年後長期隨訪,無顯著變化被認為在任何參數。
結論當前研究的結果表明,D313Y基因型不會導致嚴重器官表現如已知基因型是古典FD的因果。
- Anderson-Fabry疾病
- D313Y基因型
- Fabry心肌病
- Fabry腎病
- Fabry-associated疼痛
- 遺傳性代謝疾病
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本研究的優點和局限性
這是首次通過研究調查報告的臨床影響杯子基因型D313Y在一群各自的參與者。
的基礎上的結果,這種突變應考慮非病理性單體型,這對治療計劃和預後有重要意義在受影響的個人。
的主要限製是少數人在隨訪調查,臨床數據的缺乏參與者超過第七十年生命中,即使在受影響Fabry疾病的患者通常表現更早。此外,隻包括一個男性參與者。
介紹
Anderson-Fabry疾病(FD)是一種遺傳性X與溶酶體儲存障礙,引起酶缺乏症α-galactosidase (AgalA),導致潛在的威脅生命的積累globotriaosylceramides (Gb3) lysosome-carrying組織。1 - 5除了性別外,臨床表現與疾病嚴重程度在很大程度上依賴於底層的杯子突變。3,4,6,7最初被描述為一個多係統疾病主要涉及三個器官係統的心髒,腎髒和神經係統,新的研究表明,除了這些“經典”FD突變涉及的疼痛,8,9不明原因引起的中風在年輕的時候,9,10心肌纖維化11,12和病理腎功能,13,14另外可能存在輕微的,所謂的“晚發型”和/或mono-phenotypical杯子突變變異,這需要進一步的臨床描述。3 - 5在目前已知的600多個致病突變,15,16D313Y(外顯子6 c.937G.T)突變變體報道隻引起輕微的臨床症狀觀察病例報告,建議預後良好,不需要特殊治療。17日然而,由於目前隻零星的數據可用,D313Y突變對器官功能的長期影響仍知之甚少,這阻礙了結束治療的建議。本研究的目的是為了提高D313Y基因型的病理生理的理解通過觀察突變攜帶者的長期器官功能的變化。臨床、生物標誌物、健康相關的生活質量(HRQoL)和成像數據分析在基線(提單)和長期隨訪(管理方)所有各自的病人檢查Fabry跨學科中心療法(FAZIT)大學醫院維爾茨堡,德國。
方法
研究人群
調查當地倫理委員會批準的大學和大學醫院維爾茨堡,巴伐利亞,德國,所有的病人給書麵知情同意按照《赫爾辛基宣言》。病人被發現在他們呆在FAZIT臨床評估和治療。基因測試揭示了杯子突變D313Y (c.937G.T外顯子6日)六個病人來自五個不同的家庭(5女;33歲±15年,範圍在提單18-51年)。未發現其他杯子突變或基因多態性在這些個體。全麵的臨床數據和血液參數獲得提單和管理方在4年後如果可用如下所述。
家庭分析
詳細的家族譜係在每個病人編譯。家族病史記錄包括潛在FD-related體征和症狀,心髒或腎髒疾病史、腦血管事件,死亡在年輕的時候和各自的死因。
臨床評估
所有參與者接受了體檢特別關注心髒,腎髒和神經係統症狀和體征。血壓、心率和身體質量指數測定。
心電圖
標準化12-channel ecg進行所有患者在休息和心髒壓力測試。此外,所有患者接受24小時心電圖霍爾特訪問的第一天。
超聲心動圖
標準二維(2 d)超聲心動圖依照當前的建議進行心髒超聲心動圖室量化的美國社會的成年人,超聲心動圖和歐洲協會心血管成像。21,22左心室(LV)胸骨旁的烈度衰減圖像通過M-mode超聲心動圖(生動的7(3.5兆赫),通用電氣Vingmed超聲波,兄弟,挪威),是用於測定舒張和收縮末期維度以及間隔(靜脈注射)和LV後壁厚度(LVPWed)。左室射血分數(LVEF)計算基於2-chamber辛普森和4-chamber視圖使用的公式。transmitral流是由放置之間的多普勒窗口提示二尖瓣的傳單,月初連續測量峰值流速(E波)和後期(波)收縮。Blood-pooled脈衝多普勒成像的二尖瓣流入被用來量化early-to-late的比值(E / A)舒張期流速和減速時間。標準的頂端LV的觀點獲得離線量化心肌形變值的二維斑點追蹤使用ECHO-Pac軟件(GE Vingmed超聲波)如前麵所描述的一樣。23,24後手動選擇感興趣的區域(ROI)的充分表現,斑點起初自動假設,然後由用戶修改和確認。二維灰度圖像記錄和60 - 80幀每秒的幀速率和特定的護理是確保整個幀心室壁清晰可見。係統自動跟蹤區域內的組織和心肌分為標準段。跟蹤是視覺檢查,如果有必要,調整。跟蹤分析後自動顯示驗證跟蹤。LV全球和節段縱向收縮期峰值應變率和應變值提取從基底,中期和頂端的間隔和側牆。
心髒核磁共振
心髒磁共振成像(cMRI)進行1.5 T全身磁共振掃描儀(量子/ Avanto Magnetom交響樂,西門子醫療係統,埃朗根,德國)與心電圖觸發屏息技術。後形態電影成像利用穩態自由進動技術,患者接受gadopentetate dimeglumine(拜耳保健、勒沃庫森、德國)標準劑量的0.2更易/公斤體重/靜脈注射。對比劑增強的圖像後期獲得使用t1反轉恢複成像序列(240×320毫米的視野2矩陣大小165×256,切片厚度8毫米,回波時間3.4毫秒,重複7.5毫秒)。連續極震區片覆蓋整個左心室被收購,然後用於手動測量心肌卷和地區中期或後期transmyocardial釓增強(lg電器)。
神經係統評估
所有患者進行神經和接受標準electroneurography右腓腸神經排除大纖維神經病變以下標準程序。25定量感覺測試(QST)執行協議後的德國研究網絡研究神經性疼痛(德國Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz)。25使用校準設備(Somedic, Horby,瑞典)、熱力和機械感覺和疼痛閾值進行評估。確定表皮內的神經纖維密度(IENFD),兩個5毫米皮膚穿孔活檢(施蒂費爾GmbH,奧芬巴赫,德國)獲得局部麻醉的小腿外側和後十胸椎水平和加工如前所述。26IENFD決心根據公布的規則。27評估潛在的大腦參與,病人接受了腦部MRI (bMRI) 3 T全身磁共振掃描儀。相鄰切片在軸向和冠狀動脈取向是覆蓋整個大腦,包括t1、t2加權,質子density-weighted diffusion-weighted,以及2 d / 3 d飛行時間/ fluid-attenuated反轉恢複MR-angiography脈衝序列。半定量的評估腦白質病變負載,我們應用法澤卡斯得分為每個參與者的天賦序列。法澤卡斯分數範圍從0到3 0 =沒有或單一強調白質病變,1 =多強調病變,2 =開始融合的病變,3 =大彙合的病變。28
實驗室測試和生物標誌物
病人的腎髒功能是由測量(99 -锝二乙撐三胺penta-acetic酸(二乙三胺五醋酸)間隙)和/或評估腎小球濾過率(MDRD公式),血清肌酐(參考:0 - 0.95 mg / dL)和半胱氨酸蛋白酶抑製物c(參考:0.61 - -0.95 mg / dL)。蛋白尿和蛋白尿測定尿albumin-to-creatinine比率(參考:肌酐< 30毫克/克)和尿protein-to-creatinine比率(參考:< 70毫克/克肌酐)。檢測心肌參與,氨基pro-brain利鈉肽(中位數水平以上病人、參考:< 125 pg / mL)和心髒高靈敏度肌鈣蛋白T (hs-TnT、參考:< 14 pg / mL)測定。血清lyso-Gb3(參考:<0.9 ng / mL)和agalA酶活性在白細胞(參考:0.4 - -1.0 nmol /分鍾/毫克蛋白)是衡量Centogene(德國羅斯托克)作為潛在的疾病嚴重程度的指標。29-31
評估健康相關的生活質量
HRQoL醫療結果的研究評估使用數據SF-36問卷在兩次,提單和最新可用分社。32SF-36是行之有效的,可轉讓的儀器調查HRQoL在不同的疾病。尺碼問題涉及日常生活等領域活動,身體機能和社會福祉。兩個總結,物理組件總結分數(pc)和精神組件總結分數(mcs),以及八個鱗片做進一步描述各種身心的HRQoL成績決定;分數範圍從0(完全受損)和最多100(完全改善)。35
統計分析
所有連續的數據提出了作為一個絕對數量,如平均值±SD(平均數±標準差),或者作為中值與差(MW±差)。分類變量的百分比(%)。應變速率和應變值上的差異在基底中,中期和頂端水平用單向方差分析比較圖基緊隨其後的事後多重比較測試在適當的時候。統計學意義是假定在一個p值< 0.05。使用IBM SPSS統計分析統計,V.23.0 (SPSS Inc .,芝加哥,伊利諾斯州,美國)。
結果
導致FD症狀篩查
兩個六個參與者(# 2和# 5)確認是由於皮膚的表現不清楚起源(後來被診斷為潮紅faciei和過敏性皮炎)皮膚活檢緊隨其後。典型的宏觀血管角質瘤,通常出現在經典FD,也不見了。這兩個沒有進一步報道症狀的患者。病人# 1被家庭篩選發現,在他的女兒(病人# 2)被皮膚活檢確診。病人# 6確認是因為改變bMRI掃描進行因為持續的眩暈,提高對多發性硬化症的懷疑,這是,然而,沒有證實。剩下的兩個病人介紹給我們中心由於懷疑隱神經的近代曆史事件:病人# 3報道情景的弱點右側持續大約30分鍾14歲沒有任何形態bMRI中風的跡象。在這個病人,酶替代療法(ERT) FD的診斷後開始。後,D313Y突變證實,ERT停了下來。越來越感覺症狀包括病理熱感覺和熱惡化不耐受後1年內ERT戒煙成功用止痛藥物治療。第二個病人(# 4)遭受一個瞬態的失語症44歲,這是她的左臂伴隨著短暫的麻痹性癡呆。
臨床和FD-related實驗室數據
五的六個患者是女性,所有的年輕到中年(33±15範圍18-51年),並定期參加FAZIT,以評估他們的臨床狀態和治療計劃。平均身體質量指數為26.7±9公斤/米2。靜息血壓和心率都在生理範圍(118±9/80±10毫米汞柱,84±17 /分鍾)。AgalA活動(0.33±0.09 nmol /分鍾/毫克蛋白參考:0.4 -1.0 nmol /分鍾/毫克的蛋白質或*參考:0.36 - -0.84畝/毫克;看到表1)和lyso-Gb3 (0.6±0.3 ng / mL,參考:<0.9 ng / mL)也正常(表1)。
心髒評估
心電圖
所有患者竇性心律和靜息心電圖在所有患者總體非病理性。
運動壓力測試
運動壓力測試顯示生理隻能輕微降低運動能力在所有患者。最大瓦是131±32,最大HR 164±6日分別是89±9%的age-predicted人力資源。兩個病人(# 4和# 6)到達age-predicted人力資源,而其他人則停止壓力測試由於疲勞或外圍的痛苦。沒有病人患有心絞痛,沒有運動壓力測試期間或之後的心電圖異常。
霍爾特監控
霍爾特二十四小時監視並沒有透露任何重大或惡性心律失常;隻有病人# 4和# 6患有輕微的竇性心搏過速平均心率為108 /分鍾(最低99 /分鍾和最高116 /分鍾)病人# 4和97 /分鍾(最小心率60,下午1點30分/分鍾,最大心率142 /分鍾在18:00)病人# 6。
心髒生物標誌物
cardio-specific生物標記hs-TnT (< 5 pg / mL,參考:< 14 pg / mL)和中位數水平以上病人(80±75 pg / mL,參考:年齡相關性,< 125 pg / mL)是在正常範圍內,表明沒有心髒介入(表1)。
心髒成像
標準2 d-echocardiography (LV隔膜厚度7.7±1.4毫米和後壁厚度7.5±1.4毫米;圖1A、B)和散斑跟蹤分析顯示沒有心髒肥大或減少應變率值(LV全球縱向應變−21.6±1.9%;圖1C, D),但LVEF正常範圍(66±8%)。匹配,cMRI研究顯示沒有心髒肥大的跡象(正常左心室質量(LVM): 52±9 g / m2;圖1E、F)和lg電器(圖1G, H,表1)。相比之下,代表古典Fabry心肌病患者的圖像給出了圖1i p。
心髒形態和功能的代表與古典Fabry D313Y病人與病人疾病和先進Fabry心肌病。(a) D313Y病人(參與者# 3),沒有心髒肥大或舒張功能不全的跡象可以看出。(i p) Fabry在各自的基因型的特點是先進的肥厚性心肌病變厚的室間隔與左心房和左心室後壁擴張和降低左心室射血分數在晚期。此外,2 d-speckle跟蹤顯示減少縱向應變(K)與廣泛替代纖維化形象化的靶心在代替typico Fabry心肌病(L)形態學和LGE心髒MRI說明心髒壁厚D313Y患者之間的差異沒有心髒介入(情況),而晚期Fabry心肌病患者(mp)。
腎功能評估
腎功能是正常的腎小球濾過率(GFR)測量(99 -锝DTPA-clearance) 124±6毫升/分鍾,血清肌酐0.75±0.07 mg / dL(參考:0 - 0.95 mg / dL)和0.71±0.12 mg / L半胱氨酸蛋白酶抑製物c (0.61 - -0.95 mg / dL)。蛋白尿中沒有檢測到任何尿樣(表2)。
神經係統評估
所有患者的神經係統檢查正常。
疼痛
六名病人都沒有Fabry-associated疼痛襲擊,疼痛危機,誘發疼痛或永久性疼痛的患者。8一個男病人(# 1)遭受由於椎間盤突出情景頸部和背部疼痛。一個女病人報道情景的手和膝蓋疼痛在提單的訪問,當痛苦被拒絕在2年管理方和緊張性頭痛和藥物過度使用頭痛診斷(# 3)。一個女病人報告的情景側手和手指疼痛(# 6)。
神經傳導研究
神經傳導的研究對腓腸神經是正常的在所有情況下(正中神經傳導速度47米/秒,範圍44-58 m / s;中感覺神經動作電位振幅28µV範圍14-34µV)。
定量感覺測試
與發布的規範值相比,36熱力和機械感覺和疼痛閾值評估背腳是正常的在所有情況下,當與QST評估。
IENFD皮膚活組織檢查
IENFD從小腿外側的皮膚穿孔活檢獲得(8纖維/毫米,中值範圍4 - 12纖維/毫米)和(平均32纖維/毫米,範圍16-41纖維/毫米)是正常的在所有調查的病人,除了輕微的減少遠IENFD 4.3纖維/毫米(正常範圍6 - 12纖維/毫米)在一個病人(# 1)。
腦血管事件
一個女病人(# 4)遭到了TIA在大腦中動脈(MCA)領土暫時語言問題和弱點在左手臂。然而,factor-V-Leiden血栓形成傾向突變也發現這個病人混雜腦血管事件的風險因素。
腦部核磁共振成像
bMRI掃描的病人懷疑TIA病人(# 4),一個小gliotic區域被發現在合適的枕葉區域,這是獨立報道情景性失語和軟弱的左臂。bMRI的病人# 6,彙合的室周的白質病變被認為,最初的提高對多發性硬化症的懷疑(法澤卡斯得分3)。在所有其他病人,正常bMRI掃描發現法澤卡斯得分為0。
Hypohidrosis
由兩個病人在提單Hypohidrosis報道。
真皮的評估
兩個六名病人(# 2和# 5)顯示皮膚異常啟動額外的診斷包括皮膚活檢。然而,這些真皮FD的後來被歸類為非典型臨床表現。電子顯微鏡檢查沒有進行。
胃腸道的評估
慢性腹瀉病人# 1經驗持續約6個月。沒有腸胃不適被其他五個病人報告。
家庭分析
家庭分析不顯眼的心髒病史相關的過早或心源性猝死,慢性腎病透析和/或不明原因引起的中風在年輕的時候在任何病人的家庭。大多數家庭成員拒絕遺傳分析(圖2),主要是由於缺失或輕微的症狀。有趣的是,病人# 6報道症狀的疼痛運動後或在炎熱的夏天在她8歲的兒子,但是,還沒有基因測試或檢查。
家族血統代表女病人(參與者# 4)證明D313Y杯子基因型。指數的患者被發現由於曆史短暫性缺血性發作的暗示情景性失語症和軟弱的左臂。她另外攜帶一個雜合的因素V萊頓血栓形成傾向突變作為一個與缺血性事件的危險因素。與發現“古典”Fabry疾病患者,沒有一個指數病人的家庭成員願意調查他們的遺傳物質的存在Fabry疾病導致突變沒有人被報道患有健康問題,建議低外顯率的病理學D313Y相比其他杯子基因型。
健康相關的生活質量
HRQoL評估總結成績與物理組件(電腦意味著= 44.29;總結分數區間35.87 - -53.72)和精神組件(mcs意味著= 51.86,46.37 - -56.68)範圍,揭示減少個人幸福作為主觀的反映疾病負擔(表2)。
四年隨訪
管理方長期調查後進行4.2±1.4年三個患者後FAZIT建議重新評估由於不清楚D313Y致病性的基因型。其他三個參與者所有新診斷和臨床調查第一次在2015年。靜息血壓(121±16/78±6毫米汞柱),心率(69±6 /分鍾)和BMI(22±2公斤/米2)所有仍在非病理性範圍(表3)。所有患者在靜息心電圖竇性心律,霍爾特監測期間沒有節奏異常顯示。在運動壓力測試,患者達到最大125±0瓦的性能和最大的人力資源135±16(72±5%的age-predicted人力資源)。沒有病人患有心絞痛或顯示心電圖異常期間或之後運動壓力測試,這是由於疲勞(66%)或停止膝蓋疼痛(33%)。
Lyso-Gb3管理方在穩定在低水平(0.5±0.4 ng / mL,參考:<0.9 ng / mL)。Hs-TnT仍< 5 pg / mL(參考:< 14 pg / mL)在所有患者和中位數水平以上病人42±11 pg / mL(參考:年齡相關性,< 125 pg / mL)。LV隔7.3±0.6毫米,後壁7.3±0.6毫米2 d-echocardiography和正常化LVM cMRI 50±2 g / m2表明沒有任何進展在心髒肥大。左心室射血分數是61±5%。cMRI和2 d-speckle跟蹤結果正常,沒有LGE或減少應變率值(LV全球縱向應變−18.5±2.3%)。估計的腎小球濾過率(GFR) (MDRD公式)是90±16毫升/分鍾,血清肌酐0.88±0.18 mg / dL(參考:0 - 0.95 mg / dL)和半胱氨酸蛋白酶抑製物c 0.77±0.13 mg / L(參考:0.61 - -0.95 mg / dL)。沒有任何調查尿樣中發現蛋白尿。長期評估神經介入是正常的患者沒有Fabry-associated疼痛襲擊,疼痛危機,誘發疼痛或永久性疼痛的患者已經報道在提單。神經傳導的研究對腓腸神經和熱機械知覺和疼痛閾值評估背腳在正常範圍內。在病人# 1,IENFD管理方在5年再次分析,揭示平等導致小腿外側(4纖維/ mm在提單和管理方),並且仍然正常IENFD在後麵(26.5纖維/ mm在提單而不是19.2纖維/毫米)。病人6號收到5個重複bMRI掃描4年來,這是由於執行彙合的室周的白質病變(法澤卡斯得分3),最初提高涉嫌多發性硬化(圖3A、B)。從2010年到2015年,bMRI沒有顯著變化。在所有其他病人,正常bMRI掃描法澤卡斯分數(0)被發現。唯一的病人# 3報道持續hypohidrosis類似在提單已經報道的訪問。管理方沒有報道可能Fabry-associated胃腸道症狀除了與偶爾的非特異性腹瀉病人# 1。
大腦核磁共振在基線(3)和長期隨訪4年(3 b)病人# 6。在不同的地區,區域的白質病變明顯,顯示沒有任何進展之間在數量和擴展基線和隨訪。
討論
在過去的幾年中,一直努力揭示良性的增加,非典型和/或瀑特異變異GLA FD患者的變體。到目前為止,超過600個突變可能導致FD已報告,15,16但具體的臨床影響大多數突變還沒有探索。識別個體的臨床影響因此突變的臨床意義,尤其是為了使治療決策。管理方在目前的長期研究中,我們表明,D313Y突變不會引起嚴重的心髒,腎髒和神經係統損傷的“古典”形式的FD的突變攜帶者。
State-of-the-art-what目前所知的信息嗎?
以前的研究報道的高頻non-organ-destructive但仍然潛在致病性杯子突變變異一般人群的範疇。D313Y變體,在普通人群中患病率0.5%被描述。18,20.的病原相關分子,D313Y杯子突變guanine-to-tyrosine轉換發生在密碼子313年,導致天冬氨酸的acid-to-tyrosine替換。19與第一個描述考慮D313Y導致FD的古典致病變種,37案例報告晚些時候D313Y基因型患者隻有輕微的症狀描述,因此建議pseudo-deficiency AgalA。17,18,20.最近D313Y案例研究20.研究等離子體水平的FD生物標誌物lyso-Gb3,被描述為一個強有力的預測一般在FD疾病嚴重程度和結果。29日,31日結果加強了D313Y的假設作為一個非病理性low-pathological變體預後良好,自lyso-Gb3水平被發現在FD患者正常D313Y突變,而在“古典”或嚴重升高,高度FD患者症狀。20.,30.,31日出於這個原因,作者建議進一步初始化或第二遺傳調查D313Y患者嚴重器官參與檢測潛在disease-relevant致病基因型。20.雖然輕微致病性D313Y突變的性質一直建議之前,其長期影響器官功能基本上仍不清楚。類似於其他遺傳性疾病,器官表現和症狀可能會在第四或第五生活十年。
腦血管事件和D313Y疼痛
在最近的一項研究中,一個協會的D313Y突變多病灶的白質病變bMRI掃描顯示。19這些發現並沒有反映在當前隊列:6個病人中隻有一個顯示bMRI白質病變。此外,這種參與者沒有腦血管事件的曆史記錄。一個病人有一個曆史的疑似TIA病人(# 4)。的注意,factor-V-Leiden突變也發現在這個特定的病人作為一個額外的血栓栓塞事件的風險因素。38此外,報告神經症狀瞬態視覺障礙和手臂麻痹性癡呆的參與者不能臨床客觀化。非典型肢端的痛苦也同樣適用,惡化在身體或精神壓力的情況下,由一個額外的報告的參與者。由於病人在這項隊列研究沒有顯示典型的神經FD的跡象,我們建議D313Y突變不能與神經係統的參與通常出現在古典FD患者。最近的研究表明,額外的潛在誘發基因突變或未知修改因素可能對疼痛或腦負責參與D313Y病人。作為一個例子,(純合子)非編碼杯子多態性可能被視為一個潛在的診斷病理學在這樣的病人。39,40
心髒和腎髒器官參與D313Y
在這項研究中人口,沒有參與者顯示心髒肥大,或收縮壓或舒張障礙,通常都是在FD患者。cardiospecific生物標記中位數水平以上病人和hs-TnT也在正常範圍內。cMRI沒有透露形態或功能異常,顯示沒有教育法。2 d-speckle跟蹤分析還提供在這些患者中正常應變率值。腎功能也非病理性蛋白尿並沒有檢測到任何病人在提單或管理方的長期評估。
綜上所述,該研究結果表明,D313Y基因型不會導致FD-specific心髒或腎髒參與。額外的遺傳或環境因素可能,然而,仍然導致這些患者心髒或腎髒器官破壞類似於古典FD變體。在這種背景下,注意endomyocardial和/或腎腎小球活檢研究人口並不表現在這項研究中,但可以闡明病理Gb3沉積導致的FD的診斷。年級以來沉積可能反映致病性的年級,因此需要Fabry-specific ERT,活檢臨床研究可能是寶貴的,因此表示在不確定的情況下致病性見D313Y。
HRQoL和長期的結果
FD是伴隨著顯著減少HRQoL相比,從一般人群健康的人。在這方麵,器官參與的品位會認為是受損的主要指標HRQoL中風的報道,減少腎髒功能和心髒介入。盡管沒有發現主要器官的參與在這項研究中,研究個人聲稱降低HRQoL,反映在SF-36問卷的結果。完整的分數顯示減少分數維的身心健康,這表明基因型D313Y分別是重要的關於病人的報道和感知生活的質量。然而,對於病人的家庭pedigrees-indicating幸福指數在絕大多數參與者(圖2)——結果可能也反映了存在與變量/病理這些個體,也可能被視為他們的基因測試的原因首先,如因子V萊頓突變的病人。
所反映的結果從臨床調查管理方四年,隨著時間的推移,沒有可檢測疾病進展的患者人群進行調查。而不具體的症狀通常保持在沒有額外的治療了,沒有新的或額外的器官的參與是在之後的時間點檢測。心髒形態和功能上保持穩定,包括病人# 3人出現在提單中位數水平以上病人水平升高。腎功能保持穩定在正常範圍內整個觀察期。仍然是神經正常的病人,病人# 1 IENFD被證明是穩定的超過5年。
D313Y突變特異的治療選項
FD長期以來一直被視為一個診斷和治療的實體。在過去的幾年中,一些研究提出了越來越理解有一些變異的杯子單體型突變,這可能導致非病理性,非典型,晚發性或FD瀑特異變異。41-44敏感基因方法的可用性和增加數據大規模篩查研究新生兒或慢性腎髒疾病患者,肥厚性心肌病或不明原因引起的中風在年輕的時候提高了識別新的FD表型。10,42,44-51未來的描述到目前為止知之甚少非定型的遺傳變異是至關重要的遺傳學和病理生理學與適當的個性化治療FD的概念。作為一個例子,根據基因型,尤其是男性FD患者可能在許多情況下需要的ERT甚至在出現症狀之前,防止器官參與盡早點。在其他遺傳背景,患者通常不可能受益於ERT但可能,例如,從支持醫學疼痛治療中獲益。
在這種背景下,這項研究的結果清楚地表明,D313Y突變導致非病理性或輕微的變體FD最多,據推測預後良好,不需要導。缺乏典型FD-associated血管擴張性疣和/或角膜verticillata假說的研究人群進一步加強D313Y不是古典FD的變體。從家庭的起源,它甚至可能推測D313Y基因型比目前更為常見的普通人群,但從未在大多數人由於其良性診斷的。然而,值得注意的是,一個6 TIA的患者有暗示,甚至中風。盡管這可能是由於V萊頓突變,一個因素的可能性仍然D313Y基因型可能起到了觸發或促進的作用尚不清楚。
結論
這項研究的結果表明,D313Y基因型不會導致嚴重器官表現見杯子單體型變異導致古典FD。然而,由於零星的神經症狀或young-aged腦血管缺血性事件的發生率,D313Y可能在各自HRQoL個別病人產生重大影響,這種突變可能代表一個與風險因素對某些孤立的觸發特定的輕微的臨床症狀FD的變體。
確認
作者感謝Irina Turkin夫人她長期在FAZIT精心製作的工作。
引用
腳注
貢獻者做和PN導致了研究設計、數據收集、分析、解釋,起草和修訂手稿。ν,DL, KH, BP、CS、通用電氣和連續波導致了數據收集、分析、解釋和修訂手稿。所有作者批準了最終版本的手稿。
資金本研究支持的聯邦教育和研究的德意誌聯邦共和國(BMBF 01 eo1504 MO2)。
相互競爭的利益收到Genzyme公司旅行援助,劍橋,麻薩諸塞州、郡Plc。都柏林,愛爾蘭。ν收到旅行援助,演講者的/顧問酬金和Genzyme的支持和夏爾的研究。CS收到揚聲器/顧問酬金和研究Genzyme的支持。連續波收到旅行援助,演講者的/顧問酬金和Genzyme的支持和夏爾的研究。PN收到旅行援助,演講者的/顧問酬金和Genzyme的支持和夏爾的研究。其他作者的報告沒有衝突。
病人的同意獲得的。
倫理批準調查當地倫理委員會批準的大學和大學醫院維爾茨堡,巴伐利亞,德國。所有患者給予書麵知情同意。
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