條文本
PDF
摘要
簡介呱醋甲酯是歐洲治療注意力缺陷/多動障礙(ADHD)最常用的藥物。由於擔心其安全性，歐盟委員會呼籲研究呱甲酯對患有多動症的兒童和青少年的長期影響。注意力缺陷多動障礙藥物使用慢性影響(ADDUCE)研究項目就是為了解決這一問題而設計的。該計劃的核心是在27個歐洲地點進行的為期2年的縱向自然藥物警戒研究。
方法與分析我們招募了3組生活在英國、德國、意大利和匈牙利的兒童和青少年(6-17歲):
第一組(藥物多動症)800名臨床診斷為ADHD的兒童和青少年首次開始服用呱甲酯治療。
第2組(未服藥的多動症): 400名臨床診斷為多動症的兒童和青少年，他們從未接受過多動症藥物治療，也無意開始治療。
第三組(非多動症): 400名沒有多動症的兒童和青少年，他們是第1組或第2組個體的兄弟姐妹。
所有參與者將在2年的隨訪期內接受5次生長發育、精神、神經和心血管健康評估。主要結果測量將是高度速度SD評分。
倫理與傳播這項研究已經得到了蘇格蘭東部研究倫理服務機構的倫理批準。在獲得批準後，其他3個國家的主要研究機構根據需要翻譯了患者信息傳單和同意書，並向各自的倫理委員會提交了意見書。在每個國家獲得倫理批準後，根據需要在每個地點尋求並獲得當地的倫理許可。這項研究的網頁(http://www.adhd-adduce.org/page/view/2/Home)為研究人員、參與者和公眾提供資料。
試用注冊號NCT01470261。
- 注意缺陷多動障礙
- 呱醋甲酯
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
注意力缺陷多動障礙藥物使用的慢性影響(ADDUCE)將提供關於呱甲酯在患有注意力缺陷/多動障礙(ADHD)的兒童和青少年中使用的長期藥物警戒數據。
特別是，該研究將提供呱醋甲酯對生長發育、精神健康、神經健康、心血管功能影響的信息。
該研究包括兩個對照組:一個是患有多動症的兒童和青少年，但沒有藥物治療，另一個是沒有多動症的兒童和青少年。
由於其自然主義的設計，參與者並沒有被隨機分到一個特定的組，在設計中也沒有安慰劑對照組。
我們希望進行的評估的數量和類型必須與我們參與者的時間負擔相平衡。因此，雖然收集認知測試、藥物可接受性和生活質量方麵的數據是可取的，但我們無法將這些測試納入我們的評估計劃。
盡管歐盟同意這項研究中描述的2年隨訪滿足了他們對呱甲酯“長期”影響調查的要求，但許多兒童和青少年的處方用藥時間比這更長。如果未來資金有保障，可征求部分或所有參與者的同意，進行額外的長期隨訪。
簡介
注意力缺陷/多動障礙(ADHD)是一種神經發育障礙，其核心症狀為注意力不集中、多動和衝動。1據估計，全球流行率為5.3%，其中兒童流行率約為6.5%，青少年流行率約為2.7%，北美和歐洲之間沒有顯著差異。2
治療兒童和青少年多動症最常用的處方藥物是呱醋甲酯(MPH)，一種中樞神經係統精神刺激藥物。3.，4
精神興奮劑的作用機製尚不完全清楚;然而，人們認為它們抑製了多巴胺和去甲腎上腺素進入突觸前神經元的再攝取和/或增加它們向神經元外空間的釋放，從而增加了突觸內濃度。5MPH的隨機對照試驗已經證實了其療效，約70%的患者有積極反應，在許多方麵都有改善，包括注意力不集中、衝動、多動和自尊。6
自20世紀50年代以來，MPH在歐盟(EU)已經可用，在過去十年中，其在西方國家的使用顯著增加。2012年，英格蘭和威爾士的MPH處方增加到65萬多張，比2007年增長了56%，7在德國、瑞典、瑞士和西班牙等其他歐洲國家，處方數量也出現了類似的增長模式，8 - 11美國12和亞洲。13也許令人驚訝的是，對於一種處方如此廣泛的藥物，它的不良反應卻沒有完全被描述出來。這在一定程度上是因為在藥物獲得許可時，對這些信息的監管要求不像目前那樣嚴格。這一領域的許多臨床研究都集中在短期療效上，試驗設計往往受到實驗持續時間短、患者人數少和不合適的對照組的限製。這導致數據集關於藥物耐受性和安全性的信息有限。這些研究獲得的一些數據，加上上市許可持有人自發報告的不良事件，引起了人們對MPH安全性的足夠關注，以至於歐盟委員會在2007年6月要求社區將所有含MPH的產品轉到其人用藥品委員會(CHMP)。14這種轉介是在涉及保護公眾健康或涉及其他社區利益的情況下發起的。15CHMP在2009年1月得出結論，對於6歲及以上患有多動症的兒童，MPH的總體好處大於風險。16然而，該委員會建議在所有歐盟成員國標準化處方和提供安全信息。重要的是，該報告還指出，需要更多關於MPH對兒童和青少年的長期影響的數據，並得出結論，應進行進一步的研究，以調查MPH對已經/正在服用MPH的成年人的(1)生長和發育，(2)神經健康，(3)精神健康，(4)性發育和生育能力以及(5)心血管影響的長期影響。16CHMP強調有必要進行設計，允許將暴露於多動症中的兒童與適當的對照組進行比較，同時考慮到多動症涵蓋了廣泛的行為範圍，並可能與其他疾病有關。作為這些進一步研究建議的結果，歐洲委員會框架計劃(FP7)的第四次呼籲邀請了針對“兒童和年輕人的MPH治療多動症的長期影響”的提案。17
為了響應這一呼籲，注意力缺陷多動障礙藥物使用慢性影響(ADDUCE)聯盟成立了，成員包括注意力缺陷多動障礙、藥物安全、神經精神藥理學和心血管研究領域的專家。它製定了一個研究計劃，旨在填補當前文獻中的空白，並解決CHMP的擔憂，該計劃於2012年獲得資助。
ADDUCE方案有若幹經驗工作包(wp)。18本文重點介紹WP 3的工作，WP 3是一項為期2年的前瞻性隊列研究，有適當的對照組，是ADDUCE項目的一部分，旨在提供新的數據，具體回答CHMP提出的關於兒童和青少年患有多動症的長期MPH安全性的問題。本研究正在進行中，數據收集將於2016年1月完成。
方法與分析
目標
ADDUCE WP 3闡述了MPH對生長、神經、精神和心血管健康的四個特定類別的潛在長期不良影響的患病率、臨床意義、發展和調節和/或中介因素的科學問題。
提供縱向數據的觀察性研究證據表明，MPH治療可能會導致生長速度降低，19號特別是在治療的第一年。20.身高的變化是否會長期持續，變化是否由藥物引起，或者ADHD本身是否與生長問題有關，這些都是不確定的。鑒於這些不確定性以及確定MPH治療是否對生長有影響的明顯重要性，選擇高度速度SD評分(SDS)作為主要結果測量。
雖然選擇身高速度SDS作為主要結果測量，並以此作為樣本量的基礎，但該研究將收集生長、心血管係統、精神和神經健康領域的其他關鍵結果的數據。MPH主要作為多巴胺-去甲腎上腺素再攝取抑製劑，通過結合和阻斷多巴胺轉運蛋白24去甲腎上腺素和多巴胺水平的增加可能會影響心率等心血管係統25以及中樞神經係統(CNS)，如精神病。26MPH藥物的有效性也將被評估。
研究設計
設計
該研究是一項為期2年的自然縱向前瞻性藥物警戒多中心研究，旨在調查6至17歲兒童和青少年MPH的長期耐受性和安全性。
軍團
正在從英國、德國、意大利和匈牙利的兒童和青少年心理健康服務機構招募三個兒童和青少年(6-17歲)隊列:beplay体育相关新闻
第一組(藥物多動症):包括根據《精神疾病診斷與統計手冊第四版》(DSM IV)標準臨床診斷為注意力缺陷多動障礙的兒童和青少年，他們尚未接受任何注意力缺陷多動障礙藥物治療，並即將首次開始進行MPH治療。
第2組(未服藥的多動症):包括根據DSM IV標準臨床診斷為ADHD的兒童和青少年，他們從未接受過ADHD藥物治療，目前也沒有打算開始使用ADHD藥物治療。
第三組(非多動症):包括沒有多動症的兒童和青少年，他們是第1組或第2組個體的兄弟姐妹。
合格標準
入選標準刻意設定為寬泛，而排除標準設定為最低限度。這是為了確保該研究捕獲了整個歐盟臨床服務的典型ADHD患者群體，並且結果適用於整個歐洲。
符合第1組或第2組的參與者必須根據DSM IV的標準由合格的臨床醫生根據每個國家的正常臨床實踐診斷為多動症。診斷可能會考慮學校和護理人員的報告。
第三組的參與者必須在Swanson Nolan and Pelham IV評分量表(SNAP IV)中得分低於1.5分27)。他們在父母評定的力量和困難問卷(SDQ)上的多動症得分28)，應該在他們國家的正常範圍內(例如，英國<6)。這類人優先考慮全血緣的兄弟姐妹，但同父異母的兄弟姐妹和與先證者沒有血緣關係的兄弟姐妹也會被考慮在內。這裏定義了嚴格的優先順序，即先證者的同性別的哥哥姐姐優先，其次是同性別的弟弟妹妹，然後是異性的哥哥姐姐，最後是異性的弟弟妹妹。
參加者如果正在服用其他精神藥物，則符合資格。每次研究訪問時收集用藥史。
招生
符合第1組和第2組的參與者由首席研究員或在評估患有多動症的兒童和青少年方麵有經驗的指定人員確定。有關這項研究的適齡信息將提供給兒童/青少年和父母/法定監護人。如果參與者符合條件並願意參與，接受過良好臨床實踐(GCP)和同意培訓的研究人員將獲得父母/法定監護人的知情書麵同意，並獲得參與者的同意。16歲或17歲的參與者可以根據他們被招募國家的規定提供自己的書麵同意。兒童或父母拒絕參與的權利得到尊重。參與者在研究過程中可以隨時退出，這不會影響他們的臨床治療。如果參與者在評估期間退出，在退出之前收集的數據將保留在研究數據庫中，並納入最終分析。
第1組和第2組參與者的兄弟姐妹被邀請參加第3組的研究，並提供與年齡相適應的研究信息。如果他們願意參加，就像第1組和第2組一樣，他們會被要求給予書麵同意/同意，如果他們符合資格標準，就會被納入研究。
結果測量
研究結果與CHMP強調的需要更多研究的類別一致;生長，心血管係統，精神和神經健康16以及MPH治療的效果(表1)．
高度速度，計算樣本量的主要結果測量，被操作為高度速度SDS，29定義為高度速度v，由至少兩次連續測量估計，並參考相同年齡和性別的人口的平均值和標準差進行歸一化:
研究報告中所代表的每個國家的平均和標準差高度速度將從每個國家的最新圖表中獲得。
樣本量計算
瞬時高度速度SDS變化0.25相當於高度速度降低約0.5 cm/年。29，30.在600名治療患者和300名未治療患者的樣本中，可以檢測到這種變異，其冪值為94%(1型誤差=0.05)。對次要結果的進一步功率計算證實，600名藥物治療的ADHD患者(組1)和300名非藥物治療的ADHD患者(組2)將產生足夠的功率來確定MPH的不良影響。
為了計算每個組所需的樣本量，在24個月的隨訪期間，由於退出而導致的可能流失率預計在25%左右，這是基於之前對類似人群的縱向研究(ADORE研究，31D.個人溝通。因此，第1組的目標大小為800，第2組為400，第3組為400。
征聘目標在四個國家之間分配，因此每個國家必須為第1組征聘200人，為第3組征聘100人。由於意大利和匈牙利未接受藥物治療的ADHD兒童人數要比英國和德國多得多，意大利和匈牙利被要求分別招募200名兒童進入第2組，而英國和德國沒有針對這一組的目標。
評估工具
選擇評估工具是為了在CHMP確定的需要新信息的四個主題領域中提供結果測量，16以及描述MPH藥物有效性的結果。評估工具的細節和與每個工具相關的結果載於表1．下麵是一個簡單的描述。
成長與發展身高和體重的測量將遵循蘇格蘭兒童研究網絡製定的標準操作程序。32每個時間點的增長參數的標準化度量將根據現有的最佳具體國家規範計算。青春期成熟程度將使用坦納量表進行評估。33，34在70名服用藥物的意大利ADHD參與者的亞組中，青春期分期將由兒科內分泌專家通過使用乳房發育和陰毛的Tanner分期和使用普拉德蘭科儀對睾丸體積進行物理檢查來進行。這些患者將接受左手和手腕的x光檢查，以確定年齡。骨骼年齡的確定方法是將左手x光片上的20個鍵與Tanner和Whitehouse圖集進行比較，給每個鍵打分，然後從長骨中的20塊骨頭的分數中計算“年齡”(見章節)Substudy下麵是更多的細節)。通過確定孩子在學校是否接受了額外的幫助以及在多大程度上接受了額外的幫助，將對孩子的智力功能進行基線評估。
精神健康:用於評估精神健康的評估方法詳見表1．的SNAP-IV27將被用來衡量參與者的多動症相關行為。臨床整體印象(CGI)35)及兒童全麵評估量表(CGAS)36)將被用作第二有效的衡量標準，特別是對多動症症狀。SDQ是一份針對3-16歲兒童和青少年心理健康問題的簡短行為篩查問卷，beplay体育相关新闻28而發育協調障礙問卷(DCDQ'07)是一份簡短的父母問卷，旨在篩查5-15歲兒童的協調障礙。37我們還將使用社會溝通問卷(SCQ)，這是一種簡短的家長評級工具，旨在評估自閉症或自閉症譜係障礙兒童的溝通技能和社會功能38情緒和感覺問卷(MFQ)簡短版來評估抑鬱症狀。39精神病樣症狀(PLikS)是一種半結構化的工具，它借鑒了現行狀態檢查的原則。40我們將使用一個簡短的版本，與幻覺和妄想有關的項目，因為這些是最常見的精神病症狀。發育和健康評估(DAWBA)包中的模塊將用於篩查抽搐的存在，並評估情緒的不穩定性。41如果DAWBA抽動篩查是陽性的，耶魯全球抽動嚴重程度量表(YGTSS)將用於描述抽動的嚴重程度和它們所造成的損害水平。42自殺意念和行為將使用哥倫比亞自殺嚴重等級量表(C-SSRS, Kelly Posner，個人溝通)進行測量，這是美國食品和藥物管理局(FDA)在兒童和青少年臨床試驗中推薦的工具。任何藥物濫用都將使用物質使用問卷(SUQ)進行評估，SUQ是為多動症兒童的多模式治療研究(MTA)而開發的。43
神經係統健康:將使用兩種工具來評估神經健康:異常不自主運動量表(AIMS)來測量運動障礙44以及兒童睡眠習慣問卷(CSHQ)來評估睡眠困難。45
心血管健康:為了評估心血管健康，將在每次就診時按照蘇格蘭兒童研究網絡製定的標準操作程序測量血壓32並記錄為年齡調整和高度調整的厘點。46在首次研究訪視時，臨床醫生亦會進行簡短的心髒檢查(表2)．ADDUCE聯盟還將在單獨的兒童和青少年隊列中對長期使用MPH對心血管健康的影響進行更詳細的研究。這項單獨的研究將在其他地方描述。
有效性:將使用中描述的工具評估MPH治療的有效性表1．
除上述評估外，我們亦會收集有關參加者及其親屬的人口統計資料及醫療及精神病史的資料(表3)．
學習設置
這項研究的主要國家是英國，由泰賽德醫學科學中心(TASC)提供讚助，該中心是國家衛生服務(NHS)泰賽德和鄧迪大學的聯合夥伴關係。47每個國家都根據需要翻譯患者信息傳單和同意書，然後由其他三個國家各自提交，以在各自的地點獲得倫理許可。試驗的總體管理由Tayside臨床試驗單位(TCTU)提供，這是一個英國臨床研究合作組織(UKCRC)注冊的臨床試驗單位。47
在最初的成立會議上，對所有地點的主要代表進行了專門研究的培訓。在那次會議的基礎上編製了一套培訓材料，提供給所有從事這項研究的研究人員。
該項目的設計使研究能夠在研究方案的範圍內，在四個參與國以不同的方式開展。每個國家都有一個領導地點，負責協調和支持該國其他地點的研究。
跨站點的培訓和質量控製
為了確保從研究中收集的數據具有最高質量，ADDUCE研究是按照符合GCP指南的標準進行的。48已采取了若幹措施，以確保在所有地點以一致的方式收集高質量的數據。其中包括一個全麵的培訓包，其中包括初始培訓會議的音頻和視頻記錄，所有研究人員將在開始研究工作之前完成。此外，在有一個以上場址的每個國家舉行了培訓會議，以確保信息從主要場址傳播到其衛星場址，並且每個國家的場址之間有良好的通訊。在整個研究期間，將通過定期的電話會議、電子郵件和麵對麵會議保持這種溝通。最後，位於鄧迪的試驗經理將監督所有站點的工作，確保所有站點都遵守研究治理條例，收集高質量的數據，並正確地將這些數據輸入電子數據管理係統。
Substudy
作為目前為期2年的自然藥物警戒歐洲多中心研究的補充部分，ADDUCE項目中的一個特定子研究將有助於評估MPH對生長和青春期成熟的長期影響。
生長不良是與刺激性藥物有關的一個常見問題，特別是對於已經處於生長較低百分位的兒童。提供縱向數據的研究表明，體重增加和身高下降;這些影響通常很小，但有很大的差異，有些孩子完全不受影響，而另一些孩子表現出明顯的生長抑製。49-51早期研究表明，服用精神興奮劑不影響最終成年身高;52，53然而，隨訪期往往不夠長，不能得出確切的結論，這些研究似乎沒有考慮青春期對生長過程的影響，也沒有將青春期正常化。
在意大利藥物隊列中，70名6-12歲的意大利ADHD藥物患者將由兒科內分泌專家進行生長參數和青春期分期的準確評估。骨齡監測也將作為一種可能有用的工具進行探索，為常規生長測量增加價值。骨齡被認為是衡量一個人“生長能力”的黃金標準，也是計算預期最終身高的主要工具。作為探索性研究，樣本量計算為N=70。之前關於x射線在這一人群中的數據的缺乏和它的成本阻止了該程序擴展到整個樣本。因此，70個數字已被認為足以提供一般信息，以評估這一工具的有效性。
基線骨齡測量允許使用Tanner方法計算預期的最終高度等．54隨後每年的測量將允許計算骨成熟的速度。骨齡/實足年齡比與兒童的生長潛力有關;該比值的增加與預測最終身高和成年身高呈負相關。因此，在骨成熟率未降低的情況下，身高速度下降將降低最終預期高度，並可能導致身材矮小;因此，這將對經濟增長產生不利影響。差異(骨齡)的增加−實際年齡)≥±6個月(+1 SD)被認為具有臨床意義，代表兒童生長潛力的變化。
左手x光的輻射風險很低，相當於在山上或海邊呆兩周。55兒童不會受到輻射累積效應的危險，因為兩次放射照片之間的時間間隔足夠長。
數據收集和管理
在每次研究訪問中收集的數據將輸入紙質病例報告表格(CRF)。這些數據隨後將在每個站點輸入電子版本的CRF (eCRF)。eCRF是由鄧迪大學的衛生信息中心(HIC)開發的56使用Openclinica開源軟件。57
輸入數據庫的主要結果數據將與論文crf中的源數據進行驗證。還將根據現有資源核實一定比例的次要結果數據。
分析計劃
基線描述
研究中包括的參與者的特征將使用“五個數字摘要”(最小、最大、上下四分位數和中位數)來表示定量變量，並使用百分比來表示分類變量。整個樣本和三個組中的每一個都將以這種方式呈現。將進行傳統的三變量/雙變量比較，以比較組(如方差分析(ANOVA)， χ2檢驗或非參數檢驗，根據其有效條件)。圖形表示將用於描述分布(直方圖、密度圖、箱形圖)或探索協變量的關聯模式(多維探索性圖形方法)。當參與者改變他們的狀態時，他們的數據將被審查以進行分析。
縱向描述
數據隨時間的演變將以圖形和數字的形式呈現。這部分是必不可少的，特別是在設計用於分析主要終點的混合模型時(見下文)。
發病率和相對風險
這些數據將根據分析時研究中可用的參與者年數進行估計。對於一個給定的參與者，隻有第一次出現副作用才會被考慮。將估計三組中的每一組的發病率。
雙變量分析
與主要終點和次要終點的相關性將使用傳統方法(如相關性、方差分析、χ)對所有潛在相關變量(包括用藥時間、劑量和治療持續時間)進行統計學檢驗2根據有效性條件進行測試或非參數測試)。這些試驗將被視為嚴格的探索性試驗。
主要終點分析
兒童的身高速度將使用身高與時間的簡單線性回歸(每個參與者一個線性回歸)從所有可用數據中估計出來。因此，兒童身高速度和兒童身高速度SDS僅適用於至少兩次就診的參與者。高度速度SDS的分布將被仔細檢查(密度圖與標準化正態圖)。如果該分布為正態分布，則使用正態結果的混合模型。主要預測變量將是“組”(藥物ADHD，未藥物ADHD，非ADHD對照組)。協變量為:
三種傾向得分對比三對組類別(即，藥物vs未藥物，藥物vs非adhd，未藥物vs非adhd)。這些傾向分數將從包含所有可用數據的邏輯回歸中估計(在最大似然估計收斂的條件下)。高度速度SDS和三個邏輯得分之間的回歸樣條將有助於確定如何將這些傾向得分引入模型(線性、多項式、十分位數等)。傾向性得分將在使用吉布斯采樣器輸入缺失數據後估計。
“家庭”作為隨機效應(考慮到服用藥物的ADHD組和未服用藥物的兄弟姐妹組)。
“國家”。
“治療時間”。
對潛在混雜因素的額外調整，或通過納入被認為是必要的變量(基線測量)進行調整(因為它們的臨床相關性，因為雙變量分析或因為傾向評分無法抑製給定協變量組間的不平衡)，也可能是必要的。
由於主要假設涉及“組”變量的影響，並且在藥物警戒研究中，統計效力至少與第一類錯誤同等重要，因此不需要對包含多個協變量的p值進行調整。
“群體”變量的影響將在全球範圍內進行評估，然後進行有計劃的對比，比較藥物治療與未藥物治療，藥物治療與非adhd。
調整協變量中的缺失數據將使用吉布斯采樣器進行估算(簡單的估算，因為推理統計特別關注變量“組”)
回歸診斷將被執行。
相互作用的術語，例如年齡和性別，將一次測試一個，以尋找有風險的特定人群。
如果高度速度SDS不是正態分布，將嚐試線性化轉換(log, box-cox等)。如果不可能進行轉換，將使用引導過程。
最後，將進行敏感性分析，以測試結果的穩健性，例如，去除切換治療的患者和同時服用精神藥物的患者。
倫理與傳播
這項研究將根據《赫爾辛基宣言》的原則進行58並根據蘇格蘭研究治理框架和每個國家的其他適當的指導方針和法規。59由於這項研究純粹是觀察性的，因此對參與者沒有預期的額外風險。研究結果將通過同行評議的出版物傳播，研究結果的概要將發布在研究網站上。
MPH被推薦為治療多動症的首選藥物，在歐洲使用最頻繁。3.盡管許多研究都支持興奮劑對多動症核心症狀的積極作用，20.，60許多未解的問題仍然存在於潛在的生物機製，以及CHMP和本項目目標所強調的可能不良反應的介質和調節。
目前，歐洲多動障礙網絡(EUNETHYDIS)的一個指導小組建議，在使用精神刺激藥物進行慢性治療之前和期間，對兒童和青少年進行仔細的身體評估。61關於可能對生長的影響，強烈建議在興奮劑治療前評估生長參數，通過反複測量體重和身高及其隨時間的變化進行定期監測(每年至少三到四次)。同樣，在治療ADHD的同時，也建議對脈搏和血壓進行預處理檢查和監測，監測頻率為3個月62或半。3.當至少連續兩次血壓記錄在第95百分位以上時，以百分位為單位記錄的血壓可適當轉診給兒科高血壓專家。當脈搏率持續高於120/分鍾時，推薦給兒科心髒病專家是合適的。根據同樣的指南，還建議仔細監測精神和神經係統的潛在不良反應。
在此背景下，ADDUCE項目將有較長的隨訪期和嚴格的方法，將提供有關精神興奮劑藥物在ADHD人群中的安全性的重要信息，涵蓋具有不同ADHD症狀的兒童和青少年的潛在不良事件的各個方麵。該項目還將有助於理解和回答目前尚未解決的有關潛在生物學機製的問題，包括可能的介質、調節因子和混雜因素，如臨床和人口統計學特征和用藥因素(平均每日劑量、MPH的累積劑量、預處理用藥史、聯合用藥)。我們期望ADDUCE通過建立專家中心的協作網絡，也將對兒科精神藥理學研究產生影響，並且通過製定全麵的個性化治療監測指南，結果的傳播將導致改善ADHD的護理和管理標準。
致謝
作者要感謝參與這項研究的兒童和青少年，以及他們的家人。他們還感謝蘇格蘭心理健康研究網絡和心理健康研究網絡的支持。beplay体育相关新闻
參考文獻
腳注
貢獻者SKI負責這項研究並撰寫了手稿。SC協調了意大利的網站，管理了意大利的子研究，並幫助撰寫了手稿。PG幫助協調了匈牙利的項目，並幫助撰寫了手稿。AH協調了曼海姆的項目，並幫助撰寫了手稿。TB, BF和ES-B參與了研究的設計，並對手稿的草稿進行了評論。JB對研究的概念和設計做出了貢獻，並對手稿的草稿進行了評論。RWD在德國管理與研究相關的程序，並對手稿的草稿進行評論。CH, HK, EL和ER對手稿進行了評論。SM對手稿的草稿進行了評論。PN在匈牙利協調了與研究有關的程序，並對手稿草稿進行了評論。 AN contributed to the design of the study and reviewed the manuscript. IW was involved in the conception and design of the study and commented on drafts of the manuscript. AZ was involved in the design of the study, including the substudy on the Italian medicated cohort, and commented on drafts of the manuscript. DCC designed and led the study and commented on drafts of the manuscript.
資金該項目已獲得歐盟第七框架計劃的資助，用於研究、技術開發和示範，資助協議編號為324487。
相互競爭的利益SKI由歐盟FP7框架資助。SC已獲得Shire的會議出席支持。她曾參與Shire公司進行的臨床試驗。她正在參與一個歐盟資助的項目。AH從以下公司或組織獲得了作為顧問或發言人的報酬，或他工作的機構從以下公司或組織獲得了研究支持或版稅:E. Lilly, Shire, Janssen-Cilag, Otsuka, Sunovion, Takeda, Theravance，德國研究基金會(DFG)，德國教育和研究部(BMBF)，歐盟(EU FP7計劃)。TB曾擔任Hexal Pharma, Lilly, Medice, Novartis, Otsuka, Oxford outcomes, PCM scientific, Shire和Viforpharma的顧問或顧問角色。他獲得了來自禮來、美迪士、諾華和夏爾的會議出席支持和會議支持或演講費。他目前/曾參與Shire & Viforpharma進行的臨床試驗。目前的工作與上述資助和關係無關。在過去的3年裏，JKB一直是Janssen Cilag BV, Eli Lilly, Bristol-Myer Squibb, Shering Plough, UCB, Shire, Novartis和Servier的顧問/顧問委員會成員/和/演講者。 He is neither an employee nor a stock shareholder of any of these companies. RWD has received compensation for serving as consultant or speaker for (or the institution he works for has received research support or royalties from) the companies or organisations indicated below: Boehringer Ingelheim, European Union (EU FP7 programme), Ferring, German Ministry of Education and Research (BMBF), German Research Foundation (DFG), German Ministry of Health/the German Regulatory Body (BfArM), Janssen-Cilag, E. Lilly, Otsuka, Servier, Shire, Sunovion, Takeda, Theravance, US National Institute of Mental Health (NIMH). BF has been consultant for E. Lilly, BMS, Servier, SANOFI, GSK, HRA, Roche, Boeringer Ingelheim, Bayer, Almirall, Allergan, Stallergene, Genzyme, Pierre Fabre, Astrazeneca, Novartis, Janssen, Astellas, Biotronik, Daiichi-Sankyo, Gilead, MSD, Lundbeck, Stallergene, Actelion, UCB, Otsuka, Grunenthal and ViiV. SM has, in the past 3 years, received fees for speaking from Shire. PN has, in the past 3 years, received investigator's fees for clinical trials from Otsuka, Shire and Servier, and conference support from Shire. ER has received speaker's fees from Shire but that is unrelated to this study. ES-B has, in the past 3 years, received: fees for speaking, consultancy, research funding and conference support from Shire Pharma; speaker fees from Janssen Cilag, Medice & Qbtech; book royalties from OUP and Jessica Kingsley; consultancy fees from Neurotech solutions. IW received funding from the EU FP7 grant, Hong Kong Research Grant Council and Janssen Cilag for ADHD research. AZ has, in the past 3 years, been a consultant to/member of advisory board of/and/or speaker for Shire, Otsuka, Lundbeck and Takeda. He is neither an employee nor a stock shareholder of any of these companies. He has received research funding from the European Union (EU FP7) and the Sardinian Regional Health Secretary and royalties from Oxford Unversity Press and Giunti OS. DCC has, in the past 3 years, received research funding from Shire, been a consultant to/member of the advisory board of/and/or speaker for Janssen Cilag, Eli Lilly, Shire, Novartis, Medice and Lundbeck. He has received royalties from Oxford University Press.
倫理批準蘇格蘭東部研究倫理服務(文獻11/ES/0016)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。