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摘要
介紹大多數III期非小細胞肺癌(NSCLC)患者不適合同步放化療，這是非手術治療的金標準。由於順序放化療和單獨放療的替代治療方案與高局部失敗率相關，因此采用了各種強化策略。有證據表明，使用超分割、加速、劑量遞增和個體化改變分割可能是有益的。MAASTRO小組開創了“等毒性”放療的概念，允許基於預定義的正常組織約束使用超分割加速放療進行個體化劑量遞增。本研究旨在評估使用調強放療(IMRT)進行等毒放療是否可行。
方法與分析同毒IMRT是一項多中心可行性研究。從2014年6月開始，將招募來自7個英國中心的35名患者，這些患者的組織學或細胞學診斷為不能手術的非小細胞肺癌，不適合同步放化療。在開始等毒放射治療之前，至少需要2個周期的誘導化療。輻射劑量將不斷增加，直到一個或多個器官處於危險耐受狀態或達到79.2 Gy的最大劑量。主要終點是可行性，次要終點是應計率、局部控製和總生存率。隨訪5年。
道德與傳播該研究已獲得西北-大曼徹斯特南部國家研究倫理服務委員會(NRES)的倫理批準(REC參考:13/NW/0480)。該試驗按照赫爾辛基宣言和良好臨床實踐(GCP)進行。試驗結果將發表在同行評議的期刊上，並在國際上展示。
試驗注冊號NCT01836692;Pre-results。
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來自Altmetric.com的統計數據
本研究的優勢和局限性
采用先進技術進行放療，包括對所有患者進行調強放療(IMRT)、4D-CT和圖像引導放療(IGRT)。
健全的質量保證(QA)計劃。
多中心研究。
單臂研究。
III期患者組的異質性。
介紹
肺癌是全球癌症死亡的主要原因1在英國每年診斷出大約4萬例新病例。在這些病例中，34000例將表現為非小細胞肺癌(NSCLC)，三分之一(~ 12000)的NSCLC患者將表現為局部晚期(III期)疾病。在過去的60年裏，英國肺癌的5年生存率變化不大(從3%到8%)，進展明顯落後於其他常見癌症。采用目前標準治療的III期NSCLC的5年生存率約為10-15%，這凸顯了改善這些患者預後的真正緊迫性。
放療(RT)，單獨或聯合化療，在III期NSCLC的治療中起著主要的治療作用。盡管如此，大多數患者仍然在局部和遠處擴散部位進展。同步放化療(化療與放療同時給予;CTRT)是III期NSCLC的標準治療方法2中位生存率約為21個月。然而，大多數患者由於表現不佳(PS)和合並症而不適合這種治療。3.在最近的一項英國全國CTRT實踐調查中，大多數臨床腫瘤學家估計，<30%的III期NSCLC患者適合同時進行CTRT。4對於不適合同時進行CTRT的患者，可選擇順序CTRT(在RT之前進行化療)，但與同時進行CTRT相比，局部控製率和生存率較差。2由於大多數III期NSCLC患者不能同時治療，因此改善這一大群患者順序治療的結果的策略至關重要。
目前使用標準三維適形放射治療(3D-CRT)的放射治療劑量的局部控製性較差，局部無進展生存率約為30%。然而，最近的數據表明，改善肺癌的局部控製可以提高生存率。2一項基於個體患者數據的局部晚期NSCLC並發與順序CTRT的薈萃分析表明，盡管並發治療降低了局部區域進展(HR=0.77;p = 0.01);其對遠期進展的影響與序貫治療無顯著差異(HR=1.04;p = 0.69)。2局部區域進展的減少轉化為有利於同期CTRT的顯著生存獲益(HR, 0.84;95% CI 0.74 ~ 0.95;P =0.004)， 3年的絕對收益為5.7%，5年的絕對收益為4.5%。
我們現在正在加速進入一個個性化藥物的時代，用於全身治療非小細胞肺癌。然而，到目前為止，給患者的輻射劑量仍然是固定的，沒有考慮到疾病的體積、疾病的分期(IIIa vs IIIb)或胸腔內的解剖位置。III期NSCLC是一種異質性疾病，需要從“一刀切”的方法轉向更個性化的放射治療。最近引入了同毒放射治療的概念，允許根據正常組織的限製來調整對腫瘤的輻射劑量處方。5，6
一種改善局部控製的策略是增加對腫瘤的輻射劑量。馬特爾等7在非小細胞肺癌中顯示出明確的劑量-反應關係，在3年達到50%的腫瘤控製概率需要84 Gy的常規分離。隨後，我們從NSCLC的立體定向體RT研究中了解到，要達到90%的局部控製率，需要超過100 Gy的生物有效劑量(BED)。8
然而，放射治療腫瘤組(RTOG)最近的一項III期研究顯示，在30次每日60 Gy和37次每日74 Gy的隨機分組患者中，高劑量組未能顯示出生存優勢，這表明使用常規劑量遞增導致總治療時間增加的劑量並不是治療該疾病的前進方向。高劑量組的失敗可能是多因素的，除了延長總體治療時間外，還可能是由於治療遞送較差，同時接受化療的患者較少，對RT的依從性降低，QA問題和未報告的治療毒性。9RTOG 0617提出後，60gy生物等效劑量(EQD2)被認為是III期NSCLC患者的標準劑量。10
加速超分割已被研究，試圖減少總體治療時間和對抗肺癌的再生。在國家連續超分割加速放療(CHART)研究中，相對死亡風險降低了驚人的24%，這相當於與常規放療(60 Gy, 30 Gy, 6周)相比，超分割加速放療(36次，12天，54 Gy)的2年生存率絕對提高了9%。11盡管圖表顯示了這種顯著的好處，但它尚未成為英國的標準做法。首先，納入的很大比例的I-II期患者(36%)現在將考慮進行手術或立體定向放射治療(SABR)，其次，對照組將不被視為當前的標準治療，因為化療不與RT(順序或同時)一起進行。隨後，一項來自10項試驗的2000例患者的個體數據薈萃分析表明，與傳統的NSCLC分治相比，改良分治(加速、超分治或兩者兼有)可提高總生存率，5年絕對獲益為3%。12
強度調製放射治療(IMRT)調節放射給病人的強度分布，使放射劑量的靶向性得到改善。該技術允許降低平均肺劑量(MLD)， V20(接受≥20 Gy的全肺體積百分比)和最大脊髓劑量。因此，給腫瘤的劑量可以增加，同時使正常組織的劑量保持在耐受範圍內。13盡管IMRT正在成為大型國際學術中心治療肺癌的標準，但在英國，IMRT的實施目前很差。2010年9月，英國癌症研究中心報告稱，英國的放療實踐“落後”，隻有7%的患者接受了IMRT，而歐洲的這一比例為20%。
MAASTRO小組開創了“等毒放射治療”的概念，允許在I-III期患者中使用基於預定義MLD和脊髓劑量的超分割加速放射治療進行個體化劑量遞增。6他們通過4周內每天兩次的3D-CRT顯示，將輻射劑量增加到預先規定的正常組織劑量限製，可以在相同的正常組織並發症概率下增加腫瘤控製概率。在III期患者中，平均劑量為61.2 Gy(即72.2 Gy BED10和60.2 Gy EQD2)，範圍為50.4-79.2 Gy(即59.5 Gy BED10和49.6 Gy EQD2 -93.5 Gy BED10和77.9 Gy EQD2)， <10%的患者接受3D-CRT治療方案的最大劑量為79.2 Gy，分為39個部分，每天兩次(即95.3 Gy BED10, 79.4 Gy EQD2)。在這項研究中，所有接受順序CTRT治療的III期患者的生存率與同時進行CTRT治療的預期結果相當，並且具有可接受的急性和晚期毒性。值得注意的是，在MAASTRO研究中沒有使用IMRT。我們的內部計劃研究已經證實，在這組患者中使用IMRT可以進一步增加個體劑量，這可能最終轉化為生存率的提高。14
方法與分析
同毒IMRT研究是一項非盲法多中心可行性研究。這項研究是由克裏斯蒂NHS基金會信托基金讚助的＊並由曼徹斯特學術健康科學中心試驗協調單位(MAHSC-CTU)協調，該單位設在克裏斯蒂NHS基金會信托基金。數據管理由MAHSC-CTU承擔。該試驗已在clinicaltrials.gov數據庫(NCT01836692)，由英國癌症研究臨床試驗獎和谘詢委員會(CTAAC)和英國肺髒基金會(BLF)共同資助。該研究被納入美國國立衛生研究院(NIHR)臨床研究網絡組合(ID: 14937)。該試驗按照赫爾辛基宣言和良好臨床實踐(GCP)進行。
主要的研究問題是評估在不適合同時進行CTRT的III期NSCLC患者中使用IMRT和超分割加速RT進行同毒RT的可行性。
次要的研究問題是:
評估肺內同毒放射治療的可行性
估計急性3+級非血液學毒性患者的比例
估計晚期毒性
估計局部控製和總體存活率
為肺部IMRT製定健全的QA流程
設置
共有35名組織學或細胞學診斷為非小細胞肺癌的患者將從7個英國中心招募:阿登布魯克斯(劍橋)、比森(格拉斯哥)、克裏斯蒂NHS基金會信托(曼徹斯特)、皇家馬斯登(倫敦)、北愛爾蘭癌症中心(貝爾法斯特)、韋斯頓公園(謝菲爾德)、聖詹姆斯醫院(利茲)。該研究於2014年6月開始招募。
III期NSCLC患者，PS 0-2，不適合同時進行CTRT，將根據預先規定的正常組織劑量(脊髓、臂叢、肺組織、心髒和大血管/近端支氣管樹)接受個體化劑量的放療表1)。研究流程圖如圖所示圖1．
審判模式。BD，一天兩次;錐形束計算機斷層掃描;CTRT放化療;ECOG，東部腫瘤合作組;調強放療;NSCLC，非小細胞肺癌;PET，正電子發射斷層掃描;ptf，肺功能檢查;RT,放射治療。
參與者篩選和選擇
患者被肺部多學科小組(MDT)認為不能手術，適合序貫CTRT。邀請符合條件的患者參加並提供患者信息表(見在線)補充附件1).患者隻登記參加一次Isotoxic IMRT研究。注冊前的強製性調查包括:a胸部和上腹部對比CT掃描(注冊前4周內)，對比增強CT(或MRI)腦部掃描(如果患者在開始誘導化療前未進行腦部成像，則在注冊前4周內)，如果患者在開始誘導化療前未進行PET-CT檢查，則在注冊前4周內進行氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(FDG-PET) CT檢查和肺功能檢查。
入選標準
組織學或細胞學證實為非小細胞肺癌
不能手術的III期疾病(T3N1-3，任何T4，任何N2-3)經PET掃描，縱隔鏡或胸腔鏡檢查證實
患者接受了至少兩個周期的鉑類誘導化療，並能夠在最後一個化療周期的5周內開始RT
肺部MDT判斷腫瘤不能手術
年齡≥18歲，無年齡上限
PS-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)評分0-2。一般情況可由疾病解釋的ps2患者可由當地研究者自行決定納入。由於合並症而患有ps2的患者將被排除在外
患者認為適合根治性放射治療
腫瘤可以在根治性放療治療範圍內(MLD預計≤20gy)。
排除標準
適合標準同期CTRT的患者
患者隻適合單純根治性放療
知情同意
參與的資格在同意之前由臨床醫生確認。在試驗醫生簽署書麵知情同意書之前，患者至少有24小時的時間來考慮患者信息表和提問時間。同意書可在網上查閱補充附件2.
登記
本研究的登記在化療完成後進行。一旦患者被認為符合研究條件並同意參與，MAHSC-CTU將通過電話分配參與者識別號碼，並通過電子郵件確認注冊。
標準治療
對於不能手術的III期NSCLC患者，不適合同時進行CTRT，順序CTRT是標準的治療方法。同時，研究參與者將不會共同參加其他提供治療幹預的臨床試驗。患者可隨時退出試驗，不影響臨床護理。
RT幹預和計劃
4D-CT掃描是強製性的，以解釋呼吸周期中的腫瘤運動。靜脈造影劑的使用是強製性的(有醫學禁忌症的患者不應包括在研究中)。應覆蓋整個胸腔(環狀至L2)，以便計算肺、心髒、脊髓、臂叢、大血管、近端支氣管樹和食道的劑量體積直方圖。放療應在4D-CT計劃掃描日期後3周內開始。
運動適應總腫瘤體積(GTV)被定義為可識別的腫瘤和累及的淋巴結。
臨床靶體積(CTV)將包括有顯微擴張風險的區域。
CTV包括GTV與5毫米邊緣放射學正常組織在所有方向。
CTV到計劃目標體積(PTV)的擴展考慮了患者設置的不確定性。腫瘤運動已經被考慮在“運動適應GTV”中。
PTV包括CTV，上下緣為0.9 cm，外側緣為0.7 cm。
不允許編輯PTV。
處方劑量和分餾
放療劑量將逐次遞增，直至一個或多個有危險器官(OAR)耐受或達到79.2 Gy的最大劑量。至少95%的PTV應接受90%(理想情況下為95%)的規定劑量，CTV的平均劑量應為100%。熱點在1cc體積內不應超過規定劑量的107%。IMRT將在連續工作日每天進行兩次，每次1.8 Gy，每次間隔至少6小時。最大劑量為79.2 Gy，最多可遞送44份。整個治療時間應該包括盡可能少的周末。
使用PTV的平均劑量處方治療肺部腫瘤可能是有問題的。在某些情況下，PTV邊緣的低密度肺組織可能導致為達到必要的平均劑量所需的監測單位的誇張增加。因此，建議給CTV規定平均劑量。
劑量測定法/劑量規格
治療計劃將采用逆計劃IMRT。這種優化必須由經驗豐富的劑量師/物理學家在肺部規劃中進行。
本研究允許使用體積調製電弧治療(VMAT)/RapidArc/斷層治療/固定束IMRT。如果使用固定束IMRT，建議使用5個或更多的視場，以避免在正常組織中產生熱點，並確保最佳劑量分布。這些技術的使用促進了規定劑量的D95≥90%(理想情況下為95%)和1cc最大值<107%的強製性PTV覆蓋率。
患者根據預先規定的正常組織限製(脊髓、臂叢、肺組織、心髒和大血管/近端支氣管樹)接受個體化劑量的輻射治療。在使用IMRT的最長時間為4.5周的時間內，每天給予兩次放射治療，並增加輻射劑量，直到達到一個或多個OAR耐受量或79.2 Gy的最大劑量。
後續
治療後隨訪5年(1年4個月，2 - 5年6個月)。每次就診時將進行晚期毒性評估。
統計方麵的考慮
可行性研究將分為兩階段(有早期停止規則)，采用Bryant和Day的設計，完成率和急性放射性肺炎率的顯著性水平均為85%，顯著性水平為15%。采用科比和戴的設計15為了將接受bbb60 Gy EQD2治療的患者的90%可接受率和70%不可接受率以及3+級急性放射性肺炎的8.5%可接受率和22.5%不可接受率結合起來，將在2年內從7個中心招募35名患者。
階段我:入組11例停藥患者;
11例患者中不到7例可以計劃到60 Gy的EQD2劑量
11例患者中有3例以上出現3+級急性放射性肺炎。
如果在最後一名I期患者入組前有3名患者經曆過3+級急性放射性肺炎，則隻有在最後一名I期患者隨訪3個月後才開始招募II期患者。這樣做是為了確保在進行II期治療之前，第4名患者沒有急性放射性肺炎。
第二階段:再入組24例患者，共35例，如果陰性研究結束;
35例患者中，少於27例患者可計劃接受60 Gy的EQD2劑量
35例患者中有6例以上出現3+級急性放射性肺炎。
沒有計劃進行中期分析。如果滿足上述條件，研究將在第一階段結束後停止。
主要分析
報告總輻射劑量、接受bbb60 Gy EQD2患者與接受≤60 Gy EQD2患者的比例以及IMRT≤60 Gy EQD2的同毒原因。
二次分析
將報告認為適合接受等毒性IMRT的患者百分比、停藥率、招募率、毒性發生率、嚴重不良事件發生率(SAEs)、局部控製估計和總生存估計(從注冊日期計算)。
試驗開始後對方案的更改
此處記錄的試驗細節與Isotoxic IMRT研究方案V.5.0(日期:2013年12月3日)一致。研究開始後，方案沒有任何重大變化。
審判結束
該研究將在最後一名患者完成RT治療5年後結束。首席研究員和/或試驗管理組(TMG)有權在任何時候因臨床或行政原因終止研究。研究結束將在規定的時間內報告給REC和監管機構(如適用)。
質量保證計劃
該試驗遵循RT質量保證計劃，該計劃是根據肺部IMRT的技術要求量身定製的。該計劃將促進對英國肺部IMRT實踐和交付劑量準確性的審計，並為參與中心的肺部IMRT實施提供標準化框架。該研究的質量保證方案由國家癌症研究所(NCRI)放射治療試驗質量保證組(RTTQA)協調。有關課程詳情，請瀏覽香港教育評核局網頁http://www.rttrialsqa.org.uk．
作為預審QA的一部分，網站被要求完成以下內容:
RTTQA設施問卷。
概述一個基準病例，描述根據研究特異性同毒性IMRT圖譜提供的CT數據集上的OAR。
根據試驗方案在預定CT (OAR、GTV、CTV和PTV)上計劃一個基準病例。
每個中心的第一名患者在招募第二名患者之前都要接受檢查。如果第一個患者有任何問題，則要求對第二個患者進行前瞻性病例審查。
所有RT計劃均須由Mount Vernon NCRI RTTQA小組進行回顧性審查，以確保符合試驗RT計劃和交付協議。
最後，進行現場訪問和複雜的治療劑量檢查，以審查參與中心的4D-CT和治療驗證過程以及RTTQA肺IMRT劑量學審核。
審判結束
一旦招募到35名患者，所有患者完成6個月的隨訪或死亡(以較早者為準)，試驗將結束。
道德與傳播
安全報告
在每次試驗訪視時收集任何SAEs(根據GCP的定義)的數據。所有與放療治療有因果關係的sae都報告給MAHSC-CTU，並進行隨訪，直到它們消退或穩定。在每次隨訪時繼續記錄急性和晚期輻射毒性(根據CTCAE V.4.0分級係統)。
試驗監測和監督
正式的現場數據監測活動是同毒放射治療研究的一部分。
由於這是一項可行性研究，數據沒有由獨立的數據監測委員會審查，但是，在定期的TMG會議上討論了個體患者和治療經驗。TMG協調和管理試驗的日常活動。TMG由衛生專業人員、一名患者代表和直接研究小組成員組成，其中包括來自每個參與地點的主要研究人員。
傳播
所有中心的數據將一起分析並迅速公布。在TMG發表其報告之前，個體參與者不得公布與其試驗提出的問題直接相關的患者數據。TMG將構成寫作委員會的基礎，並就出版物的性質提供谘詢意見。該試驗將在區域和國家會議上進行宣傳。最終結果將在科學會議上發表，並在同行評議的期刊上發表(作者身份將根據該期刊的指導方針)。此外，研究結果的概要將提供給相關方，例如英國癌症研究中心和BLF。
試驗狀態
第一名患者於2014年6月注冊，並繼續招募II期研究。該研究於2016年3月完成招募。在隨機II期試驗中，Isotoxic IMRT試驗以及其他三個劑量遞增順序CTRT的I/II期試驗將與英國標準順序CTRT方案(55 Gy / 20份)進行比較。由於不可能在III期研究中測試所有時間表，因此決定采用聯合隨機II期篩選/“選擇贏家”方法，選擇一個時間表在隨機III期研究中進行進一步測試。
致謝
作者要感謝Damian Mullan、Ben Taylor(放射學輸入)、Carl Rowbottom、Gareth Webster(方案製定)、Dave Ardron(患者代表)、Heather Driscoll(等毒性IMRT臨床試驗項目經理)、Tsang Yatman/Elizabeth Miles (NCRI放療質量保證組)、Glenda Laviste(高級臨床試驗護士)、Alice Taylor(研究項目經理、編輯協助)的支持。
參考文獻
腳注
貢獻者CF-F構思了這項研究。CF-F、NB、KF、GGH、SuH、MH、StH、FM、LA和SF發起了研究設計，CH、PW和SF幫助實施。CF-F是基金持有人。洛杉磯大學提供臨床試驗設計方麵的統計專業知識。所有作者都對研究方案的完善做出了貢獻，並批準了最終稿件。
資金這項研究由英國癌症研究中心(CRUK)臨床試驗獎和谘詢委員會(CTAAC)以及BLF共同資助。授予參考編號C17052/A15702。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準NRES委員會西北-大曼徹斯特南部(REC編號:13/NW/0480)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
↵＊英國曼徹斯特威姆斯洛路，M20 4BX，研發中心